Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 11
1.1. Классификация локальных рецидивов рака молочной железы 11
1.2. Факторы риска локальных рецидивов РМЖ 14
1.3. Молекулярная классификация рака молочной железы 20
1.4. Механизмы изменения иммунофенотипа рака молочной железы 26
1.5. Лечение локальных рецидивов рака молочной железы 28
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 35
2.1. Структура локальных рецидивов первично-операбельного рака молочной железы 35
2.2. Лабораторные и статистические методы исследования 41
2.3. Статистические методы исследования 46
ГЛАВА III. Результаты исследования и их обсуждение 48
3.1. Прогностическая модель локального рецидива у больных раком молочной железы 48
3.2. Динамика иммунофенотипа рака молочной железы от первичной опухоли к локальному рецидиву 57
3.3. Изменение иммуногистохимических показателей люминального А типа опухолей рака молочной железы 61
3.4. Изменение иммуногистохимических показателей люминального В типа рака молочной железы 63
3.5. Изменение иммуногистохимических показателей трижды-негативного типа рака молочной железы 67
3.6. Изменение иммуногистохимических показателей HER2-позитивного типа рака молочной железы 69
3.7. Общие принципы и тенденции изменения иммунофенотипов рака молочной железы 71
ГЛАВА IV. Оптимизация тактики лечения локальных рецидивов рака молочной железы 75
4.1. Алгоритм комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы 75
4.2. Комплексное лечение пациентов с операбельной формой локальных рецидивов рака молочной железы 78
4.3. Комплексное лечение пациентов с неоперабельной формой локальных рецидивов рака молочной железы 79
Заключение 81
Выводы 94
Практические рекомендации 95
Библиографический список
- Молекулярная классификация рака молочной железы
- Лабораторные и статистические методы исследования
- Изменение иммуногистохимических показателей люминального А типа опухолей рака молочной железы
- Комплексное лечение пациентов с операбельной формой локальных рецидивов рака молочной железы
Введение к работе
Актуальность темы
Рак молочной железы – самый частый онкологический диагноз у женщин (Давыдов М.И. и др. 2009, Аксель Е.М. и др. 2011). Из 10 млн. вновь зарегистрированных случаев злокачественных опухолей в мире 10% приходится на рак молочной железы (Семиглазов В.Ф. и др. 2010; Кулигина Е.Ш. и др. 2011).
Изучением проблемы локальных рецидивов рака молочной железы занимаются крупные мировые онкологические институты, проведены многочисленные исследования, наиболее значимые из них: Milan1, Milan2, NSABP, DBGC, SPORE, PP (Clarke M., Collins R., Darby S. et.al. 2005). В вышеперечисленных исследованиях изучались сроки возникновения локальных рецидивов в зависимости от объема оперативного лечения, различных схем комплексного лечения, молекулярно-генетических подтипов рака молочной железы (Smid M., Wang Y. et.al. 2008). По результатам данных исследований разработаны практические рекомендации Американского Общества Онкологов (NCCN), Европейского общества онкологов (EORTC) (Fisher B., Elkhuizen P.H.M., van Slooten H. et.al. 2010). Благодаря внедрению разработанных стандартов лечения рака молочной железы удалось снизить показатели смертности и увеличить выживаемость пациентов, страдающих данным заболеванием (Paridaens R., Piccart M. et. al. 2004; Gurleyik G., Gurleyik E. et. al. 2007). Но, несмотря на успехи комплексного лечения рака молочной железы, частота возникновения локальных рецидивов остается достаточно высокой (Колядина И.В., Поддубная И.В. и др. 2008; Щепотин И.Б., Зотов А.С. и др. 2010). По данным Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина около 75% всех локальных рецидивов возникают в течение первых 5 лет после операции. По различным данным рецидивы РМЖ возникают в 4% случаев опухолей без регионарного метастазирования и в 22% случаев опухолей с метастазами в регионарные лимфоузлы.
Перечисленные выше клинические исследования не учитывали изменения иммунофенотипа рака молочной железы. Однако иммуно-гистохимические показатели определяют во многом тактику лечения. Известно, что раковая опухоль, гетерогенна по клеточному составу, кроме того геном РМЖ неустойчив и подвержен влиянию многочисленных мутационных процессов, приводящих к изменению фенотипических признаков раковой опухоли (Iorio M.V., Croce C.M. 2009). Вышеперечисленные свойства РМЖ непременно способствуют изменению биологических свойств опухоли.
Таким образом, несмотря на снижение показателей смертности и
увеличение общей выживаемости больных раком молочной железы, частота развития локальных рецидивов по-прежнему высока. В отличие от стандартизированного подхода к лечению первичного рака молочной железы лечение локальных рецидивов исключительно индивидуально для каждого больного. Алгоритм лечения локальных рецидивов недостаточно изучен и определение тактики комплексного лечения локальных рецидивов представляет значительный теоретический и практический интерес. До настоящего времени не изучена динамика иммунофенотипа рака молочной железы от первичной опухоли к локальному рецидиву. В подтверждение этого факта в литературных источниках не встречается предположение того, что иммуногистохимические показатели рецидива отличаются от таковых первичной опухоли, и в тактике лечения не учитываются биологические свойства локального рецидива. Вышеперечисленные факторы определили актуальность и целесообразность настоящего исследования.
Цель исследования
Улучшение результатов комплексного лечения локальных рецидивов с учетом изменения иммунофенотипа рака молочной железы.
Задачи исследования:
-
Выявить особенности раннего и позднего локального рецидивирования рака молочной железы в зависимости от возраста пациента, степени локорегионарного распространения первичной опухоли, стадии заболевания;
-
Определить динамику иммуногистохимических показателей (экспрессию рецепторов стероидных гормонов, онкогена HER2/neu, индекса пролиферации Ki67) рака молочной железы и его локального рецидива;
-
Провести сравнительный анализ иммунофенотипов рака молочной железы и его локального рецидива;
-
Определить прогноз возникновения локальных рецидивов для больных раком молочной железы в зависимости от молекулярно-генетического типа опухоли;
-
Разработать единый алгоритм лечения локальных рецидивов рака молочной железы в зависимости от иммуногистохимических показателей рецидивной опухоли.
Научная новизна
Изучен фенотип (молекулярно-генетический тип) как первичной опухоли, так и её локального рецидива у больных раком молочной железы.
Впервые на основании исследования иммунофенотипов первичной и рецидивной опухолей разработан алгоритм лечения локальных рецидивов рака молочной железы применительно к измененному иммунофенотипу первичной опухоли.
Проведенное исследование подтвердило теорию гетерогенности опухоли, в основе которой заложены причины изменения иммунофенотипа первичной опухоли при возникновении локального рецидива рака молочной железы.
Изучены неблагоприятные факторы развития локальных рецидивов рака молочной железы в зависимости от иммунофенотипа первичной опухоли.
Практическая значимость
1. Внедрение в клиническую практику предложенных принципов
лечения локальных рецидивов позволяет улучшить эффективность терапии и
спрогнозировать дальнейшее течение заболевания пациентам с локальными
рецидивами рака молочной железы и установить степень риска его
прогрессирования в зависимости от их молекулярно-генетического типа.
2. Определение молекулярно-генетического подтипа рецидивной
опухоли позволит улучшить результаты комплексного лечения больных раком
молочной железы.
3. Разработанный алгоритм позволяет клиницистам найти оптимальную
тактику комплексной терапии пациентов с локальными рецидивами рака
молочной железы.
Реализация результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу Республиканского
Клинического онкологического диспансера Министерства здравоохранения Республики Татарстан, используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Положения, выносимые на защиту:
-
Иммунофенотип рецидивной опухоли рака молочной железы может отличаться от первичной опухоли.
-
Для выбора тактики комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы недостаточно только гистологического исследования, необходимо проводить иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов стероидных гормонов, а также определение HER2-статуса рецидивной опухоли и индекса Ki67.
3. Разработанный алгоритм комплексного лечения локальных рецидивов
рака молочной железы способствует оптимизации лечебной тактики.
4. Определение факторов риска развития локальных рецидивов рака
молочной железы способствует более тщательному отбору больных для
последующего органосохраняющего лечения.
Апробация работы
В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры онкологии и хирургии, кафедры лучевой диагностики ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России и сотрудников ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан» (Казань 2013) и на межотделенческой клинической конференции ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России (Москва, 2013).
Материалы диссертации были представлены на следующих форумах:
Международная конференция «VII съезд онкологов и радиологов стран
СНГ» (Астана, 2012); XI Всероссийская конференция молодых ученых
«Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва,
2011); научное общество онкологов РТ (Казань, 2012); совместное заседание
кафедры онкологии и хирургии, кафедры эндоскопии, кафедры анестезиологии
и реаниматологии, кафедры урологии и нефрологии, кафедры акушерства и
гинекологии №2, кафедры лучевой диагностики ГБОУ ДПО «Казанской
государственной медицинской академии» Министерства здравоохранения
Российской Федерации. Работа получила грант Международного
образовательного курса по организации клинических исследований в онкологии (ICTW, ASCO-RUSSCO).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 6 работ в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Личный вклад автора
Данная работа выполнена автором на материале Государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства Здравоохранения Республики Татарстан». В исследование включены 130 пациентов с диагнозом локальный рецидив рака молочной железы.
Соискатель принимал непосредственное участие в хирургических операциях по поводу локальных рецидивов рака молочной железы. Автором лично выполнены сбор, статистическая обработка и анализ полученных результатов, изучена безрецидивная выживаемость в зависимости от стадии заболевания и биологических свойств опухоли, разработан алгоритм комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы, даны рекомендации по тактике лечения.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствует формуле специальности 14.01.12 – онкология (медицинские науки), а также полностью соответствует требованиям п.9 «Положения о порядке присуждения ученых степеней», утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 24 сентября 2013 г. №842, предъявляемого к диссертациям на соискание ученой степени доктора наук.
Структура и объем работы
Диссертационная работа построена по классическому принципу и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Она изложена на 119 страницах, иллюстрирована 13 таблицами, 18 рисунками и 2 фотографиями. Список литературы состоит из 219 литературных источников, среди которых 105 работ отечественных авторов и 114 работ зарубежных авторов.
Молекулярная классификация рака молочной железы
Развитие знаний о лечении рака молочной железы неразрывно связано с развитием знаний о лечении локальных рецидивов этого заболевания. Основополагающими теориями к определению и лечению локальных рецидивов являются «центробежная» модель В.Холстеда и сменившая ее «системная» модель Б.Фишера. Начиная с 50-х годов, в крупных американских клиниках и медицинских университетах проводились масштабные рандомизированные исследования факторов риска развития локального рецидива (исследования National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project и Международной кооперативной группы) [126]. В России проблематикой рецидивов рака молочной железы занимается коллектив исседователей-врачей Московского научно -исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена, Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина, НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова (Санкт-Петербург) и другие крупные региональные центры.
В литературе встречается несколько определений локальных рецидивов РМЖ. Одним из наиболее распространенных определений является анатомическое определение локального рецидива, сформулированное Torsten U. в 1993 и Cowen D в 1998г [130]. Локальный рецидив - опухоль, аналогичная по гистологическому строению первичной, в области, отграниченной нижним краем ключицы, реберной дугой, срединной и задней подмышечной линиями.
Следует дифференцировать понятия регионарного и локорегионарного рецидива от определения локального рецидива [142]:
Регионарные рецидивы – метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (чаще возникают после лимфодиссекции с определением «сигнального» (сторожевого) лимфоузла) или при нерадикально выполненной лимфатической диссекции; Локорегионарные рецидивы - локальный рецидив в сочетании с поражением регионарных лимфатических узлов. Локорегионарные рецидивы в свою очередь разделяют на:
Согласно последней классификации злокачественных опухолей по системе TNM сформировалось следующее определение:
Локальный рецидив (Ipsilateral breast cancer recurrence) - опухоль, аналогичная по морфологическому строению первичной, возникшая после радикальной операции в оставшейся части молочной железы (после органосохраняющего лечения), в области послеоперационного рубца или мягких тканях вне рубца на одноименной поверхности грудной клетки (после мастэктомии) и не ассоциированная с поражением регионарных лимфатических узлов [111]. В исследовании мы будем придерживаться данного определения локального рецидива.
Pinsky R.W., Rebner М., Pirce L.J. (2007) считают локальным рецидивом после органосохраняющих операций опухоль, возникшую в области операционного поля, даже если локализация первичной и рецидивной опухоли не совпадает [187]. Jun Horiguchi, Yukio Koibuchi, Nana Rokutanda полагают, что локальные рецидивы бывают истинными (True local recurrences) - рецидивы, возникшие на расстоянии не менее 3 см от первичной опухоли, и вновь возникшими опухолями (new primary tumors), находящимися на расстоянии более 3 см. Считается, что вновь возникшие опухоли появляются намного позже, чем локальные рецидивы [156]. Показатели 10 летней выживаемости, по мнению авторов, для вновь возникших опухолей составляют 87.5%, для локальных рецидивов - 61.9% [156]. По анатомическому расположению локальные рецидивы (Ipsilateral breast cancer recurrence) делятся на следующие виды [113]:
? В области послеоперационного рубца (после операций любого объема) -Surgical scar local recurrence.
В мягких тканях грудной стенки вне рубца (в области вышеуказанных) границ - Chest wall breast recurrence.
Возникновение локального рецидива в области послеоперационного рубца после мастэктомий носит метастатический характер, так как рецидивная опухоль возникает вне ткани молочной железы. Причинами возникновения таких рецидивов может быть имплантационное рассеивание опухолевых клеток во время операции, а также распространение опухолевых клеток по лимфатическим анастомозам из глубокой лимфатической сети во внутрикожную [156].
Колядина И.В., Поддубная И.В., Комов Д.В. классифицировали локальные рецидивы рака молочной железы по клинико-морфологическим данным [45]:
Неосложненная форма - возникает в более поздние сроки и имеет сравнительно менее «агрессивное» течение. Признаки неосложненной формы: подвижность опухолевого узла и отсутствие инфильтрации окружающих тканей и признаков распада опухоли.
Осложненная форма характеризуется возникновением рецидивов в ранние сроки, имеет большие размеры, чаще возникает после органосохраняющих операций или располагающихся на грудной стенке вне рубца. Признаки осложненной формы: инфильтрация окружающих тканей вокруг опухолевого узла, изъязвление опухоли, наличие кисты с разрастанием опухоли на грудной стенке, наличие свища или сочетание этих признаков.
Лабораторные и статистические методы исследования
Лучевая терапия играет немаловажную роль среди прочих методов воздействия на рецидивную опухоль и в ряде случаев оказывается методом выбора [41]. В исследовании NSABP-B-17 подтверждена ее эффективность. Считается, что проведенное ранее лучевое воздействие на первичную опухоль не влияет на радиочувствительность при лечении локальных рецидивов рака молочной железы (Казатова Ю.Д., 2004.). Похожее исследование проводилось в
Институте Кюри (Fourquet с соавт., 2002). По данным исследования послеоперационная лучевая терапия снижает риск появления местного рецидива в течение 10 лет на 50%. По данным The Washington Manual of Oncology (2002г) в США органосохраняющая операция с послеоперационной радиотерапией является стандартом в лечении рака молочной железы I-II стадий. Recht A. (2000) предлагает следующую схему послеоперационной лучевой терапии: на резецированную молочную железу и на подмышечную область суммарная очаговая доза составляет 45 Грей (по 1.8Гр 5 раз в неделю), добавочно на ложе опухоли - 16 Гр (по 2 Гр 5 раз в неделю), надключичное поле: СОД 45 Гр (по 1,8 Гр 5 раз в неделю) [202].
Для определения оптимального срока для проведения лучевой терапии с момента органосохраняющей операции в JCRT (Joint Center for Radiation Therapy) было проведено исследование [114]. У 13% пациентов, которым проводилась лучевая терапия до 4 недель, в течение пяти лет развился локальный рецидив РМЖ. Для сравнения в том случае, когда лучевая терапия проводилась в более поздние сроки, на протяжении 5 лет наблюдения локальные рецидивы развивались в среднем у 8% пациентов. В исследовании EORTС (Vrieling C., 2002) получены похожие данные 4,3% в сравнении с 6,8% в контрольной группе (р 0,0001). Slotman B.J. с соавт., (1994) рекомендуют начинать облучение спустя 7-8 недель после органосохраняющей операции на ранних стадиях рака молочной железы. Кроме того в ряде рандомизированных исследований (Helsinki Сrоhn Р. с соавт., 1984; Danish Вrеаst Саnсеr Соореrаtive Group (DBCG - 82b), Overgaad M. с соавт., 1997) установлена эффективность лучевой терапии при местно-распространенных формах рака молочной железы.
Эндокринотер апия локальных рецидивов рака молочной железы преследует те же цели и проводится по тем же принципам, что и в отношении первичной опухоли. Применение эндокринотерапии рака молочной железы насчитывает уже более 100 лет с того момента как были открыты рецепторы эстрогена и прогестерона [191]. Появление антиэстрогена Тамоксифен более 25 лет назад увеличило продолжительность и качество жизни больных раком молочной железы с гормонопозитивными (ER+, PR+) опухолями [204]. Более того применение в комбинации с Тамоксифеном агониста ЛГ-рилизинг гормона Золадекс еще более увеличило показатели общей выживаемости [120]. При высокой экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в раковой опухоли 70% пациентов отвечает на гормонотерапию. Но только 30% всех больных, включая и пациентов с отсутствием рецепторов стероидных гормонов (ER, PR), положительно реагируют на гормонотерапию [9, 37, 67]. Известно также, что спустя 2-3 года приема антиэстрогенов и потере чувствительности к Тамоксифену и появлении рецидива заболевания дальнейшее назначение ингибиторов ароматазы, таких как Аримидекс, Фемара, Аромазин, приводит к ремиссии еще 25% пациентов [143, 157, 195]. В то же время только 5 - 10% пациентов с рецептор-отрицательными опухолями отвечают на эндокринотерапию. Поэтому таким пациентам целесообразнее проведение полихимиотерапии с антрациклин-содержащими схемами [146, 155, 164].
Для сравнения эффективности описанных групп препаратов антиэстрогены и ингибиторы ароматазы неоднократно проводились рандомизированные многоцентровые исследования. Например, в США и Канаде были проведены два исследования [116, 176], в которых сравнивались тамоксифен с анастрозолом. Оказалось, что анастрозол имел преимущество над тамоксифеном в показателях времени до прогрессирования заболевания, но, к сожалению, показатели общей выживаемости в указанных группах не отличались [132]. В исследовании TARGET (Tamoxifen or Anastrozole Randomized Group Efficacy and Tolerability) [116], в котором также сравнивался тамоксифен с анастрозолом, не было выявлено различий в показателях времени до прогрессирования и общей выживаемости.
В 2004 году на ASCO были опубликованы результаты 3 фазы исследования, при котором сравнивалась эффективность тамоксифена и экземестана в первой линии гормонотерапии. Оказалось, что пациенты, получавшие экземестан в первой линии гормонотерапии имели медиану времени до прогрессирования заболевания 11 месяцев по сравнению с пациентами, получавшими тамоксифен 7 месяцев [44, 181].
Lonning P. (2000) опубликовал результаты исследования, в котором пациентам после потери чувствительности к нестероидным ингибиторам ароматазы (анастрозол, летрозол) назначался экземестан. Оказалось, что полный или частичный ответ на проводимое лечение стероидным ингибитором ароматазы наблюдалось у 25% пациентов. Это исследование подтвердило правомочность назначения экземестана после развития толерантности к нестероидным ингибиторам ароматазы - летрозолу и анастрозолу [170].
Обобщая вышесказанное, можно сказать, что до настоящего времени эндокринотерапия движется в направлении улучшения качества жизни и увеличении продолжительности жизни пациентов, но не в направлении увеличения пациентов, реагирующих на тот или иной вид гормонотерапии. Последние молекулярно-генетические исследования позволят понять механизмы изменения чувствительности к эндокринотерапии, изменения структуры рецепторов стероидных гормонов.
Изменение иммуногистохимических показателей люминального А типа опухолей рака молочной железы
Как известно трижды-негативные опухоли это опухоли, объединенные в одну группу по отсутствию в их клетках основных иммуногистохимических маркеров. Опухоли данного подтипа часто связаны с неблагоприятным прогнозом заболевания, ранними сроками рецидивирования и отдаленного метастазирования, а также непродолжительными сроками общей выживаемости. Но в некоторых случаях в процессе агрессивной лечебной тактики объединяющей в себе высокоэффективные схемы полихимиотерапии, такие как FAC, CAF, TAC, опухоли приобретают фенотипические признаки люминального А типа рака молочной железы, сопряженного с благоприятным прогнозом заболевания и относительно спокойным течением. По нашим наблюдениям трижды-негативный рак молочной железы был диагностирован в 19,1% первичных опухолей. Треть опухолей этого типа (33,3%) поменяли свой ИГХ-статус. В распределении ИГХ-показателей в рецидивных опухолях доля трижды-негативного типа РМЖ составила 21,3%. Рисунок 3.6. Динамика трижды-негативного типа опухолей Как представлено на рисунке 3.6., опухоли трижды-негативного типа первичного рака молочной железы, начав экспрессировать в рецидивной опухоли рецепторы стероидных гормонов, приобрели молекулярно-генетические свойства опухоли люминального А типа.
Клинический пример №4. Пациентка Х., 70 лет с диагнозом рак молочной железы, стадии pT2N1M0, после радикальной мастэктомии. Гистологическое заключение: инфильтрирующий протоковый рак молочной железы. При иммуногистохимическом исследовании обнаружено отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и отсутствие экспрессии онкогена HER2/neu. Ввиду наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и пожилого возраста больная получила 4 курса полихимиотерапии по схеме CMF в адъювантном режиме. Гормонотерапия не была показана из-за отсутствия экспрессии рецепторов стероидных гормонов. Спустя 63 месяца развился локальный рецидив рака молочной железы, который подвергся широкому иссечению с последующей гистологической и иммуногистохимической верификацией. Гистологическое заключение подтвердило наличие инфильтрирующего протокового рака в рецидивной опухоли. В результате ИГХ рецидивной опухоли обнаружена экспрессия рецепторов эстрогена 5 баллов, рецепторы прогестерона, как и в первичной опухоли не обнаружены, так же как и HER2/neu. Опухоль стала чувствительной к гормональной терапии, которая оказалась единственным доступным лечением для пациентки, что повлияло на дальнейшее благоприятное течение заболевания.
Изменение иммуногистохимических показателей HER2-позитивного типа рака молочной железы Пациенты с раком молочной железы HER2 молекулярно-генетического типа рака молочной железы имеют неоднозначный прогноз и различное течение заболевания. Данные опухоли экспрессируют онкоген, многочисленные исследования которого за последнее десятилетие привели к появлению нового направления лечения злокачественных опухолей – «Таргентной» терапии. Маркер HER2/neu, являясь неблагоприятным признаком течения рака молочной железы, предоставил возможность появления новых лекарственных средств. В процессе «Таргентной» терапии, а также под воздействием других видов лекарственной терапии опухоли утрачивают гиперэкспрессию данного маркера. В некоторых случаях подвергаясь генетическим мутациям, а также гибели клеток экспрессирующих рецепторы стероидных гормонов опухоли HER2-позитивного типа приобретают фенотипические признаки люминального А рака молочной железы. По нашим наблюдениям опухоли данного молекулярно-генетического подтипа поменяли свой молекулярно-генетический подтип у 28,6% пациентов. Часть опухолей HER2-позитивного типа перешла в люминальный А и трижды-негативный тип.
Опухоли HER2-позитивного молекулярного подтипа, утратив гиперэкпрессию онкогена HER2/neu, обрели фенотипические признаки трижды-негативных опухолей, после чего, приобретая экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона верифицировались как РМЖ люминального А типа. Клинический пример 5. Пациентка К, 56 лет с инфильтративно отечной формой рака молочной железы с распадом с экспрессией рецепторов эстрогена 0 баллов, прогестерона 0 баллов и гиперэкспрессией онкогена HER2/neu на протяжении всего комплексного лечения местно прогрессировала, без проявлений отдаленного метастазирования. Спустя шесть месяцев в послеоперационном рубце была обнаружена рецидивная опухоль. В результате биопсии рецидивной опухоли был обнаружен трижды 71 негативный фенотип опухоли и была назначена таксано-платиновая схема полихимиотреапии. После ремиссии заболевания через 3 месяца была обнаружена диссеминация опухоли по передней грудной клетке. Один из внутрикожных диссеминатов был иссечен и отправлен на гистологическое и иммуно-гистохимическое исследование. Гистологически опухоль не отличалась от первичной и рецидивной, но иммунофенотип опухоли отличался от предшествующих кардинальным образом. Внутрикожные диссеминаты оказались опухолями люминального А молекулярно генетического подтипа опухоли, начав экспрессировать рецепторы эстрогена на 3 балла, прогестерона на 2 балла с отсутствием гиперэкспрессии онкогена HER2/neu, Ki67 14%. В дальнейшем на фоне эндокринотерапии ингибиторами ароматазы 2 ряда удалось достичь стойкой ремиссии заболевания.
Комплексное лечение пациентов с операбельной формой локальных рецидивов рака молочной железы
Подобная геномная неустойчивость неизбежно затрагивает и иммунофенотип рецидивной опухоли, нередко отличающийся от такового первичной опухоли рака молочной железы. Нередко опухоли с имунофенотипом, сопряженным с благоприятным течением заболевания, например люминального А типа, в процессе комплексной терапии и использованием всех эффективных методов воздействия на злокачественную опухоль утрачивают признаки характерные для опухолей с благоприятным течением заболевания (экспрессию рецепторов стероидных гормонов), приобретая признаки опухолей с неблагоприятным прогнозом.
Резюмируя все вышесказанное, мы подтвердили предположение о том, что изменение иммунофенотипа рака молочной железы подтверждает свою правомочность. Анализируя полученные в результате сравнения фенотипов первичной и рецидивной опухолей данные, а также основные тенденции этих изменений, мы пришли к следующему заключению.
По нашему мнению, тактика лечения локальных рецидивов рака молочной железы должна быть строго индивидуальна для каждого пациента, но иметь общие принципы, иметь комплексный подход к лечению, включающий в себя химиотерапию, эндокринотерапию, таргентную терапию, хирургическое и лучевое лечение. Лечение локальных рецидивов должно основываться не только на клинических формах заболевания, но и на биологических характеристиках рецидивной опухоли, поскольку иммунофенотип рака молочной железы имеет свойство меняться. Гормонопозитивные опухоли становятся гормоннегативными, опухоли с отсутствием экспрессии основных маркеров - трижды-негативные начинают экспрессировать рецепторы стероидных гормонов в клетках рецидивных опухолей. Некоторые опухоли с гиперэкспрессией онкогена HER2/neu теряют ее. Вероятно, это происходит ввиду лечебного воздействия таргентной терапии на пул клеток, экспрессирующих онкоген HER2/neu. Поэтому для планирования тактики лечения локальных рецидивов рака молочной железы необходимо проводить не только гистологическое, но и иммуногистохимическое исследование рецидивной опухоли.
Опираясь на общие принципы лечения рака молочной железы, но с учетом изменения иммуногистохимических свойств раковой опухоли, нами разработан алгоритм комплексной терапии локальных рецидивов рака молочной железы. Внедрение в клиническую практику алгоритма по нашему мнению позволит улучшить отдаленные результаты комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы.
В основу алгоритма положено деление локальных рецидивов на первично-резектабельные и первично-нерезектабельные формы, ключевым новым аспектом алгоритма является учет данных иммунодиагностики локального рецидива рака молочной железы.
Комплексное лечение пациентов с операбельной формой локального рецидива начинаем с хирургического удаления рецидивной опухоли. Объем хирургического вмешательства зависит от размеров рецидивной опухоли и её клинико-морфологических признаков. Все удаленные опухоли подвергаются гистологическому и иммуногистохимическому исследованию. В зависимости от результатов назначается лекарственная терапия. Если опухоль оказывается гормонозависимой с высокой экспрессией рецепторов стероидных гормонов (7–8 баллов), то целесообразнее всего проведение гормонотерапии II – III линии. В случае низкой экспрессии рецепторов стероидных гормонов в рецидивной опухоли проводится полихимиотерапия с последующей эндокринотерапией. В том случае, когда в рецидивной опухоли рецепторы стероидных гормонов не экспрессируются, проводится полихимиотерапия, включающая в себя препараты платины и таксаны. В случае повторной органосохранной операции и срока после проведенной ранее лучевой терапии более 3 лет проводится повторная лучевая терапия.
Комплексное лечение осложненных форм локальных рецидивов целесообразно начинать с трепанобиопсии рецидивной опухоли с последующей морфологической и иммуногистохимической верификацией полученного материала. Затем проводится системная терапия осложненной (первично нерезектабельной) формы локальных рецидивов РМЖ, включающая химиотерапию и эндокринотерапию. К оперативному лечению рецидивной опухоли следует приступать только в случае регресса опухоли под воздействием системной терапии. В том случае, если достигнуть положительного эффекта от лекарственного лечения не удалось и опухоль по-прежнему хирургически не резектабельна, целесообразно дальнейшее проведение других схем полихимиотерапии или лучевая терапия.
На наш взгляд, учитывая тот факт, что данный алгоритм основан на общих принципах лечения рака молочной железы, он имеет свою правомочность и может использоваться в качестве рекомендации для планирования тактики лечения локальных рецидивов в рутинной клинической практике.
![Роль СВЧ-гипертермии в паллиативном лечении больных раком предстательной железы и рецидивами рака мочевого пузыря [Электронный ресурс]](/i/i/4431/177751.png "Роль СВЧ-гипертермии в паллиативном лечении больных раком предстательной железы и рецидивами рака мочевого пузыря [Электронный ресурс] Козлов Андрей Александрович")