Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Пункционная технология в диагностике и лечении опухолевидных новообразований печени (обзор литературы) 9
Глава 2. Материалы и методы исследования 29
Глава 3. Действие этанола, уксусной кислоты и высокочастотной термокоагуляции на ткань печени в экспериментальных условиях 37
Гистологические изменения в тканях печени при воздействии этанола и уксусной кислоты 37
Расчет объема распространения цитолитических растворов при внутрипеченочной инъекции 48
Гистологические изменения в тканях печени при высокочастотном воздействии 52
Глава 4. Трехмерная визуализация печени по данным рентгеновской компьютерной томографии 60
Глава 5. Технология выполнения тонкоигольных пункций в диагностике и лечении очаговых новообразований печени с использованием трехмерных данных 65
Технология внутриопухолевого введения этанола 81
Осложнения внутриопухолевого введения этанола 85
Высокочастотное воздействие на метастатические опухоли печени 93
Заключение 105
Выводы 124
Практические рекомендации 126
Список литературы 127
- Гистологические изменения в тканях печени при воздействии этанола и уксусной кислоты
- Расчет объема распространения цитолитических растворов при внутрипеченочной инъекции
- Технология внутриопухолевого введения этанола
- Высокочастотное воздействие на метастатические опухоли печени
Введение к работе
Диагностика и лечение опухолевых поражений печени остаются сложными и во многом нерешенными проблемами современной хирургической гепатологии и онкологии.
Первичные и вторичные злокачественные новообразования печени ежегодно выявляются у довольно значительного и постепенно возрастающего количества больных. При этом метастазы злокачественных опухолей относятся к наиболее распространенным очаговым поражениям печени и обнаруживаются у каждого третьего онкологического больного, особенно часто при новообразованиях поджелудочной железы, желудка, толстой кишки и молочной железы. В последнее время наметилась тенденция к неуклонному росту заболеваемости первичным раком печени в различных странах, включая Россию [60]. В целом, результаты лечения больных со злокачественными опухолями печени остаются весьма скромными [11, 26, 92].
Известно, что ни один из современных диагностических методов -ультразвуковой, рентгенологический, магнитно-резонансный, не позволяет с полной уверенностью определить характер патологического процесса в печени, а лишь уточняет его местоположение. В этой связи очевидным является стремление получить из патологического очага такое количество биологического материала, которое оказалось бы достаточным для цитологического, а в отдельных случаях и гистологического исследования.
Разработанные к настоящему времени методы планирования
тонкоигольного доступа основаны на одновременной визуализации места чрескожного введения иглы и самого патологического очага, для чего выбирается определенная плоскость сканирования, не содержащая изображений крупных сосудов в районе предполагаемой пункционной траектории [23, 104]. Наряду с этим, описаны многочисленные осложнения пункционных манипуляций на печени, в основном связанные с линейным повреждением капсулы органа [53, 96]. Нередко пункционный доступ к очаговому образованию печени признается либо невыполнимым, либо сопряженным с высоким риском. Подобного рода ситуации наиболее часто возникают при расположении опухолей в непосредственной близости от крупных ветвей воротной вены и печеночных вен. Сложность пункционного доступа многократно увеличивается при некоторых неблагоприятных анатомических условиях, возникающих под влиянием роста очагового образования [118].
Наряду с этим, несмотря на использование всего арсенала хирургических технологий, резектабельность метастазов и первичных злокачественных опухолей печени остается крайне низкой. Даже в случае курабельной резекции прогноз заболевания в большинстве случаев неблагоприятный из-за высокой частоты вігутрипеченочного прогрессирования и появления внепеченочных метастазов. Не оправдались и надежды, связанные с ортотопической пересадкой печени, по данным литературы злокачественные опухоли рецидивируют в течение года в 60-80 % случаев [40].
По сравнению с хирургическими методами лечения, основными преимуществами таких технологий, как интраопухолевое полипозиционное введение абсолютного спирта, химиоэмболизация печеночной артерии, интрапортальная химиотерапия, становятся их доступность, относительная дешевизна, низкая частота клинически значимых осложнений [58, 64, 136]. Однако по мнению большинства авторов, проводящих эти исследования, их результаты носят характер несистематизированных наблюдений.
Учитывая вышеизложенное, нами была выполнена работа, направленная на исследование клинической эффективности малоинвазивных методов диагностики и лечения злокачественных новообразований печени в условиях специализированного хирургического стационара.
Цель исследования.
Улучшение диагностики и результатов лечения больных с первичным раком и метастатическими опухолями печени.
Задачи исследования.
1. Определить возможности трехмерной визуализации по данным
рентгеноконтрастной компьютерной томографии в оценке топографо-
анатомических особенностей опухолевидных образований печени.
Установить особенности пункционного доступа к злокачественным новообразованиям печени в зависимости от их характера и расположения.
Разработать принципы планирования пункционной траектории для тонкоигольной биопсии образований печени по данным трехмерной
б визуализации.
Изучить гистологические изменения, происходящие в неизмененной паренхиме печени при внутриорганном введении этанола, уксусной кислоты и высокочастотной термодеструкции в моно- и биполярном режиме.
Определить ультрасонографические признаки достаточного местного распространения этанола внутри опухолей печени. Установить критерии эффективности местного воздействия этанола на опухоли печени по данным рентгеновской компьютерной томографии.
6. Установить критерии клинической эффективности местной
высокочастотной термодеструкции метастатических опухолей печени.
Научная новизна исследования.
Впервые, на основе трехмерной визуализации, разработаны принципы планирования наиболее безопасных пункционных траекторий к очаговым образованиям печени, расположенным в устьях печеночных вен и прилежащим к долевым ветвям воротной вены. По комплексным диагностическим данным определены зоны опухолевидных образований печени, наиболее предпочтительные для получения цитологического материала при выполнении тонкоигольной биопсии и оптимального циторедуктивного воздействия.
Впервые установлено соответствие ультрасонографических данных о распространении этанола внутри тканей печени и реального объема распространения. Изучены цитологические изменения, возникающие после местного введения этанола, при лечении злокачественных новообразований
печени. По данным трехмерной визуализации установлены критерии эффективности местного воздействия этанола и применения высокочастотной термодеструкции опухолей печени.
Впервые, при высокочастотном воздействии на метастатические опухоли печени, расчет необходимого объема зоны некроза выполнен по трехмерным данным. Эффективность термодеструкции опухолей печени определена на основе динамических данных компьютерной томографии, полипозиционной биопсии зоны аблации и уровня раково-эмбрионального антигена.
Практическое значение исследования.
Определение по трехмерным данным зон очаговых образований печени, наиболее предпочтительных для тонкоигольных диагностических и лечебных манипуляций, позволяет минимизировать риск их выполнения, особенно, при доступе к образованиям, расположенным в устьях печеночных вен или прилежащих к долевым ветвям воротной вены.
Определение по данным гистологического исследования сроков развития и распространенности некробиотических изменений в тканях печени, вызванных введением эталона и высокочастотным воздействием, позволило установить характер основных местных осложнений.
Методика оценки распространенности некробиотических изменений тканей печени по трехмерным данным обеспечивает точный выбор зон для дополнителыгых инъекций этанола или термокоагуляции как при недостаточном внутриопухолевом воздействии, так и при рецидивном росте
метастатических опухолей.
Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры онкологии ГОУ ВПО РГМУ РОСЗДРАВА 7 июня 2005 года.
Публикация результатов исследования.
По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.
Объем и структура работы.
Диссертация представляет собой экспериментально-клиническое исследование. Клиническая часть работы основана на анализе результатов лечения 148 больных с очаговыми новообразованиями печени, находившихся в период с 2001 по 2004 гг. на лечении в Объединенной больнице Московского лечебно-санаторного объединения и в Медико-санитарной части № 60.
Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, 6 выводов, 2 практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 147 страниц машинописного текста, 10 таблиц и 48 рисунков. Список литературы включает в себя ссылки на работы 148 исследователей.
Гистологические изменения в тканях печени при воздействии этанола и уксусной кислоты
Для чрескожных диагностических и лечебных вмешательств под ультразвуковым контролем использовались иглы длиной от 12 до 30 см диаметром 22-18 G. Для тонкоигольной аспирационной биопсии печени у большинства больных применялись одноразовые иглы Chiba длиной 7-15 см диаметром 20-22 G.
Все пункционные вмешательства проводились в условиях операционной с соблюдением всех правил асептики и антисептики. При проведении иглы осуществлялся постоянный ультрасонографический контроль ее местоположения. Операционное поле обрабатывалось 70 % спиртовым раствором хлоргексидина, после чего отгораживалось стерильным бельем. При сканировании во время проведения пункционного вмешательства использовался стерильный .ультрасонографический гель. Все пункции были выполнены методом «свободной руки» без применения датчиков, имеющих внешние или внутренние пункционные каналы. Противопоказанием к проведению пункционного исследования считались некоррегируемые нарушения свертываемости крови.
Техника приготовления цитологических препаратов включала в себя изготовление мазков из жидких пунктатов и мазков-отпечатков из плотной или комковатой массы. В дальнейшем мазки высушивались на воздухе, фиксировались и окрашивались одним из методов окрашивания цитологических препаратов: окраска по Романовскому-Гимзе, Паппенгейму, Папаниколау, срочная окраска по Алексееву или их модификации. В нашем исследовании наиболее часто использовалась модификация метода Паппенгейма, заключающаяся в обработке мазков краской-фиксатором Мая-Грюнвальда (10 мин.) и окраска раствором азура (П)-эозина (разведение 3:1) 15-30 мин. в зависимости от гистопринадлежности пункционного материала.
У всех больных с абсцессами печени было проведено комплексное бактериологическое исследование, которое начиналось с бактериоскопии нативного материала, окрашенного по Грамму, для определения морфологически характерных типов бактерий и их грамм - принадлежности. Дальнейший анализ включал в себя традиционные бактериологические методы со строгой анаэробной техникой исследований.
11 больным была выполнена лапароскопия. Показаниями к этому исследованию служили: невозможность исключить острые хирургические заболевания органов малого таза и брюшной полости (в 3 случаях), подозрение на наличие канцероматоза брюшины (в 8 случаях). Для выполнения исследования использовался эндовидеохирургический комплекс для диагностической лапароскопии STORZ 26003 ВА с оптикой HOPKINS II, диаметром 10 мм, углом наблюдения 30, длиной рабочей части 310 мм, осветителем Halogen-250 (250 Вт) и механическим инсуффлятором С02 -Endoflator.
Гистологическое исследование для оценки изменений тканей печени под влиянием химических веществ и физических воздействий проводилось по следующей методике. Из печени вырезали кусочки небольшого размера (не более 5 мм) таким образом, чтобы в препарат попадала капсула или стенка сосуда. Кроме того, брали кусочки из пограничных участков (по видимой границе неизменной паренхимы и зоны воздействия введенных веществ). Для фиксации препаратов использовали 10 % раствор формалина, объем которого подбирали таким образом, чтобы он превышал объем фиксируемых тканей не менее, чем в 20 раз. Время фиксации составляло от 5 до 10 часов. После фиксации препараты промывали проточной водой, затем обезвоживали в 70 спирте, а затем в 80-и, 96-и и абсолютном спирте. Перед заливкой в парафин препараты промывали хлороформом, обезвоженным хлористым кальцием. После этого препараты заливались в парафин. Обработку препаратов завершали на роторном микротоме AS 325 фирмы Shandon, имеющем подающую систему Accu-feed, которая позволяет делать срезы толщиной от 1 до 30 микрон. Окраску препаратов осуществляли гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону. Анализ препаратов проводили на микроскопе Carl Zeiss, соединенном с рабочей станцией Fujitsu-Siemens, способной производить цифровую фотосъемку и передачу полученных изображений в персональный компьютер.
Расчет объема распространения цитолитических растворов при внутрипеченочной инъекции
При этом максимальная ширина зоны перекрытия по данным макроскопического исследования составила в первой группе 40,4±7,8 мм, во второй - 49,8±4,1 мм и 49,2±6,6 мм в третьей группе (р 0,05). Средняя минимальная протяженность зоны коагуляционного некроза по средней линии между двумя электродами была наибольшей в третьей группе - 31,2±7,6 мм, для сравнения - в первой и второй группах этот показатель составил 5,4±5,6 мм и 28,8±8,2 мм, соответственно.
Во второй и третьей группах средняя ширина перекрытия зон аблации по линии введения электродов, а также минимальный диаметр зоны некроза были больше, чем в первой группе (р 0,05) (табл. 5).
Таким образом, изучение изменений, происходящих в паренхиме печени при высокочастотном воздействии показало, что по сравнению с монополярными использование биполярных орошаемых электродов позволяет создавать большую по объему и более однородную по форме зону некроза, средний диаметр которой составляет 49,2±6,0 мм. При этом на создание большей по площади зоны некроза при биполярном высокочастотном воздействии затрачивается меньшее количество энергии, чем при монополярном, что, вероятно, объясняется большей концентрацией электрического потенциала между двумя электродами.
Характер изменения температуры в зоне воздействия различен при использовании моно- и биполярного воздействия. При температуре до 100С формируется большая однородная зона коагуляционного некроза, а в случае превышения температуры в 100С происходит закипание и резкое повышение электрического сопротивления тканей в зоне воздействия, что приводит к резкому уменьшению объема некротизированных тканей.
В связи с тем, что при использовании биполярного воздействия существует риск существенного повышения температуры тканей, находящихся между электродами, мы считаем необходимым при использовании биполярного воздействия увеличивать скорость подачи раствора хлорида натрия, т.к. это приводит к выравниванию электрической проводимости тканей в зоне воздействия, которое позволяет равномерно повышать температуру без закипания тканей.
В то же время при биполярном воздействии отсутствует возможность независимой коррекции температуры на каждом электроде, что создает условия для неравномерного повышения температуры вокруг электродов. Поэтому при изменении скорости перфузии одного из электродов возникает риск закипания тканей и резкого повышения сопротивления, при этом эффективность воздействия резко падает.
Нами было также выполнено гистологическое изучение изменений, происходящих в паренхиме печени при высокочастотном воздействии in vivo. Экспериментальное исследование было проведено на 10 кроликах: после проведения высокочастотного воздействия по два животных забивалось на 1 и 3 день после процедуры, а также спустя 1, 3 и 7 недель.
Макроскопически в препаратах печени животных, забитых на 1 и 3 день после процедуры, четко определились три зоны: 1) в точке введения электродов ткань печени отсутствовала, 2) зона коагулящюнного некроза имела белую окраску и была окружена зоной кровоизлияния небольшой ширины (3).
У животных, забитых на следующий день после высокочастотного воздействия, при гистологическом исследовании было выявлено три участка: 1) зона коагуляционного некроза; 2) зона застоя и кровоизлияния в синусоиды; 3) зона неизмененной паренхимы печени, (рис. 17).
Спустя неделю после процедуры в зоне воздействия макроскопически определялась четко отграниченная зона некроза, имеющая белую окраску, по периферии которой располагалась формирующаяся зона фиброза.
В подострую фазу изменений в зоне воздействия при гистологическом исследовании также было выделено три концентрических участка: 1) зона коагуляционного некроза; 2) зона воспалительной реакции и фиброзно-сосудистой репарации, характеризующийся скоплением нейтрофилов и лимфоцитов, которые были обнаружены в образцах, полученных через 1 неделю после воздействия, а затем замещались макрофагами; 3) зона неизмененной паренхимы печени (рис. 18).
Технология внутриопухолевого введения этанола
Из 142 больных, страдающих метастатическим поражением печени и 4-х больных, страдающих гепатоклеточнои карциномой, после цитологической верификации диагноза было отобрано 50 пациентов для лечения путем внутриопухолевого введения этанола. Введение этанола было произведено 46 пациентам с метастазами в печень и 4 - с гепатоклеточнои карциномой.
У всех больных, отобранных для введения этанола, было не более 3 метастатических очагов или узлов гепатоклеточнои карциномы (табл. 6), размер каждого из которых не превышал 5 см. В группе больных с метастатическим поражением печени в 15 случаях максимальный размер опухолевого узла составлял менее 2 см. Максимальный размер опухоли печени не более 3 см был установлен у 10 больных, до 4 см - у 13 больных и до 5 см - у 8 больных (табл. 7). При гепатоклеточной карциноме в 3 случаях максимальный размер опухолевого узла был до 3 см. Все опухоли печени располагались на глубине более 1 см от капсулы органа. У 7 больных имелось отдаленное внепеченочное метастазирование первичной опухоли: в 2 случаях рака легкого было выявлено метастатическое поражение надпочечника, в 5 случаях - метастазы колоректального рака в парааортальные и паракавальные лимфатические узлы.
Нами использовалась следующая схема внутриопухолевого введения этанола: одна или две инъекции в неделю; по 10-15 мл этанола в каждый опухолевый узел (в зависимости от выраженности индивидуальной болевой реакции); до достижения объема этанола, который требовался для воздействия на весь объем опухолевой ткани. Расчет необходимого количества объема этанола производился двумя методами: 1) по общепринятой в клинической практике формуле: V = 4/3 7t (R+0,5) , где R - максимальный радиус образования по данным компьютерной томографии; 2) по данным трехмерной реконструкции - автоматически, с использованием программы 3D Doctor. Результаты расчетов, выполненных этими двумя методами, в целом, соответствовали друг другу. Однако метод компьютерного расчета учитывал отклонения реальной формы очагового образования от формы шара, за который условно принимается опухоль при расчете объема первым методом. В процессе лечения разница между объемом этанола, рассчитанным по первой и второй методике, прогрессивно увеличивалась, что было обусловлено неравномерностью образования зон некроза. Таким образом, производить расчет объема этанола по формуле можно только до начала лечения. В ходе курса лечения отмечалось усложнение пункционного доступа, так как требовалось введение пункционной иглы не в центр опухолевого узла, а в его зоны, не подвергшиеся воздействию этанола при ранее произведенных инъекциях. В связи с этим постоянно возрастала ценность трехмерных диагностических данных. Использование трехмерных диагностических данных при внутриопухолевом введении этанола позволило не только повысить точность расчета объема вводимого препарата и точно определить соотношение объема образования и объема зоны некроза, но и выбирать такую пункционную траекторию, при использовании которой риск осложнений сводился к возможному минимуму. Осложнения внутриопухолевого введения этанола. При анализе осложнений внутриопухолевого введения этанола под контролем ультрасонографии их можно разделить на две основные группы. 1) осложнения, обусловленные введением пункционной иглы:-умеренные болевые реакции; - линейные надрывы капсулы печени; - повреждения кровеносных сосудов печени; - повреждения желчных протоков; - дессиминация опухолевых клеток по пункционному каналу. 2) осложнения, обусловленные введением этанола: - выраженные болевые реакции; - выраженное алкогольное опьянение, степень которого определялась объемом введенного этанола; - реакции, связанные с попаданием этанола в просвет крупных сосудов; нарушения пассажа желчи и кровотока при вовлечении стенок кровеносных сосудов и желчных протоков в процесс постинъекционного фиброза. В течение всех курсов лечения в результате внутриопухолевого введения этанола нами было отмечено 11 случаев развития клинически значимых осложнений.
Наиболее серьезным осложнением явился случай образования линейного разрыва капсулы с развитием паренхиматозного кровотечения у больного с метастазом рака желудка, у которого размер вторичной опухоли печени составил 20 мм, а расстояние от его края до капсулы органа - 25 мм. Кровотечение было подтверждено при лапароскопии, в ходе которой в брюшной полости были обнаружены несколько сгустков крови общим объемом до 150 мл. Показаний к экстренной операции не было. Была проведена консервативная гемо статическая терапия с положительным эффектом. Внутрибрюшное кровотечение остановлено.
Выраженная болевая реакция, явившаяся причиной прекращения введения этанола, была отмечена у 7 больных, которым в связи с уменьшением объема однократного введения этанола продолжительность курса лечения была увеличена вдвое.
Высокочастотное воздействие на метастатические опухоли печени
У 33 больных нами была выполнена высокочастотная аблация 48 метастатических опухолей печени. В 7 случаях после выявления признаков продолженного роста были проведены повторные процедуры (общее число сеансов лечения составило 55). При каждом сеансе воздействию подвергалось не более четырех опухолевых узлов.
Принцип метода высокочастотной тер мо деструкции состоит в преобразовании подаваемой в центр опухоли игольчатым электродом высокочастотной энергии в тепловую. При этом ткань опухоли становится составной частью электрической высокочастотной цепи благодаря контакту с адгезивным нейтральным электродом большой поверхности. Взаимодействие высокочастотной энергии (375 кГц) с тканью соответствует безмикродуговой коагуляции при низком напряжении. Внутри зоны воздействия температура тканей достигает 70-100 С, что приводит к образованию зоны коагуляционного некроза. Высокочастотные игольчатые электроды (диаметр 1,2 мм) имеют на своем дистальном конце отверстия, пропускающие жидкость. Игла, за исключением 15 мм перфорированной рабочей части, покрыта тефлоновой изоляцией. Полый активный электрод игольчатой формы перфузируется изотоническим раствором NaCI с автоматически задаваемой скоростью 60-80 мл/час. Постоянная перфузия электрода повышает электролитическую проводимость в области воздействия, обеспечение переноса тепла в ткани, а также предупреждает их высушивание и адгезию электрода в процессе коагуляции.
Длительность сеанса термовоздействия на опухолевые очаги печени, при мощности энергии 40-60 Вт и силе тока до 1,2 А, составляла от 3 до 20 минут в зависимости от их размеров и данных ультразвукового исследования. Высокочастотная энергия, подаваемая на кончик иглы, производилась генератором с компьютерным управлением Elektrotom 106, Berchtold GmbH & Со (Туттлинген, Германия) (рис. 41). В случае повышения сопротивления тканей в зоне воздействия до 700±50 Ом происходило автоматическое снижение мощности до 5 Вт и воздействие поддерживалось на данном уровне до снижения сопротивления до 400 Ом. При повышении сопротивления до 900 Ом система осуществляет болюсное введение физиологического раствора, продолжительностью 1,2 секунды, которое позволяет отделить сформировавшийся на электроде сгусток.
Перед проведением лечения у всех пациентов определялся уровень ферментов печени, показатели гемостаза, уровень раковоэмбрионального антигена (РЭА), за нормальное значение которого принимали уровень в 0-5 ur/л. Средний уровень РЭА составил 37,3 иг/л - от 2,2 до 289 цг/л, при этом у двух больных уровень РЭА не превышал нормальных значений.
Введение электродов производили после местного обезболивания 0,5 % новокаином. У всех больных процедура проводилась под постоянным ультрасонографическим контролем. При биполярном воздействии электроды в опухолевом узле размещали в центральной зоне параллельно, на расстоянии не более 15 мм друг от друга (рис. 42). Высокочастотный генератор активировали после визуализации акустической тени электрода в опухолевом узле (рис. 43).
Целью процедуры было подведение к опухолевым узлам энергии мощностью не менее 1500 Вт/см и создание зоны коагуляционного некроза, диаметр которой не менее, чем на 1 см превышал диаметр опухолевого узла. В ходе процедуры в зоне воздействия определялось повышение эхогенности тканей, обусловленное кавитационным эффектом и образованием микропузырьков. Высокочастотное воздействие продолжали до тех пор, пока размер гиперэхогенной зоны коагуляционного некроза не становился больше размера опухолевого узла (рис. 44).
