Введение к работе
з
Актуальность проблемы
Эпидермоидные опухоли ано-перианальной области — это относительно редкий вид новообразований возникающих в терминальной части пищеварительного тракта и на коже окружающей заднепроходное отверстие [Кныш В.И., Тимофеев Ю.М. 1997, Холдин С.А. 1977]. В медицинской литературе имеется большое количество публикаций посвященных тем или иным аспектам этих нозологии, однако, большинство из них, в особенности в отношении рака перианальной кожи, носит бессистемный характер единичных наблюдений или нескольких десятков случаев, накопленных за длительные периоды наблюдения. Редкость заболевания в значительной степени затрудняет проведение контролируемых проспективных исследований [Cummings B.J, 1982].
Лечение больных эпидермоидным раком ано-перинальной области — пример успешного перехода от хирургии с инвалидизирующими последствиями связанными с формированием колостомы, к альтернативным, органосохраняющим методам лечения — лучевой и химиолучевой терапии [Nigro N., 1992].
В начале 70-х годов Jean Papillon, Лион, Франция впервые использовали дистанционную и внутритканевую радиотерапию у больных раком анального канала в качестве самостоятельного метода лечения, что явилось первым успешным опытом нехирургического лечения этой формы рака. Другой важной вехой в развитии онкологии стало открытие таких противоопухолевых антибиотиков как митомицин и блеомицин [11], а также введение в практику препаратов платины. В 1974 году Norman D. Nigro инициировал протокол исследования, в котором предложил схему, включавшую в себя дистанционную лучевую терапию (ЛТ) в СОД-30 Гр в течение 3-х недель в сочетании с химиотерапией митомицином С и 5-фторурацилом. Успех предложенной схемы химиолучевой терапии (ХЛТ) заключался с одной стороны в органосохраняющем характере лечения, с другой, в его высокой онкологической эффективности: 60-80% безрецидивной выживаемости [Gordon Р.Н., Nivatvongs S., 2007].
Близким к раку анального канала по локализации, онкогенезу, течению и прогнозу является ещё более редкий плоскоклеточный рак перианальной кожи (или как его называют в англоязычной литературе — рак анального края anal margin carcinoma). Эпидермоидный рак перианальной кожи по своим биологическим особенностям аналогичен эпидермоидным опухолям кожи других локализации [Cohen A.M., Winawer S.J., 1995], однако, если для рака кожи туловища или конечностей широкое иссечение опухоли является основным методом лечения, то наличие новообразования в непосредственной близости от анального сфинктера
4 или вовлечение последнего в опухолевый процесс ограничивает возможности хирурга и, зачастую, требует применения мультидисциплинарного подхода, включающего лучевую (ЛТ) или химиолучевую (ХЛТ) терапию, в связи с чем, совершенно необходима индивидуализация подходов к лечению этой категории больных [Grabenbauer G.G., 2005; Newlin Н.Е., 2001].
Таким образом, лечение больных эпидермоидным раком ано-перианальной области зависит от совместных усилий радиологов и химиотерапевтов, а также хирургов колопроктологов, а успех лечения целиком зависит от преемственности и взвешенного подхода к назначению того или иного метода лечения.
Проведение данного исследования представляется актуальным с нескольких позиций. Прежде всего, это разработка алгоритма диагностики и лечения больных с опухолями анального канала и перианальной кожи. Правильно выбранная последовательность методов воздействия на опухоль — единственный путь, обеспечивающий как максимально щадящее, органосохраняющее лечение, так и его онкологический результат: достижение локального контроля и длительной безрецидивной выживаемости. Однако, ряд вопросов, касающихся подходов к мультидисциплинарному последовательному лечению требует своего решения.
Так, остается открытым вопрос о выборе метода лечения больных с резидуальным раком анального канала и перианальной кожи. По мнению ряда онкологов [Flam M.S., 1993; McGill G.B., 1989; Papillon J., 1992], методом выбора при местнораспространенном раке анального канала остается ХЛТ, а выполнение операции по поводу резидуальной опухоли после проведенного облучения не оправдано, так как не ведет к улучшению результатов и связано с большим количеством осложнений. Существует и противоположная точка зрения, согласно которой хирургическое вмешательство (БПЭ), как правило, является конечным этапом лечения данной категории больных, и такой подход является единственным шансом продлить жизнь пациентов [Ghouti L., 2005; Grabenbauer G.G., 1997; Tanum G., 1993]. Учитывая тот факт, что примерно у трети больных опухоли анального канала не отвечают на проводимое лечение, а у 10-15% возникают рецидивы заболевания вопрос их дальнейшего лечения чрезвычайно актуален.
Существуют разногласия и относительно подходов к лечению больных с метастатическим поражением лимфатических узлов второго порядка — пахово-подвздошных [Paley P.J., 1997]. Показано ли профилактическое облучение, в частности паховых лимфатических узлов, при отсутствии подтвержденных метастазов? Какой метод лечения предпочтительнее при имеющихся метастазах: паховая лимфаденэктомия или ХЛТ? Какова, наконец, онкологическая эффективность расширенных лимфодиссекций и есть ли место для этой хирургии у больных раком анального канала и перианальной кожи?
5 Лечение рака анального канала нельзя назвать комбинированным [Черенков В.Г,. 1999], поскольку лишь у части больных может потребоваться хирургическое вмешательство. В связи с этим, закономерен вопрос как спрогнозировать ответ опухоли на ЛТ или ХЛТ. Несмотря на то, что практически во всех исследованиях выявляется прямая зависимость между размерами опухоли (Т) и её ответом на ЛТ и ХЛТ, влияние других факторов (глубина инвазии, наличие метастазов, степень дифференцировки опухоли и т.д.) по-разному оценивается исследователями [Myerson R.J., 2001; Savoca Р.Е., Douglas Wong W., 1995; Touboul E., Schlienger M., 1995] и, по-прежнему, остаётся предметом для дискуссии.
Малоизученным вопросом является лечение больных с отдаленными метастазами рака анального канала. Чрезвычайно скудный клинический материал, накопленный в мировой практике не позволяет определенно высказаться в отношении предпочтительных схем химиотерапии этих больных, а их лечение носит скорее эмпирический характер [Flam M.S., 1999].
Рандомизированными исследованиями рубежа предыдущего и нынешнего веков было показано преимущество ХЛТ над ЛТ в отношении увеличения объективного ответа опухоли и снижения числа местных рецидивов [Bartelink Н., Roelofsen F., Eschwege F., 1997; Flam M., John M., Pajak T.F. et al, 1996; UKCCCR Anal cancer working party, 1996], однако, поиск новых схем ХЛТ остается актуальным, как в направлении снижения их токсичности, так и в переходе к более удобным формам препаратов. Перспективным, в этом отношении, является применение пероральных фторпиримидинов, в частности, кселоды. Возможным направлением уменьшения лучевой нагрузки на здоровые ткани может быть применение ЛТ в режиме дробления суточной дозы, однако, этот вопрос совершенно не изучен в отношении рака анального канала.
Остается открытым и вопрос о сроках и очередности наблюдения пролеченных больных, а также необходимой программы обследования. Важное значение как в диагностике и стадировании рака анального канала, так и в диспансерном наблюдении больных может иметь эндоректальная ультрасонография [Christensen A.F., 2004; Tarantino D., 2002], роль которой при раке анального канала мало изучена.
Говоря об актуальности проведенного исследования для отечественной онкологии, следует констатировать, что количество публикаций, посвященных лечению данной категории больных, в медицинской периодике крайне мало, а сообщения о результатах носят по преимуществу ретроспективный характер. В Российской Федерации не только отсутствуют единые подходы к лечению больных с эпидермоидными новообразованиями ано-перианальной области, но и не ведется отдельная статистика заболеваемости по данной нозологии. В связи с
6 этим, исследование, отражающее 30-летний опыт лечения данной категории больных актуально как с научной, так и с практической точки зрения.
Цель исследования - улучшение результатов лечения больных эпидермоидными злокачественными новообразованиями анального канала и перианальной кожи.
Задачи исследования
-
Выявить особенности течения опухолевого процесса у больных эпидермоидными новообразованиями анального канала и перианальной кожи.
-
Определить критерии распространенности и стадирования с учетом клинической и эндоректальной ультрасонографической семиотики данных заболеваний, оценить специфичность и чувствительность цитологического метода диагностика рака анального канала.
-
Оценить эффективность ЛТ в режиме классического фракционирования в качестве самостоятельного метода лечения при раке анального канала и перианальной кожи: установить частоту развития ранних и поздних осложнений, определить частоту полных регрессий опухоли и рецидивов, а также 5-летнюю выживаемость больных эпидермоидным раком ано-перианальной области.
-
Для уменьшения лучевой нагрузки и снижения числа острых лучевых реакций разработать схему ЛТ в режиме суточного дробления дозы на фоне 5-фторурацила в синхронизирующих дозах и исследовать полученные результаты в сравнении с ЛТ в режиме традиционного фракционирования.
-
Оценить онкологическую эффективность и определить частоту острых и поздних лучевых реакций в схеме ХЛТ, включающей комбинацию индуцирующего курса химиотерапии (митомицин С + 5-фторурацил) с ЛТ в режиме классического фракционирования.
-
Для достижения максимального цитотоксического эффекта на опухоль разработать схему ХЛТ на основе комбинации кселоды и радиотерапии в режиме классического фракционирования и сравнить полученные результаты с ХЛТ митомицин С+5-фторурацил +ЛТ.
-
Оценить онкологическую эффективность хирургических вмешательств как конечного этапа в программе последовательного лечения эпидермоидного рака ано-перианальной области у больных с резидуальными или рецидивными опухолями после проведенной ЛТ/ХЛТ, а также при наличии метастазов в локорегионарных лимфатических узлах.
7 8. Определить показания к хирургическому и лучевому лечению у больных раком перианальной кожи. Научная новизна
Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что частота полной регрессии
первичной опухоли находится в прямой зависимости от трех факторов: глубины инвазии,
размера и гистологической формы опухоли. При этом наибольшее прогностическое значение
имеет глубина инвазии опухоли, определенная с помощью эндоректальной ультрасонографии, а
не её размеры. Так, если опухоль ограничена внутренним сфинктером, полная регрессия после
ЛТ/ХЛТ 55-65Гр достигается у подавляющего большинства пациентов - 27(81,8%) из 33, то
при прорастании опухоли в соседние структуры (иТ4) лишь у 22(37,3%) из 51, независимо от
клинической стадии Т. Мультифакторный анализ, проведенный с помощью метода
логистической регрессии, показал, что инвазия опухоли является единственным независимым
предиктором исхода ЛТ. Полученные данные являются принципиально новыми и дают
основание для модификации имеющейся классификации TNM Международного
противоракового союза.
Разработана новая схема химиолучевого лечения рака анального канала: лучевая терапия в режиме традиционного фракционирования - РД=2Грх5 дней в неделю на фоне непрерывного приема капецитабина 1250мг/м /сут. Разработанная схема позволила улучшить переносимость терапии и снизить частоту тяжелых побочных эффектов (острые лучевые реакции III степени тяжести RTOG развились у одного больного из 11, а поздних осложнений не было), а также повысить эффективность лечения (доля больных с полной регрессией опухоли увеличилась с 56,8%) при ЛТ до 72,7%) при ХЛТ по разработанной схеме).
Доказано, что методом выбора при лечении больных с резидуальными или рецидивными опухолями анального канала, и метастазами в регионарные лимфатические узлы является брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Показатели 5-летней выживаемости у этого контингента больных достигают 69%, в то время как применение дополнительной ЛТ ни в одном наблюдении не позволило добиться регрессии опухоли, а продолжительность жизни больных не превышает 2-летний срок.
На основании патоморфологических исследований 39 удаленных препаратов прямой кишки и анального канала у больных с резидуальными опухолями было установлено, что в 7(18,0%) из них отсутствовали признаки опухоли, т.е. имелась полная патоморфологическая регрессия. В связи с этим при подозрении на рецидивную или резидуальную опухоль необходимо производить множественные биопсии, что позволяет избежать неоправданных хирургических вмешательств.
8 Практическая ценность
Введение в практику разработанной программы последовательного мультидисциплинарного лечения больных эпидермоидным раком ано-перианальной области приводит к улучшению всех онкологических показателей по сравнению с ранее применявшимися методами лечения: общая 5-летняя выживаемость при полной регрессии рака анального канала составляет 81,7±5,9%, при уровне местных рецидивов 15,1%, а в случаях неполной регрессии и последующей экстирпации прямой кишки 5-летняя выживаемость достигает 69,0% при уровне местных рецидивов 23,1%. Согласно полученным нами ранее данным, при хирургическом методе лечения рака анального канала, частота рецидивов составляла 41,6%, а 5-летняя выживаемость не превышала 54,3%.
Практическое использование предложенной стратегии лечения позволяет избежать экстирпации с формированием колостомы у 53,3% пациентов, что неоспоримо улучшает качество жизни больных. С другой стороны, выполнение БПЭ прямой кишки у больных с резидуальными или рецидивными опухолями ано-перианальной области позволяет добиться приемлемой выживаемости больных при низком числе послеоперационных осложнений и должно быть рекомендовано у данной группы больных, несмотря на ранее проведенную радиотерапию в высокой (55-65Гр) дозе.
Введение в практику метода эндоректальной ультрасонографии при опухолях анального канала позволяет не только уточнить размеры новообразования и наличие метастазов рака в параректальных лимфатических узлах, но и оценить глубину инвазии опухоли, которая является независимым прогностическим фактором, что позволяет отнести пациентов с признаками глубокой инвазии опухоли к группе риска в отношении неполной регрессии или рецидива рака анального канала. Помимо этого, ЭРУЗИ имеет большую ценность как основное инструментальное исследование в диагностике рецидивных и резидуальных опухолей анального канала после ЛТ.
Применение множественной биопсии является методом выбора для верификации резидуальных или рецидивных опухолей. С практической точки зрения, выполнение этой диагностической процедуры позволяет провести дифференциальный диагноз между опухолью и лучевыми повреждениями анального канала или перианальной кожи и тем самым избежать неоправданных хирургических вмешательств.
Внедрение разработанного режима химиолучевой терапии рака анального канала (ЛТ+кселода) в практику онкологических учреждений позволяет проводить лечение больных в амбулаторных условиях, снижает трудозатраты персонала связанные с необходимостью внутривенных инфузий и является легко воспроизводимым методом лечения.
9 Дифференцированный подход к выбору метода лечения больных плоскоклеточным раком перианальной кожи, основанный на отношении опухоли к анальному сфинктеру позволяет при соблюдении показаний с успехом применять хирургическое лечение как самостоятельный метод при опухолях ТІ-2, а также интраэпителиальном раке (болезнь Боуэна). Применение пластики с помощью V- Y кожных лоскутов является эффективным методом закрытия больших дефектов перианальной кожи образующихся после широкого местного иссечения.
Внедрение в практику
Разработанные методы и принципы лечения эпидермоидньго рака ано-перианальной области используются в практической деятельности ФГУ ГНЦК Росздрава, отделения радиохирургии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, в учебном процессе кафедр колопроктологии и радиологии РМАПО.
Положения выносимые на защиту
-
Лечение больных эпидермоидным раком анального канала должно носить последовательный характер от консервативных методов (ЛТ или ХЛТ) к хирургическому вмешательству в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, в случаях неполной регрессии опухоли или ее рецидиве.
-
Комбинация ЛТ с пероральными фторпиримидинами (К сел од а) является оптимальным режимом лечения больных эпидермоидным раком анального канала.
-
При эпидермоидном раке ано-перианальной области осложненном перифокальным воспалением ЛТ может быть проведена в запланированных дозах после отключение прямой кишки из пассажа кишечного содержимого, вскрытия и санации паратуморальных абсцессов.
-
Выживаемость больных раком анального канала напрямую коррелирует с достижением локального контроля, так как основной причиной смерти больных после проведенного лечения являются местные рецидивы заболевания
-
Вторичный локальный контроль при резидуальных и рецидивных опухолях анального канала достижим только при выполнении брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки.
-
У больных эпидермоидным раком перианальной кожи при отсутствии признаков инвазии опухоли в функционально значимые элементы анального сфинктера лечение целесообразно начинать с местного иссечения опухоли, с применением методов кожной пластики для закрытия больших дефектов кожи. ЛТ и ХЛТ могут
10 быть применены в послеоперационном периоде при регионарной распространенности опухоли.
-
При инвазии опухоли перианальной кожи в заднепроходный сфинктер показано последовательное мультидисциплинарное лечение аналогичное схеме для рака анального канала
-
При синхронных метастазах эпидермоидного рака ано-перианальной области в паховые лимфатические узлы показано проведение дополнительно ХЛТ на паховую область, при резистентных метастазах - выполнение паховой лимфаденэктомии.
-
При метахронных метастазах эпидермоидного рака ано-перианальной области в паховые лимфатические узлы показано выполнение паховой лимфаденэктомии.
Апробация работы
Основные положения и материалы диссертации доложены на научных конференциях ФГУ ГНЦК Росздрава (2001, 2004), на конференции «Комбинированное лечение опухолей прямой кишки», ГНЦК Москва (2004), VI Всероссийском съезде онкологов в Ростове-на-Дону (2005), Ассамблее «Здоровье Москвы» (2006), конгрессе хирургической онкологии г. Краснодар (2008). Также материалы диссертации были представлены на международных симпозиумах: VII, X, XI, XII Центральноевропейских конгрессах колопроктологов в Каунасе, Литва (2001), в Белграде, Сербия (2005), в Граце, Австрия (2006), в Москве (2008); на VIII конгрессе Европейского общества колопроктологов в Праге, Чехия (2001), IV конгрессе Средиземноморского общества колопроктологов Оточец, Словения (2002), XX Конгрессе Общества университетских колоректальных хирургов (ISUCRS) Будапешт, Венгрия (2004), а также на Digestive Disease Week, Вашингтон, США (2007).
