Введение к работе
Актуальность проблемы
В последнее десятилетие сохраняется неуклонный рост показателей заболеваемости и смертности у больных со злокачественными опухолями. По мнению экспертов ВОЗ, реальными методами снижения смертности являются раннее выявление и эффективное лечение локализованных форм (Чиссов В.И, Старинский В.В., Ковалев Б.Н., 2000). Как показывает опыт ряда стран Западной Европы и Северной Америки, с помощью программ скрининга удается значительно уменьшить число больных с запущенными формами рака и стабилизировать, а в отдельных случаях снизить показатели смертности в популяции для некоторых опухолей (рак шейки матки, рак молочной железы, рак ободочной кишки). Однако, несмотря на позитивные сдвиги в ранней диагностике злокачественных опухолей в этих странах, абсолютное число больных с запущенными формами заболевания (IV стадия) остается в лучшем случае стабильным, а в некоторых — имеет тенденцию к увеличению.
В России и странах СНГ отмечен не только постоянный рост показателей заболеваемости основными локализациями злокачественных опухолей, но и запущенности процесса (Мерабишвили В.М., 2001). Это связано, прежде всего, с фактическим отсутствием государственных программ в области онкологии, предусматривающих проведение скрининга (маммография, гинекологические осмотры с цитологическим исследованием мазков, определение опухолевых маркеров и т. д).
Однако даже после внедрения самых совершенных программ скрининга, в силу биологических особенностей злокачественных опухолей, у 30% первичных больных заболевание выявляется уже при наличии отдаленных метастазов. Из оставшихся 70% больных только около половины могут быть успешно излечены локальными методами. Остальные 25—30% уже имеют оккультные микрометастазы, которые в дальнейшем манифестируют клинически, несмотря на интенсивно проведенное адъювантное лечение (Chevalier В., 1996). Таким образом, когорта первичных больных с диссеми-нифованными формами злокачественных опухолей постоянно пополняется пациентами, проходившими лечение ранее по поводу так называемых «ранних» операбельных форм, у которых в последующем развиваются отдаленные метастазы.
Из всего вышеизложенного становится очевидным, что сегодня больные с дис-семинацией опухолевого процесса нуждаются в проведении системного лекарственного лечения (химио-, иммуно-, гормонотерапия).
Лекарственное лечение больных с диссеминированными солидными опухолями представляет одну из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Основная причина — биологическая неоднородность солидных опухолей, которая определяет различную их чувствительность к гормонотерапии, химиотерапии и другим терапевтическим воздействиям. С другой стороны, в последние годы в связи с колоссальными достижениями молекулярной онкологии, генетики, иммунологии, которые обеспечили более глубокое понимание механизмов развития и прогрессии рака, наблюдается существенный прогресс в лекарственном лечении алок^чесгпїПігтТіГУ опукгі .
БИБЛИОТЕКА [
УВЕЙ? і
лей. Все это позволило исследователям перейти от слепого
веществ на противоопухолевую активность in vitro и ex vivo в эксперименте к целенаправленному синтезу субстанций, действующих на конкретные элементы регуляции функционирования опухолевой клетки. Следствием этого стал быстрый рост арсенала онкологических препаратов, который увеличился с 25—30 в 80-ые годы до 55—60 в настоящее время. Около 350 препаратов проходят сейчас изучение на предклиниче-ском и клиническом этапах и можно ожидать в ближайшие годы увеличения их использования в практической онкологии, по крайней мерс, в 1,5—2 раза. Все это по результатам оценки на основе методов доказательной медицины сопровождается истинным клинически значимым улучшением результатов лечения больных в виде:
увеличения частоты лечебных эффектов (полный и частичный регресс опухоли) увеличения времени до прогрессирования улучшения качества жизни больных
Перечисленное является причиной обоснованного, повсеместно возрастающего оптимизма в отношении возможностей лекарственного лечения злокачественных опухолей. Вместе с тем, надо иметь в виду, что несомненные успехи лечения, к сожалению, не сопровождаются существенным увеличением общей выживаемости больных с диссеминированными опухолями. Это означает, что даже самое совремешюе лечение далеко не всегда способно изменить так называемую естественную историю роста солидных опухолей, и подавляющее большинство больных погибают в ближайшее время после выявления метастазов. Однако как медиана выживаемости, так и кривая наблюдаемой выживаемости существенно отличается у больных с различными злокачественными новообразованиями. Так, средняя продолжительность жизни боль-пых раком молочной железы (РМЖ) с момента выявления метастазов варьирует от 2 до 3,5 лет, 25 — 35% больных живут более 5 лет и только 10% из них — свыше 10 лет (Todd М. et al., 1993). Медиана выживаемости для больных с метастатическим немел-коклеточным раком легкого (НМРЛ) не превышает 6—10 месяцев, и практически все больные погибают в течение 2 лет после выявления опухоли (Cardenal F., Rossel R., Anton A. et al., 1997). Среди больных диссеминированной меланомой только единичные пациенты переживают 2-летний период (Green A. et al., 1995). В чем причина таких различий? Следует ли это учитывать при планировании лечения? Очевидно, что да. Но учитывается ли это на практике?
С другой стороны, приведенные данные позволяют заключить, что рак большинства локализаций па стадии клинической диссеминации является неизлечимым заболеванием даже в случае полного регресса. Это означает, что у этих пациентов рано или поздно будут клинические проявления прогрессирования опухоли, которые, в конце концов, станут причиной их смерти. В связи с концепцией неизлечимости дис-семинированного рака, естественно, возникает вопрос: нужно ли лечить этих пациентов? Ответ на этот вопрос далеко не всегда однозначный. На практике большинство больных диссеминированными опухолями различных локализаций вообще не получают противоопухолевого лечения, либо лечение проводится сумбурно, бессистемно, без учета целого ряда параметров. Следствием этого является многообразие лечебных подходов, противоречивость рекомендаций специалистов и сложность выработки стандартов терапии. Сегодня основной целью при терапии диссеминированного рака является облегчение симптомов болезни, т. е. улучшение качества жизни пациентов и
максимальное ее продление. Эта цель при условии рационального планирования лечения достижима для большинства больных. Современное противоопухолевое лечение позволяет добиться отчетливого паллиативного эффекта, а в ряде случаев, при достижении объективного лечебного ответа, — продлить жизнь пациентов. Поэтому концепция «неизлечимости» не должна относить этих больных к. категории инкура-бельных, т. е. не требующих лечения.
Сказанное свидетельствует о высокой актуальности разработки рациональных принципов лекарственного лечения больных с диссеминированными солидными опухолями.
Цель исследования
Определение рациональных принципов системной противоопухолевой терапии для улучшения результатов лечения больных диссеминированными формами солидных опухолей.
Задачи исследования
Изучение основных показателей выживаемости больных с диссеминированными формами различных солидных опухолей, не получавших системного противоопухолевого лечения.
Выявление основных прогностических факторов, влияющих на выживаемость больных с диссеминированными солидными опухолями, не получавших системной противоопухолевой терапии.
Исследование системной противоопухолевой терапии больных диссеминированными формами солидных опухолей с точки зрения основных параметров эффективности (показатели выживаемости, частота объективных ответов).
Сравнение основных показателей выживаемости больных с различными диссеминированными солидными опухолями в зависимости от режима получаемой лекарственной терапии.
Оценка влияния последовательного назначения различных режимов противоопухолевой терапии больным с диссеминированными солидными опухолями (I, II, Ш линии терапии) на показатели выживаемости и частоту объективного ответа;
Изучение влияния различных доз цитостатиков на показатели выживаемости, эффективности и токсичности у больных с диссеминированными опухолями.
Определение места современного симптоматического лечения и его влияния на качество жизни больных с диссеминироваными формами солидных опухолей (паллиативные операции, лучевая терапия).
Разработка и обоснование принципов рационального системного лечения больных с диссеминированными формами солидных опухолей.
Научная новизна
Новизна исследования определяется приоритетностью проблемы диссеминиро-ванных солидных опухолей и их системного лекарственного лечения. Эффективность лекарственного лечения рассматривалась не только с точки зрения частоты объективного ответа, но и его влияния на показатели выживаемости. В первую очередь, для этого были изучены основные показатели выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями, не подвергавшихся противоопухолевому лечению, и
рассмотрены факторы, определяющие прогноз для этих больных. Следующим этапом явилось изучение показателей выживаемости больных с диссеминированными злокачественными новообразованиями, получавших различные режимы лекарственного лечения. Сравнение этих показателей двух групп больных позволило определить влияние совремешюго лекарственного противоопухолевого лечения на показатели выживаемости онкологических больных. На основе этого выявлены общие закономерности и особенности показателей выживаемости больных с диссеминированными опухолями, выдвинута гипотеза о гетерогенности опухолей с точки зрения изученных показателей и доминирующей роли биологического потенциала опухоли и организма для прогноза. Впервые в рамках этого исследования предпринята попытка изучения эффективности не отдельных препаратов и режимов противоопухолевой терапии, а их совокупности в зависимости от времени внедрения в клиническую практику. Кроме того, лекарственное лечение рассмотрено с общих позиций — последовательности и дозы.
Показана необходимость использования локальных методов лечения (хирургического и лучевого) у больных диссеминированными солидными опухолями.
На основании вышеизложенного разработаны и обоснованы общие принципы рационального лечения больных с диссеминированным раком.
Практическая значимость
Результаты исследования дали реальную возможность использования в повседневной онкологической практике принципов лечения больных с диссеминированными солидными опухолями, что улучшит результаты лечения.
Разработанный алгоритм выбора лечебной тактики поможет сформировать единый взгляд специалистов на терапию этой категории больных. Учитывая факторы прогноза и эффективности современного лечения у больных с диссеминировапными опухолями, практические онкологи смогут с определенной вероятностью ожидать лечебного эффекта от назначенной терапии. Своевременное и рациональпое использование поддерживающего лечения позволит контролировать клинические симптомы диссеминированных опухолей.
Положения, выносимые на защиту
Все больные с диссеминированными солидными опухолями должны подвергаться паллиативному системному лекарственному лечению.
Прогностическими факторами с точки зрения выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями являются: общее состояние, локализация метастазов и характер паллиативного лечения.
Использование локальных (хирургического, лучевого) методов лечения в комплексе с системной противоопухолевой терапией у больных с диссеминированными опухолями целесообразно, так как это способствует улучшению качества жизни пациентов.
В основе оптимизации лекарственного лечения больных с диссеминировашшми солидными опухолями лежит соблюдение принципов своевременности, рациональности, перспективности, этапности, адекватности и комплексности.
Апробация диссертации
Основные результаты работы обсуждались на научной конференции НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова (Отделение биотерапии и трансплантации костного мозга, Химиотерапевтическое отделение, Отделение опухолей молочной железы, Отделение общей онкологии, Онкогинекологическое отделение, Радиологическое отделение, Отделение детской онкологии) совместно с Кафедрой онкологии с курсом клинической радиологии Медицинской Академии последипломного обучения.
Результаты работы были представлены на V и VI (г. Москва, 2001—2002) Ежегодных Российских онкологических конференциях под эгидой ESMO, VII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2000), Ежегодном Российском конгрессе «Проблемы паллиативной помощи в онкологии» (г. Анталия, 2002), IX Всероссийской конференции онкологов (г. Санкт-Петербург, 2002), Архангельской областной научно-практической конференции онкологов по проблемам рака легкого (г.Архангельск, 2000) и колоректального рака (г.Архангельск, 2001), Ставропольской Краевой научно-практической конференции по онкологии (г. Ставрополь, 2000), Мурманской Областной научно-практической конференции по проблемам онкологической помощи населению (г.Мурманск, 2001), Научно-практической конференции онкологов России (г. Санкт-Петербург, 2003), Отечественных школах онкологов (г. Санкт-Петербург, 2000—2002), XI Европейской конференции онкологических обществ (ЕССО-11, Португалия, Лиссабон, октябрь 2001).
Публикации охватывают все разделы работы. В целом по теме диссертации опубликовано 50 научных работ.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Областном и Городском онкологических диспансерах г. Санкт-Петербурга, в учебном процессе кафедры онкологии с курсом клинической радиологии Медицинской Академии последипломного обучения и кафедры онкологии Санкт-Петербургского Государственного университета им. акад. И.П. Павлова.
Структура и объем диссертации
Работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 4-х приложений. Текст изложен на 251 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 54 рисунка. Список литературы включает из 369 источников.
Похожие диссертации на Обоснование принципов лекарственного лечения диссеминированных солидных опухолей (ДСО)
