Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о механизмах развития, методах предупреждения и лечения острого послеоперационного пенкреатита (обзор литературы) 10
CLASS Глава 2. Материал, методы исследования и лечени CLASS е 37
2.1 Характеристика клинических наблюдений 37
2.2 Методы исследования и лечение 45
CLASS Глава 3. Результаты собственного исследования и их обсуждение CLASS 53
3.1 Динамика уровней лейкоцитарного индекса интоксикации, амилазы в крови и перитонеальной жидкости, диастазы мочи 53
3.2 Динамика показателей компонентов кининовой системы, трипсиноподобных протеиназ и основных ингибиторов в плазме крови 61
3.3 Изменения концентрации сывороточного содержания провоспалительных цитокинов 79
Заключение 95
Выводы 104
Практические рекомендации 105
Указатель литературы 106
- Характеристика клинических наблюдений
- Динамика уровней лейкоцитарного индекса интоксикации, амилазы в крови и перитонеальной жидкости, диастазы мочи
- Динамика показателей компонентов кининовой системы, трипсиноподобных протеиназ и основных ингибиторов в плазме крови
- Изменения концентрации сывороточного содержания провоспалительных цитокинов
Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время острый послеоперационный панкреатит (ОПП) является одним из самых тяжелых и трудно прогнозируемых осложнений у больных, перенесших различные оперативные вмешательства на органах брюшной полости, особенно при онкологических заболеваниях. По данным литературы острый послеоперационный панкреатит встречается в 0,5-63% случаев от общего числа всех осложнений послеоперационного периода (Ермолов А.С. и соавт., 2009; Brocchi E. еt al., 2010).
Своевременно диагностировать развитие острого послеоперационного панкреатита удается только в 14,7- 60,8% случаев (Сахно В.Д. и соавт., 2006; Чернявский А.А. и соавт., 2008; Otsuki M. et al, 2010). Летальность при деструктивных формах ОПП достигает 50-85% (Костюченко А.Л. и соавт., 2005; Алексеев В.С. и соавт., 2009; Mao E.Q. et al., 2011).
Выделяют несколько факторов, определяющих развитие в послеоперационном периоде деструктивно-дегенеративных процессов в поджелудочной железе. Основными из них являются - непосредственная травматизация органа и окружающей клетчатки во время проведения хирургического вмешательства, дуоденальная и внутрипротоковая гипертензия с последующей ишемизацией органа, как следствие системных и регионарных расстройств кровообращения и микроциркуляции в ответ на травму (Томашук И.П., и соавт., 2002; Пугаев А.В., Ачкасов Е.Е., 2007). Особенно высок риск травматизации поджелудочной железы наблюдается при проведении спленэктомии (Решетников Е.А. и соавт., 2005; Алексеев В.С. и соавт., 2009). Значительная часть спленэктомий, выполняемых при опухолевых заболеваниях системы крови, проходят в технически трудных условиях вследствие выраженной спленомегалии.
Расширенные гастрэктомии при раке желудка с объемом лимфодиссекции D2-D3 включают удаление селезенки, коллекторов по ходу селезеночной артерии и парапанкреатической клетчатки. При этом операции могут сопровождаться механической травмой поджелудочной железы, повреждением сосудов, питающих этот орган (Брехов E.И. и соавт., 2008; Чернявский А.А. и соавт., 2008; Степанюк И.В., 2010;).
В настоящее время в целях предупреждения и лечения острого послеоперационного панкреатита при абдоминальных хирургических вмешательствах применяется целый комплекс различных мер, направленных на ограничение развития патологического процесса в поджелудочной железе.
Широкое распространение получило применение в периоперационном периоде ингибиторов протеаз. Механизм действия последних заключается в ингибировании активности кининогена, избыточной продукции эластазы, химотрипсина, продуктов фибринолиза, улучшении микроциркуляции, насыщения кислородом тканей, угнетении метаболической активности паренхимы железы (Благовестнов Д.А. и соавт., 2004; Толстой А.Д. и соавт., 2005).
Однако, следует отметить, что эффективность применения в периоперационном периоде в целях предупреждения острого послеоперационного панкреатита антипротеаз остается противоречивой и зависит от способа, сроков и частоты введения, дозы, эффективной концентрации препарата в области поджелудочной железы (Ермолов А.С. и соавт., 2007; Недашковский Э.В., 2009).
В настоящее время одним из перспективных направлений эффективного применения лекарственных препаратов является экстракорпоральная фармакотерапия на клетках аутокрови с учетом органоспецифичности клеток-носителей (Гордеев М.С., Тарабарин В.И., 2000; Костюченко А.Л. соавт., 2000; Бельских А.Н. и соавт., 2003).
Тяжесть течения острого послеоперационного панкреатита, неблагоприятный прогноз заболевания при развитии данного осложнения определяют необходимость поиска новых способов предупреждения его развития, что является актуальной задачей при оперативном лечении онкологических больных, включающем спленэктомию.
Цель исследования: улучшение результатов лечения онкологических больных, перенесших спленэктомию, путем включения в комплекс периоперационного периода для предупреждения и лечения острого послеоперационного панкреатита экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
Разработать метод экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами и изучить его клиническую эффективность в профилактике и лечении острого послеоперационного панкреатита после спленэктомий у онкологических больных.
-
Исследовать динамику лейкоцитарного индекса интоксикации, концентрации амилазы в крови и перитонеальной жидкости, диастазы мочи в периоперационном периоде у онкологических больных, перенесших спленэктомию.
-
Для уточнения механизмов развития и поиска маркеров формирования острого послеоперационного панкреатита, изучить изменения в раннем послеоперационном периоде показателей ферментов трипсинового типа, калликреин-кининовой системы и важнейших ингибиторов плазмы крови.
-
Изучить особенности изменений основных триггеров воспалительной реакции при развитии острого послеоперационного панкреатита у онкологических больных, перенесших спленэктомию.
Научная новизна исследования
В диссертационной работе впервые:
- у больных, перенесших спленэктомию, в целях профилактики и лечения послеоперационного панкреатита разработан и внедрен в клиническую практику метод экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами (Патент №2414913; Бюл. №9 от 27.03.2011);
- проведен комплексный анализ эффективности предупреждения и лечения послеоперационного панкреатита при спленэктомиях у онкологических больных путем применения в периоперационном периоде экстракорпорального введения гордокса на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами;
- проведено комплексное изучение особенностей динамики показателей воспалительной реакции, калликреин-кининовой системы при включении в комплекс периоперационного периода экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом и при стандартном системном внутривенном его применении.
Практическая значимость
Внедрение предложенного метода экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами в клинике позволило уменьшить частоту развития острого послеоперационного панкреатита у онкологических больных, перенесших спленэктомию, снизить послеоперационную летальность, уменьшить экономические затраты, связанные с лечением послеоперационного панкреатита, своевременно продолжить комплексную терапию онкологического заболевания.
Внедрение результатов исследования. Способ профилактики и лечения острого послеоперационного панкреатита экстракорпоральной фармакотерапией гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами внедрен в практику клинических отделений Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Основное положение, выносимое на защиту
Использование в комплексе лечения экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами онкологических больных, подвергнутых оперативному вмешательству, включающему спленэктомию, является эффективным способом профилактики и лечения острого послеоперационного панкреатита.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась 2 июня 2011 г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 – в журналах, рецензируемых ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 122 страницах, состоит из введения и 3 глав, включающих обзор литературы, характеристику клинического материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, содержащего 133 отечественных и 53 зарубежных источников. Работа содержит 23 таблицы и иллюстрирована 5 рисунками.
Характеристика клинических наблюдений
Основу диссертационной работы составили данные клинико-лабораторного исследования 44 онкологических больных, проходивших лечение в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте в период с 2007 по 2010 гг., которые были подвергнуты хирургическому лечению, включающему спленэктомию.
Все больные были разделены на две группы — основную (1) и контрольную (2). Основную группу составили 20 человек, в комплексе лечения которым в периоперационном периоде была применена методика экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом. В контрольную группу вошли 24 больных, введение гордокса которым в целях предупреждения острого послеоперационного панкреатита проводили по общепринятой методике — внутривенно капельно.
Существенных межгрупповых отличий по возрасту, характеру и тяжести сопутствующей соматической патологии, нозологическим формам и стадиям онкологического процесса в группах сравнения не было.
Распределение больных по полу в основной и контрольной группах исследования представлено в таблице 1.
Как видно из таблицы I, распределение больных по полу в группах исследования было равномерным. Возраст больных в обеих группах колебался от 20 до 79 лет. Распределение больных в группах исследования по возрасту представлено в таблице 2. При детальном рассмотрении общего количества больных - 27 из 44 человек (61,3%) были люди до 60 лет, т. е. трудоспособной части населения. Это подчеркивает актуальность цели настоящего исследования — повышение эффективности лечения как в социальном, так и в экономическом аспектах. Распределение больных по нозологическим формам заболевания, течение которых требовало оперативного вмешательства, включающего спленэктомию представлено в таблице 3. 39 Распределение больных в группах исследования по гистологической верификации онкологического процесса при раке желудка представлено в таблице 4. Как следует из таблиц 3 и 4, распределение больных по нозологическим формам заболевания и гистологической верификации онкологического процесса при раке желудка в группах исследования было однородным.
Сопоставимость групп исследования по стадиям онкологического заболевания представлена в таблице 5.
Как следует из этих данных, подавляющее число составили распространенные формы рака желудка. Только у 3 из 20 больных (15,0%) диагностировали II стадию онкологического заболевания. У 17 человек (85,0%) регистрировали III и IV стадии.
В настоящее время не вызывает сомнения, что сопутствующаясоматическая патология оказывает существенное влияние на характер и тяжесть течения заболевания у онкологических больных (табл. 6).
Результаты проведенного на догоспитальном этапе обследования показали, что наличие сопутствующей патологии было выявлено у 22 из 44 больных (50%).
К послеоперационным осложнениям и летальности мы отнесли те, которые наступили в период пребывания больного в стационаре, не являющиеся следствием прогрессирования основного заболевания.
Отсутствие единой классификации представило трудности в анализе послеоперационных осложнений. Весомую роль играло так же то обстоятельство, что у одного и того же больного могло быть несколько осложнений, являющихся этиологически независимыми, либо осложнения возникшие со стороны разных органов и систем.
Мы придерживались классификации послеоперационных осложнений, предложенной О.Б. Милоновым и соавт. (1990) согласно которой, выделяют 4 основных группы осложнений:
I группа - осложнения, являющиеся логическим завершением общих или местных нарушений в организме больного.
II группа - осложнения, связанные с глубокими нарушениями функции жизненно-важных органов и систем больного (дыхательной, сердечно-сосудистой, печени, почек и т.д.), декомпенсация фоновых, сопутствующих заболеваний.
III группа - осложнения, связанные с техническими погрешностями при выполнении оперативного вмешательства.
IV группа - осложнения являющиеся следствием выполнения хирургических манипуляций или других методов лечения, применяемых у данного больного.
Одновременно мы считали целесообразным разделить все имеющиеся осложнения на 2 группы:
I группа - интраоперационные осложнения, т.е. возникшие во время операции; II группа - послеоперационные осложнения, возникшие после завершения операции и до выписки больного из стационара.
Интраоперационных осложнений ни у одного больного мы не наблюдали. Во время операции мы сталкивались с техническими трудностями, обусловленными, как правило, либо спленомегалией, либо при выполнении лимфодиссекции. Значимых последствий, приведших к формированию осложнений не было. Кроме того, в двух случаях был изменен объем предполагаемого вмешательства. У больной с верифицированной низкодифференцированной аденокарциномой желудка интраоперационно была выявлена опухоль второй локализации, а именно умереннодифференцированная аденокарцинома сигмовидной кишки, что потребовало выполнение, кроме основного объема — гастрэктомии и спленэктомии, резекции сигмовидной кишки. Так же, нами была пролечена больная, во время операции (спленэктомия по поводу лимфомы) у которой диагностировали увеличение пораженных опухолью лимфоузлов, сдавливающих и прорастающих селезеночный угол ободочной кишки. Оперативное вмешательство в этом случае было дополнено резекцией пораженного участка кишки.
Динамика уровней лейкоцитарного индекса интоксикации, амилазы в крови и перитонеальной жидкости, диастазы мочи
Одним из показателей, характеризующих развитие воспаления и формирование эндогенной интоксикации, считается лейкоцитарный индекс интоксикации, который рассчитывается по формуле Кальф-Калифа (1941). Эндогенная интоксикация (ЭИ) - полиэтиологичный и полипатогенетичный синдром, характеризующийся накоплением в тканях и биологических жидкостях эндогенных токсических субстанций — избытка продуктов нормального или извращенного обмена веществ или клеточного реагирования. Этот синдром представляет собой сложное многокомпонентное явление, включающее:
- источник токсемии, вследствие которого образовываются эндогенные токсические субстанции;
-биологические барьеры, предупреждающие поступление эндогенных токсинов за пределы источника;
- механизмы переноса этих токсических продуктов к клеткам-мишеням;
- механизмы иммобилизации и депонирования, инактивации, экскреции токсических продуктов;
- эффекторные ответы на интоксикацию в виде так называемой вторичной токсической агрессии, в результате которой эндогенная интоксикация в значительной мере теряет свою специфичность.
Эндогенная интоксикация полипатогенетична. В ней выделяют следующие первичные механизмы ее развития:
- продукционный или обменный, обусловленный избыточной продукцией эндогенных токсических субстанций;
- резорбционный - когда происходит резорбция токсических веществ из ограниченного очага инфекции, распадающихся тканей; - реперфузионный, при котором в системный кровоток поступают вещества, накопившиеся в длительно ишемизированных тканях, а также выделившиеся из клеток этих тканей при повреждении их активным кислородом, избытком свободных радикалов. Фоном является несостоятельность антиоксидантной защиты. ретенционный, при котором накопление токсических метаболитов происходит в результате нарушения их выделения естественными органами детоксикации (острая почечная, печеночная, полиорганная недостаточность).
- инфекционный, в результате поступления микроорганизмов, продуктов их обмена и распада из очага инвазивной инфекции или путем транслокации из патологически контаминированного желудочно-кишечного тракта.
В развитии острого эндотоксикоза одновременно или последовательно могут участвовать несколько механизмов образования токсических метаболитов и накопления их во внутренней среде организма.
Механизм развития эндогенной интоксикации, как правило, заключается в повреждающем действии эндогенного или экзогенного токсического агента на разные клеточные структуры с последующим нарушением метаболических процессов в организме. При некоторых видах интоксикации повреждение клеток может иметь характер некроза, однако, в большинстве случаев происходят обратимые изменения на различных уровнях гомеостаза от субклеточного до системного, которые приводят к нарушению метаболизма. Так, в основе мембранотоксического действия афлатоксинов, некоторых бактериальных токсинов, сапонинов лежит нарушение структуры фосфолипидов и образование промежуточных продуктов гидролиза.
В механизмах интоксикации имеет значение не только непосредственное действие токсических веществ на определенные функции, но и нейрогуморальные и рефлекторные влияния, а также вовлечение в патологический процесс серотонина, кининов и других физиологически активных веществ, выделяющихся в значительных количествах при повреждении клеток и тканей и воздействующих на различные органы и системы.
Развитию интоксикации противостоят системы физиологической детоксикации организма, обеспечивающие химическое превращение токсичных веществ в менее токсичные или растворимые вещества, выводимые из организма (окисление, гидролиз, метилирование, восстановление и образование парных соединений и другие процессы). Эти процессы происходят с участием ферментных систем организма, обеспечивающих обезвреживание и метаболические превращения токсических веществ.
Интоксикация развивается при поступлении в организм токсичных веществ в количестве, превышающем возможности детоксицирующих систем гомеостаза или при их неполноценности. Увеличение количества нейтрофилов со сдвигом влево происходит в результате увеличения выработки цитокинов (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и др.) при воздействии таких хемотаксических факторов, как эндотоксины, компоненты комплемента, комплексы антиген-антитело, интерлейкины, содержимое лизосом при распаде клеток. Аналогичные факторы оказывают стимулирующее действие на продукцию клеток моноцитарно-макрофагального ряда, воздействуя, в основном, на повышение либо угнетение функциональной активности макрофагов в тканях. При выраженной антигенной стимуляции происходит увеличение количества плазматических клеток в периферической крови. Некоторые цитокины, стимулирующие гранулоцитарный росток, например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, способствуют апоптозу эозинофилов в условиях отсутствия специфической для эозинофилов хемотаксической стимуляции продуктами дегрануляции тучных клеток и базофилами при их активации IgE, а также другими факторами, что приводит к эозинопении при воспалительных процессах в организме.
Динамика показателей компонентов кининовой системы, трипсиноподобных протеиназ и основных ингибиторов в плазме крови
Калликреин-кининовая система (ККС) является протеолитической системой, участвующей в регуляции широкого спектра физиологических функций организма и развитии многих патологических состояний (Яровая Г.А. и соавт., 2002; 2008; Yousel G.M., Diamandis Е.Р., 2000 и др.). Хорошо известно, что такие процессы, как гемостаз, водно-солевой обмен, многие функции жизненно-важных органов и систем могут нарушаться в результате развития болевого синдрома, отёка, ишемии, при этом центральным событием этих нарушений гомеостаза является активация ККС и образование брадикинина (Яровая Г.А., 2008). Развитие острого послеоперационного панкреатита сопровождается секрецией гидролаз, разрушающих окружающие ткани (Вашетко Р.В. и соавт., 2000; Недашковский Э.В., 2009; Jonson С.Н., Imrie C.W., 2001; Kylaupaa-Back M.L. et al., 2002). С указанных позиций особый интерес представляют наиболее распространенные в организме трипсиноподобные протеиназы серинового типа и, в частности, калликреин — строго специфичный по своей кининогеназной функции (Яровая Г.А., 2008; Недашковский Э.В., 2009).
При спленэктомии, а также гастрэктомии в сочетании со спленэктомией, операционная травма поджелудочной железы, расстройства микроциркуляции, неадекватная анестезия уже с первых суток послеоперационного периода обусловливают активацию ККС крови, повышение сериновой и общей протеолитической активности со снижением уровня неактивных предшественников и эндогенных ингибиторов протеиназ (Вашетко Р.В. и соавт., 2000; Полушин Ю.С. и соавт., 2003; Недашковский Э.В., 2009; Navalho М. et al., 2006).
ККС играет важную роль в патогенезе острого послеоперационного панкреатита, ее активация является одной из причин нарушений проницаемости микрососудов, реологических свойств крови, развития отека, воспаления и возникновения болевого синдрома (Полушин Ю.С. и соавт., 2003; Яицкий Н.А. и соавт., 2003; Яровая Г.А., 2008; Недашковский Э.В., 2009). Активность протеиназ зависит, как правило, от скорости их образования из неактивных предшественников и инактивации специфическими ингибиторами, которые присутствуют в клетках, тканях, в плазме крови, биологических жидкостях и составляют так называемый антипротеолитический потенциал или ингибиторную емкость. Вмешательство в функции этих систем может оказаться перспективным в плане нормализации процессов гемостаза микроциркуляторного русла органов, в данном случае — поджелудочной железы.
По данным литературы а-1-протеиназный ингибитор, а-2-макроглобулин, а-1-антихимотрипсин и интер-а-ингибитор трипсина контролируют развитие всех воспалительных процессов (Белов А.А. и соавт., 2003; Зорина В.Н. и соавт., 2005; Зорин Н.А. и соавт., 2006; Chekhun V.F. et al., 2005). Наибольший интерес, на наш взгляд, представляет исследования альфа-2-макроглобулина (а-2М) и а-1-протеиназного ингибитора (а-1ПИ), так как первый является белком, санирующим кровь, а второй — главным антипротеолитическим фактором плазмы крови. Оба ингибитора являются белками острой фазы воспаления и могут представлять интерес, как при оценке индивидуальной сопротивляемости организма, так и эффективности проводимого лечения.
Все вышеперечисленное обусловило необходимость изучения роли сериновых протеиназ и универсальных ингибиторов в развитии послеоперационных воспалительных осложнений у больных с лимфомой селезенки, а также при раке желудка, при котором в объеме лимфодиссекции выполнялась спленэктомия.
Обследование больных до операции (фон) показало значительные изменения практически всех изучаемых показателей в плазме крови по сравнению со здоровыми донорами (табл. 10 и 11). Наши результаты согласуются с данными современных исследователей, свидетельствующими об общей активации протеолиза при развитии неопластического процесса, полученными ранее в эксперименте и клинике (Сидоренко Ю.С. и соавт., 2008; Mclntyre J.O., Matrisian L.M., 2003; Chekhun V.F. et al., 2005; Wolf K. et al., 2007; Marx J., 2008).
Ранний послеоперационный период в группах исследования протекал по-разному, это отражалось на полученных результатах и выявил различия между результатами в основной и контрольной группах, которые были обнаружены уже в 1 сутки после операции. В обеих основных группах наблюдалось достоверное снижение ОАТП и АТП (табл. 10 и 11).
Различия по отношению к контрольной группе у больных после спленэктомии составили 43,1% и 60%, а после гастрэктомии со спленэктомией 77% и 57% соответственно в пользу результатов, аналогичных контрольных групп. Следует отметить, что изменения кининобразующего звена (К и ПК) были выраженными только у больных, перенесших спленэктомию. Это проявлялось стабильной активностью К и повышением содержания ПК на 32,4% в основной группе А и, наоборот, понижением обоих показателей на 25% и 20% в соответствующей контрольной (Р 0,05). Различия между указанными группами составили 17,5% и 70,4% соответственно в пользу основной группы А (Р 0,05). Активность кининразрушающего звена (KOITN) увеличилась у больных основной группы А подгруппы на 25,7% по сравнению с предоперационным периодом (при отсутствии изменений в контроле), а в Б подгруппе основной группы была выше, чем в Б подгруппе контрольной на 22,4%, где таковая также осталась на прежнем уровне (Р 0,05). Активность универсального ингибитора а-2М увеличилась только в подгруппе А основной группы на 33,3% по отношению к фону (Р 0,05). Активность ингибитора а-1ПИ повысилась как в А, так и Б подгруппах основной группы на 69,3% и на 51,8%) соответственно (Р 0,05). В контрольной группе этот показатель существенных изменений не претерпевал (Р 0,05). При этом а-1ПИ был выше контроля в обоих случаях на 62,5% и 43,5% соответственно (Р 0,05).
Изменения концентрации сывороточного содержания провоспалительных цитокинов
Как известно, цитокины являются молекулами короткодистантных межклеточных взаимодействий. По данным литературы у здоровых лиц в сыворотке их содержание незначительно, они выявляются не всегда и не у всех людей (Рябова Л. В., Зурочка А.В., 2007; Долгих Т.И. и соавт. 2007). В литературе приводятся результаты с весьма широкой вариабельностью: так, содержание в сыворотке здоровых лиц ФНО-а колеблется от 0 до 50 пг/мл, ИЛ-1В от 1,7 до 19 пг/мл, ИЛ-6 - от 1,3 до 6,2 пг/мл, ИЛ-8 - от 2 до 122 пг/мл (Аутеншлюс А. И. и соавт., 2007, 2009; Гапонова Т. В., 2008; Гаврилова Т. В. и соавт., 2008).
Общими главными свойствами цитокинов, объединяющими их в самостоятельную систему регуляции, являются: плейотропизм и взаимозаменяемость биологического действия, индубицильный характер синтеза, отсутствие антигенной специфичности действия, саморегуляция продукции и образование цитокиновой сети. Цитокины отвечают за эффекторные и регуляторные функции иммунного и воспалительного ответа. Эффекторные цитокины продуцируются в основном макрофагами и опосредуют воспалительный ответ через воздействие на различные типы клеток, включая и сами макрофаги. Регуляторные цитокины секретируются главным образом субпопуляцией Т-лимфоцитов и способствуют развитию воспалительного ответа через модулирование функций макрофагов. Взаимодействие противоположных по своим эффектам цитокинов обусловливает перекрестную регуляцию иммунного ответа.
Известно, что повышение продукции цитокинов наблюдается при развитии различных патологических процессов - воспалении, травме, опухолевых процессах, аутоиммунных заболеваниях и др. Провоспалительные цитокины - ИЛ-1а и ИЛ-1В, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-8 являются одними из основных медиаторов острой фазы воспаления, а повышенная их продукция может указывать на развитие воспалительного процесса.
При развитии злокачественного новообразования цитокины оказывают неоднозначное влияние на опухолевую прогрессию, стимулируя или ингибируя ее. Так ряд цитокинов, таких как ИФН-а, у, ИЛ-113 участвует в распознавании злокачественно трансформированных клеток, усиливая экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентирующих клетках, что ведет к развитию клеточного иммунного ответа на опухолевые антигены через поляризацию Th в ТЫ. ИЛ-6 совместно с ИЛ-1В усиливает пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов, а интерфероны и ИЛ-18 стимулируют функциональную активность естественных киллеров - основных эффекторов противоопухолевого иммунитета (Ярилин А.А., 1999; Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2005). Некоторые цитокины обладают прямым антипролиферативным действием и подавляют ангиогенез (ИНФ-у), хотя другие известны как проангиогенные (ФНО-а, ИЛ-1В, ИЛ-6, ИЛ-8) (Ярилин А.А., 1999). Последние два- являются хемоаттрактантами для лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль. ФНО-а и ИЛ-1В могут увеличивать экспрессию молекул клеточной адгезии на эндотелии сосудов, облегчая миграцию иммунокомпетентных клеток в опухоль и способствуя формированию ее лимфоидной инфильтрации.
Нами было исследовано содержание в сыворотке крови различных провоспалительных цитокинов, продуцируемых преимущественно активированными клетками моноцитарно-макрофагального звена, а именно, ИЛ-1а, ИЛ-1В, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а. Изменение содержания этих биологически активных веществ рассматривали с позиций активации воспалительной реакции, связанной с возможным развитием ОНИ.
Как видно из таблицы 16, отражающей динамику уровней ИЛ-6 соответственно в абсолютных величинах, существенных отличий в изменениях этого показателя как у больных основной; так и контрольной группы не выявлено (Р 0,05), что может быть связано с вариабельностью индивидуальных результатов, часто наблюдающейся при определении уровня цитокинов.
Вместе с тем следует отметить, что при определении концентрации ИЛ-6 интраоперационно, после завершения травматичного в отношении поджелудочной железы этапа хирургического лечения и введения гордокса, у больных основной группы регистрировали более низкие значения уровня ИЛ-6 по сравнению с контролем (Р 0,05).
Анализ изменений логарифмических значений сывороточной концентрации ИЛ-6 в группах исследования также продемонстрировал ряд существенных различий в динамике этих показателей в группах исследования (табл. 17).
