Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 10
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 45
ГЛАВА III. Результаты исследования 50
3.1. Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями общей группы 50
3.2. Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями с низким риском развития резистентности
3.3. Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями с высоким риском развития резистентности
3.4. Сосудистые мальформации у пациенток с персистирующими трофобластическими опухолями в анамнезе 105
ГЛАВА IV. Сравнительный анализ течения болезни и результатов лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями «низкого риска» и «высокого риска» . 108
ГЛАВА V. Обсуждение 112
Заключение .136
Выводы .137
Практические рекомендации .139
Список литературы .
- Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями с низким риском развития резистентности
- Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями с высоким риском развития резистентности
- Сосудистые мальформации у пациенток с персистирующими трофобластическими опухолями в анамнезе
- Сравнительный анализ течения болезни и результатов лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями «низкого риска» и «высокого риска» .
Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями с низким риском развития резистентности
Описаны случаи развития ПЗ на фоне внематочной беременности, как трубной, так и шеечной, и параовариальной [28]. Наблюдения развития ПЗ после трубной беременности описаны впервые в 1964 году Westerhout F.C. [151]. Динамическое наблюдение за падением сывороточного уровня -ХГЧ после операции по поводу внематочной беременности крайне важно не только для диагностики остаточной ткани трофобласта, но и для исключения развития злокачественной ТО, хотя это и встречается крайне редко – приблизительно 1,5 случая на 3 млн. родов [118]. Данные о частоте развития ПТО после ПЗ, развившегося на фоне внематочной беременности, отсутствуют в связи с исключительной редкостью таких наблюдений.
По данным разных авторов ПТБ развивается в 15-20% после эвакуации полного ПЗ [29] и в 4-10 % после эвакуации частичного ПЗ [20, 55, 119]. Большой разброс частоты развития ПТО после частичных ПЗ может быть обусловлен трудностью патоморфологической диагностики частичных ПЗ.
ПТО морфологически могут быть представлены инвазивным ПЗ, хориокарциномой, либо редкими формами трофобластической болезни (опухоль плацентарного ложа, эпителиоидная ТО) [4, 28]. Однако при развитии ПТО опухолевая ткань часто не определяется и постановка точного морфологического диагноза невозможна. Активность пролиферации трофобласта отражает сывороточный уровень -ХГЧ, продуцируемого тканью трофобласта. Таким образом, динамическое наблюдение за уровнем -ХГЧ после эвакуации ПЗ необходимо всем пациенткам для раннего выявления ПТБ. На сегодняшний день международной федерацией акушеров и гинекологов (рекомендации FIGO, 2000 г.) определено, что диагноз ПТО ставится при плато концентрации -ХГЧ в сыворотке крови в течение трех недель, повышении сывороточного уровня -ХГЧ в течение двух недель, персистенции -ХГЧ выше нормы более 6 месяцев после эвакуации пузырного заноса или при гистологической находке злокачественной ТО [45]. Однако в 2012 году опубликовано исследование Agarwall R. и соавт., в котором показано, что ни у одной из 66 пациенток с повышенным уровнем -ХГЧ через 6 месяцев после удаления ПЗ не развилась ПТБ при постепенном снижении маркера [16]. В связи с этим в клинических рекомендациях ESMO (2013 г.) для постановки диагноза ПТО рекомендованы следующие критерии [129]:
Следует отметить, что наличие дополнительных диагностических критериев не является основанием для постановки диагноза ПТО - выявление любого из них всегда сопровождается плато или увеличением сывороточного уровня -ХГЧ при развитии ПТБ.
После постановки диагноза ПТО все пациентки обследуются согласно стандартам обследования больных трофобластическими опухолями. Обследование включает гинекологический осмотр, УЗИ органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографию органов грудной клетки, КТ грудной клетки при высоком уровне -ХГЧ и отсутствии визуализируемой опухоли, МРТ головного мозга при выявлении метастазов в легких.
УЗКТ в диагностике ПТО, наряду с -ХГЧ, является обязательным, высокоинформативным, безопасным, доступным, не имеющим побочных действий методом обследования. Современная УЗКТ позволяет быстро и надежно выявить первичную трофобластическую опухоль в матке, а также оценить распространенность опухолевого процесса. Кроме того, метод дает возможность, на основании разработанных ультразвуковых признаков, предположить характер ПТО (простой ПЗ, инвазивный ПЗ, хориокарцинома) [13].
УЗКТ в процессе лечения наряду с мониторингом уровня -ХГЧ позволяет оценить эффективность лечения, диагностировать резистентность опухоли и констатировать наступление ремиссии [14].
Рентгенография органов грудной клетки является неотъемлемой частью первичного обследования пациенток с ПТО (FIGO, 2000 г.). Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) высокоинформативна при сомнительной рентгенологической картине в легких, а также при планировании хирургического лечения. РКТ и МРТ имеют высокую диагностическую ценность у больных с метастатическим поражением головного мозга [67]. В настоящее время доказана высокая эффективность позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в диагностике ЗТО, особенно резистентных очагов [142, 57]. Перед началом лечения для всех пациенток определятся риск развития резистентности опухоли к химиотерапии и стадия заболевания.
В отличие от других злокачественных новообразований, прогноз ПТО при одинаковых морфологических характеристиках и стадии может значительно отличаться. Известно, что имеется ряд клинических характеристик помимо распространения болезни, которые влияют на прогноз трофобластической болезни. В 1965 году Международный противораковый союз (UICC) предложили принять клиническую классификацию, учитывающую как гистологические, так и прогностические характеристики [60]. В том же году Ross G.T. и соавт. выделили следующие клинические характеристики, связанные с плохим прогнозом при ПТО: высокий уровень -ХГЧ, длительность болезни более 4 месяцев, наличие метастазов в печени или головном мозге [120].
Следом за этим сообщением, Hammond C.B. и соавт. в 1973 году предложили использовать клиническую классификацию, разделяя пациенток на группы с метастатическими ПТО и неметастатическими ПТО. Группа с метастатическими ПТО подразделялась на пациенток с хорошим прогнозом (ХГЧ в суточной моче менее 100000 МЕ/сут. или ХГЧ в сыворотке менее 40000 МЕ/л, симптомы болезни менее 4 мес., отсутствие метастазов в печени и головном мозге, без предшествующей химиотерапии, исход предыдущей беременности не ПТО) или плохим прогнозом (ХГЧ в суточной моче более 100000 МЕ/сут. или ХГЧ в сыворотке крови более 40000 МЕ/л, симптомы болезни более 4 мес., метастазы в печени и головном мозге, неэффективная химиотерапия в анамнезе, предыдущая беременность, завершившаяся развитием ПТО) [58].
Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями с высоким риском развития резистентности
Режим ЕМА-СО вызывает большую токсичность, чем монотерапия метотрексатом, включая алопецию, миелосупрессию, раннюю менопаузу и повышенный риск развития вторичных опухолей [124, 34]. Тем не менее, режим ЕМА-СО характеризуется хорошей переносимостью и умеренной токсичностью, особенно в группе первичных пациенток.
Несмотря на высокую эффективность лечения и практически стопроцентные показатели выживаемости больных ПТО, остается ряд дискутабельных вопросов по профилактике, ранней диагностике ПТБ, тактике ведения пациенток высокого риска по развитию ПТО, ранней диагностике резистентности опухоли к химиотерапии, факторам прогноза ПТО.
В настоящее время до конца не определена тактика лечения пациенток, перенесших ПЗ с повышенным риском развития ПТО. В 1981 году Goldstein D.P. и соавт. опубликовали перечень факторов риска малигнизации после эвакуации ПЗ [53]: уровень -ХГЧ перед эвакуацией ПЗ 100 000 мМЕ/мл, размер матки больше соответствующего сроку беременности, текалютеиновые кисты 6 см в диаметре, возраст матери 40 лет и другие факторы, такие как ТБ в анамнезе, гипертиреоидизм, токсемия, наличие опухолевых эмболов в сосудах и ДВС-синдром. В исследовании Niemann I. и соавт. показана прогностическая роль плоидности ПЗ. Обнаружено, что ни у одной из 105 пациенток после эвакуации триплоидного ПЗ не развилась ПТБ, в то время как у 23 из 162 пациенток после удаления диплоидного ПЗ развилась ПТБ, при этом у всех 23 больных уровень -ХГЧ к моменту удаления ПЗ превысил 49 000 мМЕ/мл [107].
В работе Калинина А.В. (1982 г.) выделены следующие неблагоприятные прогностические клинические признаки ПЗ: возраст больной старше 40 лет, позднее менархе, 4 беременностей в анамнезе, завершение родами беременности, предшествовавшей ПЗ, размер матки больше соответствующего сроку беременности, наличие текалютеиновых кист яичников [3].
Выделение группы пациенток с высоким риском развития ПТБ после эвакуации ПЗ важно с точки зрения профилактики развития ПТО. Применение профилактической химиотерапии после эвакуации ПЗ изучалось с целью снижения частоты развития ПТО у таких пациенток. В самых ранних исследованиях частота развития ПТО после профилактической химиотерапии метотрексатом или дактиномицином составила 4–12 % по сравнению с 20 % без применения профилактического лекарственного лечения [30]. Различия в заболеваемости между двумя группами не подвергались статистической обработке и пациентки не разделялись на группы высокого и низкого риска развития ПТО. В ретроспективном исследовании Kim D.S. и соавт. (1986 г.) не найдено статистически значимых различий в заболеваемости ПТО между группой пациенток, получавших профилактическую химиотерапию метотрексатом, и группой больных, которые профилактическое лечение не получали (71 и 42 пациентки соответственно) [81]. Kashimura Y. и соавт. (1986 г.) представили единственное проспективное исследование, в котором сделали выводы, что профилактическая химиотерапия показана всем пациенткам после выявления пузырного заноса вне зависимости от низкого или высокого риска озлокачествления. В их исследовании проанализировано 293 наблюдения, в которых пациентки получали профилактическую химиотерапию в виде 10 мг метотрексата ежедневно в течение 7 дней не позднее чем через три недели после эвакуации ПЗ. ПТО развилась у 7,5% из 293 пациенток, получавших профилактическую химиотерапию метотрексатом, по сравнению с 18,1% из 127 в контрольной группе. При этом не выявлено статистически значимых различий частоты метастатического распространения болезни в обеих группах [75]. В другом рандомизированном исследовании применение одного профилактического курса дактиномицином снизило вероятность развития ПТО с 50% до 14% [91]. В ретроспективном исследовании Park T.K. и соавт. показали статистически значимое снижение развития ПТО у пациенток высокого риска (согласно критериям NETDC) после эвакуации пузырного заноса и проведения профилактической химиотерапии [115]. В работе Калинина А.В. (1982 г.) показано, что частота развития ЗТО при проведении профилактической химиотерапии после эвакуации ПЗ не превышает 2,4% [3]. Таким образом, по данным некоторых исследований показано, что проведение профилактической химиотерапии пациенткам с ПЗ высокого риска вне зависимости от возраста снижает риск развития ПТО на 40–72,4 %.
С другой стороны, несмотря на снижение частоты развития ПТБ, у пациенток, получавших профилактическую химиотерапию в анамнезе, увеличивается интервал времени до постановки диагноза, а также требуется больше курсов химиотерапии для достижения ремиссии по сравнению с группой, в которой пациентки профилактическую химиотерапию не получали [48]. Более того, профилактическая химиотерапия не отменяет необходимость контроля уровня -ХГЧ после эвакуации ПЗ и способствует развитию резистентности опухоли.
Вопрос о применении профилактической химиотерапии по-прежнему остается открытым. Профилактическая химиотерапия после эвакуации полного ПЗ имеет большое значение для пациенток высокого риска (-ХГЧ 100 000 мМЕ/мл, размер матки больше соответствующего сроку беременности, размер яичников 6 см), у которых нет возможности регулярно наблюдаться [91].
Нерешенным также остается вопрос о необходимости выполнения повторного выскабливания или вакуум-аспирации полости матки у пациенток с диагностированной ПТБ. Некоторые авторы рекомендуют выполнение повторного выскабливания матки пациенткам с ПТО [46, 117], но другие против рутинного использования этого метода [122, 125].
Самое крупное проспективное исследование было выполнено в Трофобластическом центре в Шеффилде (2004 г.). С 1991 по 2000 гг. в Центре зарегистрировано 4075 пациенток с ТБ. Среди них у 606 (15%) пациенток диагностирована ПТО на основании повышенного уровня -ХГЧ, кровотечения из влагалища, определении опухоли в полости матки при УЗИ или других неспецифических гинекологических симптомов. Из 606 пациенток 544 подверглись повторному выскабливанию полости матки. После этого 368 (68%) пациенткам не потребовалась дальнейшая химиотерапия [117]. В ретроспективном исследовании Schlearth J.B. и соавт. (1990 г.) показана эффективность повторного выскабливания матки в 16% наблюдений [125]. В исследовании Trommel N.E. и соавт. (2005 г.) показано, что у 9,4% пациенток (8 из 85) повторное выскабливание полости матки по поводу ПТО было эффективным и пациенткам не потребовалось в дальнейшем проведение химиотерапии. Кровотечение после повторного выскабливания развилось у двух пациенток, у двоих диагностирована перфорация матки, осложнения купированы консервативно [146].
Имеются данные, что у 77% больных при обнаружении остаточной ткани трофобласта во время повторного выскабливания полости матки признаков ПТБ нет, а у 14% пациенток без остаточной ткани трофобласта имелись признаки ПТО, что потребовало проведение химиотерапии [85]. Известно, что при повторном выскабливании полости матки повышается риск перфорации матки и маточного кровотечения, что приводит, зачастую, к выполнению гистерэктомии у молодых женщин. Кроме того, достижение ремиссии после повторного выскабливания не отменяет необходимость дальнейшего наблюдения.
В настоящее время в мире клиницисты продолжают активный поиск возможностей ранней диагностики ПТО (еще до выявления плато или увеличения уровня -ХГЧ). Основная роль при этом отводится также хорионическому гонадотропину и его изоформам.
Сосудистые мальформации у пациенток с персистирующими трофобластическими опухолями в анамнезе
Для достижения ремиссии у пациенток с исходным уровнем -ХГЧ свыше 40000 мМЕ/мл потребовалось в среднем на 1,4 курса химиотерапии больше, что увеличило продолжительность лечения в среднем на 3 недели.
Интересно отметить, что все пациентки с исходным уровнем -ХГЧ свыше 100000 мМЕ/мл (7 пациенток) имели низкий риск развития резистентности. Химиотерапия первой линии оказалась эффективной у трех (42,9%) больных, у 4 (57,1%) пациенток развилась резистентность к режиму Mtx/FA, все больные излечены химиотерапией второй линии. При уровне ХГЧ менее 100000 мМЕ/мл резистентность развилась в 14 (11,6%) из 120 наблюдений.
В настоящем исследовании изучено влияние неблагоприятных факторов течения болезни на частоту резистентности опухоли (таблица 31).
Резистентность абс. (% ) 15(12,8%) 3(30%) 16(13,1%) 2(40%) 16(13%) 2(50%) Таким образом, у больных, не наблюдавшихся после удаления ПЗ, получавших профилактическую или нестандартную лечебную химиотерапию, частота резистентности к стандартной химиотерапии оказалась выше более, чем в 3 раза. Результаты недостоверны из-за малого количества пациенток (р 0,2).
Рецидив болезни 2 (2%) 2 (7,7%) Общая выживаемость 100% 100% Из таблицы видно, что общая выживаемость в обеих группах составляет 100%, однако при наличии хотя бы одного из неблагоприятных факторов в 1,4 раза снижается эффективность химиотерапии первой линии, риск развития резистентности к метотрексату возрастает в 3 раза, в 15 раз чаще приходится применять комбинированную химиотерапию; полученные данные достоверны. При этом частота рецидивов болезни возрастает в 4 раза (данные недостоверны из-за малого количества пациенток). При отсутствии описанных факторов неблагоприятного течения ПТБ 100 (99%) из 101 пациентки излечены монохимиотерапией первой и второй линий.
Токсичность режима Mtx/FA Всего 127 пациенткам проведен 851 курс химиотерапии в режиме метотрексат, лейковорин. Массивное маточное кровотечение развилось у 7 (5,5%) пациенток после первого курса лечения, у всех больных оно купировано консервативно, одной пациентке дополнительно по месту жительства произвели выскабливание полости матки.
У 96 (75,6%) пациенток, получавших метотрексат с лейковорином, не отмечено каких-либо побочных действий химиотерапии.
Гематологическая токсичность отмечена у 7 (5,5%) пациенток, преимущественно в виде лейкопении, чаще первой, реже второй степени. Только у одной больной после пятого курса лечения развилась тромбоцитопения 3 степени, в связи с чем был отменен последний (третий) курс профилактической химиотерапии (таблица 33).
Гематологическая токсичность Анемия Лейкопения Нейтропения тромбоцитопения 7 (5,5%) 2 (1,6%) 4 (3,1%)1 (0,8%)2 (1,6%) 1 1,22 1,3 У 4 пациенток одновременно отмечены как гематологическая токсичность, так и побочные действия, не связанные с гематологической токсичностью. Осложнения, не связанные с гематологической токсичностью, отмечены у 28 (22,1%) пациенток.
Чаще у больных развивался стоматит, преимущественно легкой степени тяжести. Также встречались конъюнктивит, тошнота и рвота, нарушение функции печени, гастроэнтеротоксичность. Повышение печеночных трансаминаз 3 степени отмечено у одной пациентки после 7 лечебных курсов химиотерапии, в связи с чем профилактическое лечение отменено. У другой пациентки развилась выраженная гастроэнтеротоксичность, проведение очередного курса химиотерапии отложено более чем на 7 дней. Лечение продолжено на фоне строгой диеты и гастропротекторной терапии. Всего пациентке проведено 5 курсов химиотерапии (2 лечебных и три профилактических).
Отмена лечения имела место у двух пациенток: причинами послужили тромбоцитопения 3 степени, повышение печеночных трансаминаз 3 степени, у одной больной в связи с выраженной гастроэнтеротоксичностью лечение отложено на 10 дней и продолжено после курса консервативной гастропротекторной терапии.
Мы не смогли ретроспективно отследить, после какого именно курса химиотерапии проявлялась гематологическая токсичность. Однако интересно отметить, что среднее количество курсов химиотерапии у больных с развившейся гематологической токсичностью составило 6,4, по сравнению с 6,7 у больных без проявлений гематологической токсичности. Пациентки, у которых развились побочные действия химиотерапии, не связанные с гематологической токсичностью, в среднем получили 6,9 курсов Мtx/FА, что практически не отличается от 6,7 курсов у пациенток без проявления токсичности.
Полученные данные свидетельствуют о том, что режим химиотерапии метотрексат, лейковорин высоко эффективен в качестве первой линии лечения у больных с ПТО «низкого риска». Амбулаторная химиотерапия легко переносится, а развитие осложнений не зависит от количества проведенных курсов, и, скорее, связано с индивидуальными особенностями организма и наличием скрытой сопутствующей патологии.
Пациентка Х. 26 лет обратилась в поликлиническое отделение РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 28 сентября 2000 года. При обращении больная предъявляла жалобы на умеренные, практически постоянные, кровянистые выделения из половых путей. Из анамнеза известно, что в сроке беременности 9 недель при плановом ультразвуковом исследовании поставлен диагноз пузырный занос, жалобы пациентка не предъявляла. В связи с этим 20 июля 2000 года произведена вакуум-аспирация пузырного заноса, раздельное диагностическое выскабливание матки. Гистологическое заключение (гистологические препараты пересмотрены в РОНЦ) №14126/00 – картина частичного пузырного заноса. Гинекологический анамнез: менархе в 13 лет, менструации регулярные 4-5 дней каждые 28 дней, гинекологических заболеваний не было, беременность единственная, завершившаяся срочными родами в 1996 году. Первый день последней нормальной менструации 17 мая 2000 года.
При гинекологическом осмотре в зеркалах: слизистая влагалища и влагалищной части шейки матки не изменены, из цервикального канала- скудные кровянистые выделения. При влагалищном исследовании матка несколько больше нормы, подвижная, безболезненная. Левый яичник увеличен до 5 см в диаметре, подвижный, правые придатки не определяются, пальпация безболезненная. Влагалищные своды глубокие, параметрии не инфильтрированы. Уровень -ХГЧ от 20.09 составил 639 мМЕ/мл, от 29.09 - 907 мМЕ/мл – отмечен рост опухолевого маркера. При УЗДГ матка размерами 6х4х6 см, в полости матки определяется опухолевый узел 3х1,9 см с усиленным кровотоком. Правый яичник не изменен, в левом яичнике тонкостенная киста 3,9 см в диаметре. При рентгенографии органов грудной клетки в легких выявлены множественны метастатические очаги 1-1,5 см в диаметре. Диагноз: ПТО, III стадия. Низкий риск резистентности опухоли к химиотерапии (1 балл по шкале FIGO).
29.09.2000 г. начата химиотерапия в режиме Mtx/FA. Уровень -ХГЧ нормализовался после двух курсов лечения, после чего проведено 3 профилактических курса химиотерапии (всего 5 курсов). Осложнений лечения не отмечено. В конце первого курса прекратились кровянистые выделения из половых путей. Менструальная функция восстановилась после первого курса профилактической химиотерапии. При контрольном УЗИ после завершения лечения матка нормальных размеров, опухоль в полости матки не определяется, эндометрий соответствует фазе цикла, яичники с фолликулами, кисты не определяются. При контрольной рентгенографии органов грудной клетки большинство очагов перестали определяться, остальные уменьшились в размерах до 0,5 см.
Сравнительный анализ течения болезни и результатов лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями «низкого риска» и «высокого риска» .
Оказалось, что если опухоль исходно при УЗКТ не определялась или через два курса лечения уменьшалась в размерах, то вероятность развития резистентности составляет 13,8% и 14,6% соответственно. При стабилизации размеров первичной опухоли после двух курсов лечения риск резистентности составляет 50%, что достоверно выше, чем в группе больных с положительной динамикой – 10,8% (11 из 102 пациенток) (p 0,005). Интересно, при полной резорбции опухоли (по данным УЗКТ) резистентность не развилась ни у одной пациентки.
В результате проведенного исследования сделан вывод, что основными неблагоприятными факторами прогноза развития резистентности опухоли к химиотерапии первой линии у больных с ПТО «низкого риска» являются: 1. Отсутствие мониторинга уровня -ХГЧ после удаления ПЗ; 2. Профилактическая химиотерапия в анамнезе; 3. Нестандартная лечебная химиотерапия в анамнезе; 4. Исходный уровень -ХГЧ свыше 40000 мМЕ/мл; 5. Снижение сывороточного уровня -ХГЧ после двух курсов химиотерапии менее чем на 80% -90%; 6. Стабилизация размеров опухоли по данным УЗКТ после двух курсов лечения.
Проведенный анализ показал, что режим химиотерапии Mtx/FA является высокоэффективным и безопасным в лечении больных ПТО «низкого риска». В литературе не описано ни одного смертельного случая в результате токсического действия данного режима. А открытие лейковорина (фолиниевой кислоты), как антидота метотрексата, благодаря которому значительно снижается вероятность побочных эффектов метотрексата и при этом сохраняется его противоопухолевая активность, создало возможность проведения высокодозной химиотерапии при резистентности опухоли.
Из таблицы 47 видно, что, по нашим данным, токсичность режима Mtx/FA III/IV степени развилась у 2,4% пациенток, что почти в два раза меньше по сравнению с исследованием F.Khan – 4,2%. В сравнении с исследованием F.Khan, отсутствовали такие токсические проявления как боль в грудной клетке, плеврит, носовое кровотечение, кожные проявления, одышка. Не отмечено проявлений гастроэнтеротоксичности, которая по нашим данным выявлена у 3,9% пациенток, причем у одной больной 3 степени. Отмена лечения имела место у двух пациенток, во всех наблюдениях это касалось профилактического лечения. Все больные живы без признаков прогрессирования болезни. В исследовании F.Khan 8 пациенткам лечение метотрексатом отменено в связи с выраженной токсичностью. Эти пациентки были переведены на вторую линию химиотерапии дактиномицином.
Частота гистерэктомий определяется не только неэффективностью консервативной гемостатической терапии, но и субъективным желанием врача. Например, Soper J.T. и соавт. (2003 г.) даже рекомендуют выполнять профилактическую гистерэктомию больным с высоким риском развития ПТБ, реализовавшим репродуктивную функцию. В гинекологическом отделении РОНЦ им. Н.Н.Блохина существует только два показания к гистерэктомии – неконтролируемое массивное меточное кровотечение и резистентная рецидивирующая опухоль в матке при неэффективности или невозможности органосохраняющего хирургического лечения. По данным Трофобластического центра в Шеффилде, из 8860 пациенток лишь 0,35% подверглись гистерэктомии в связи с массивным маточным кровотечением. Кроме того, необходимо помнить, что риск тяжелых осложнений хирургического вмешательства (включая летальный исход), тем более у пациенток с онкологическим заболеванием, выше, чем риск тяжелых осложнений химиотерапии.
Большинство больных ПТО – женщины репродуктивного возраста, многие из которых к началу заболевания не успели реализовать свою репродуктивную функцию.
В исследованиях Rustin G.J. (1984 г.) и Woolas R.P. (1998 г.) показано, что из женщин, желавших родить ребенка, реализовали свою репродуктивную функцию 91,4% и 89,6% соответственно. В исследовании Khan F. (2003 г.) из 248 пациенток 141 (56,4%) забеременели после лечения, 128 (90,7%) из них родили здоровых детей (таблица 48).
Таким образом, монотерапия метотрексатом остается основным методом лечения ПТО «низкого риска». Это относительно недорогой и эффективный режим. Исследования, включая настоящее, показывают высокую эффективность и относительно низкий риск токсичности.
Основываясь на опыте лечения пациенток с ПТБ низкого риска резистентности в РОНЦ РАМН, можно заключить, что разработка и внедрение стандартных методов диагностики, лечения и наблюдения пациенток с ПТО «низкого риска» позволила достичь максимальных результатов в лечении этой патологии (все больные живы без признаков прогрессирования). При этом нет риска развития вторичных опухолей, и, что самое главное, сохранена репродуктивная функция.
Наиболее сложным является лечение больных ПТО с высоким риском развития резистентности. Эта группа больных нашего исследования является уникальной, так как в мировой литературе исследований по лечению ПТО с высоким риском развития резистентности опухоли нет. Это связано с тем, что, как уже упоминалось выше, все пациентки после эвакуации ПЗ подлежат строгому мониторингу и большинство больных оказываются в группе «низкого риска». Так почему же 8,5% пациенток с ПТО при обращении в РОНЦ им. Н.Н.Блохина имели высокий риск развития резистентности опухоли к химиотерапии?
При анализе наиболее важных факторов неблагоприятного течения ПТО выявлено, что высокий риск развития резистентности опухоли и необходимость комбинированной химиотерапии определяется в 7,4 раз чаще при отсутствии мониторинга уровня -ХГЧ после эвакуации ПЗ (p 0,05), в 3,8 раза чаще при проведении профилактической химиотерапии после удаления ПЗ (p 0,25) и в 30,1 раз чаще (p 0,01) при лечении ПТО с применением нестандартных режимов химиотерапии.
