Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак молочной железы занимает в России первое место в структуре Золеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди :нщин (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001). Примерно у половины всех льных, страдающих раком молочной железы, в различные сроки наступает «рализация болезни. Основным методом лечения на этом этапе является гтемная лекарственная терапия.
На рубеже двух тысячелетий создано большое количество новых этивоопухолевых препаратов, эффективных при раке молочной железы, ждый из них нуждается во всестороннем изучении и определении роли в іепии этой патологии.
Среди новых эндокринных препаратов наиболее интересными ;дставляются две группы: антиэстрогены (торемифен, дролоксифен и жсифен) и ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол), которые, согласно периментальным данным и результатам первых клинических исследований, ;ют различия в структуре и механизме действия и преимущества в [эективности, а также обладают более благоприятным спектром токсичности well А., 1996; Harvey Н., 1996; Muss Н.В., 1999). Каждый из этих препаратов сдается сегодня в прямом (рандомизированном) сравнении с тамоксифеном, орый многие считают «золотым стандартом» гормонотерапии рака молочной [езы.
Что касается химиотерапии, то последнее десятилетие, несомненно, прошло знаком таксанов. Паклитаксел, являющийся одним из представителей этой гты, продемонстрировал высокую активность у больных диссеминированным эм молочной железы, в том числе с резистентными к антрациклинам формами lmes F.A., 1995; Seidman A.D., 1995; Sledge G.W., 1999). Назрела эходимость определения оптимальных дозовых режимов введения этого
2 препарата, а также оценки преимуществ комбинаций с включением паклитакс перед стандартными антрациклин-содержащими режимами.
Актуальной проблемой современной лекарственной терапии опухо. вообще и рака молочной железы в частности является резистентності проводимой терапии (Norton L., Piccart M.J., 1997; Gianni L., 1997). Эту проблі отчасти можно решить путем создания новых комбинаций цитостатиков, обладающих способностью вызывать перекрестную устойчивость.
Повышению эффективности лечения способствует таї совершенствование критериев отбора больных для того иного мет лекарственной терапии. Это, в свою очередь, невозможно без понима основных закономерностей течения болезни на фоне системной лекарствен терапии. Поэтому чрезвычайно интересным, на наш взгляд, являє сопоставление клинико-анамнестических особенностей больных и некото] биологических особенностей опухолевых клеток (в частности количествен! содержания рецепторов к эстрогенам (РЭ) и прогестерону (РП), а та пролиферативного потенциала и плоидности) с показателями эффективнс терапии при использовании новых лекарственных препаратов.
Важно подчеркнуть также, что на рубеже двух тысячелетий принципиаг изменились условия проведения научных исследований. Получению объектиЕ научной информации во многом способствует проведение многоцентро кооперированных исследований, позволяющих, с одной стороны, унифициро получаемые данные, а с другой - в относительно короткие сроки собрат статистически обработать большой клинический и экспериментальный матері
С учетом этих проблем современной клинической онкологии Ml сформулировали цель и задачи нашего исследования.
Цель исследования
Целью работы является совершенствование лекарственной терапии мес распространенного и метастатического рака молочной железы (повыш эффективности и снижение токсичности путем внедрения новых лекарствеї
з зпаратов и режимов, а также оптимизации использования различных методов іения) для улучшения качества жизни больных и увеличения ее эдолжительности.
Задачи исследования
1. Оценить в рамках международных рандомизированных исследований
})ективность и токсичность новых эндокринных препаратов (торемифена,
їлоксифена, идоксифена и летрозола) в сравнении с тамоксифеном при
>ведении первой линии гормонотерапии у больных местно-распространенным
етастатическим раком молочной железы.
-
Оценить эффективность и токсичность различных комбинаций литаксела с доксорубицином (режим AT) при проведении индукционной шотерапии у больных местно-распространенным и метастатическим раком ючной железы.
-
Определить оптимальную дозу паклитаксела в комбинации с сорубицином.
-
Сравнить в рамках международных кооперированных исследований активность и токсичность комбинации AT со стандартным режимом FAC при ведении индукционной химиотерапии местно-распространенного и астатического рака молочной железы.
-
Оценить эффективность и токсичность последовательной комбинации D-PEM в качестве индукционного режима химиотерапии у больных местно-гространенным и метастатическим раком молочной железы.
-
Проанализировать взаимосвязь клинико-анамнестических особенностей ьных и некоторых биологических характеристик клеток рака молочной езы (количественного содержания РЭ и РП, плоидности и пролиферативной івности) с результативностью лекарственной терапии при использовании лх эндокринных препаратов (торемифена, дролоксифена, идоксифена, юзола) и химиотерапевтичеекпх режимов (AT и FAC-PEM) на собственном
4 клиническом материале, представляющем наш вклад в международн кооперированные исследования.
Научная новизна исследования
Впервые в рамках международных кооперированных исследований большом клиническом материале проанализированы противоопухоле активность и токсичность новых эндокринных препаратов торемифе дролоксифена, идоксифена и летрозола в сравнении с тамоксифеном в пері линии гормонотерапии местно-распространенного и метастатического р молочной железы.
Оценены эффективность и токсичность комбинаций с включені паклитаксела, в том числе определена оптимальная доза паклитакселг комбинации с доксорубицином, а также проведено рандомизированное сравне эффективности и токсичности комбинации AT со стандартным режимом FAC индукционной химиотерапии местно-распространенного и метастатического j молочной железы.
Впервые проанализированы эффективность и токсичж последовательного индукционного режима FAC-PEM, включающего препар; не вызывающие перекрестной резистентности, при лечении боль диссеминированным раком молочной железы.
Изучена взаимосвязь клинико-анамнестических особенностей больны некоторых биологических характеристик клеток рака молочной же; (количественного содержания РЭ и РП, плоидности и пролифератиЕ активности) с результативностью лекарственной терапии при использовг новых эндокринных препаратов (торемифена, дролоксифена, идоксиф летрозола) и химиотерапевтических схем (AT и FAC-PEM) у больных мес распространенным и метастатическим раком молочной железы. Подобный ан в рамках международных кооперированных исследований не проводился.
5 Практическая значимость исследования
Проведенное исследование позволило оценить противоопухолевую гивность и токсичность новых эндокринных препаратов (торемифена, элоксифена, идоксифена, летрозола) в сравнении с тамоксифеном у больных :тно-распространенным и метастатическим раком молочной железы. Изучены рективность и токсичность различных доз паклитаксела и определена :имальная доза в комбинации с доксорубицином, а также проведено гдомизированное сравнение эффективности и токсичности режима AT со ндартной комбинацией FAC.
Оценены эффективность и токсичность последовательного режима FAC-vl при проведении индукционной химиотерапии у больных распространенным ом молочной железы.
Проанализированы основные закономерности течения заболевания и ответа
іечение в зависимости от клинико-анамнестических особенностей больных и
логических характеристик опухолевых клеток (количественного содержания
и РП, плоидности и пролиферативной активности), что позволяет
имизировать выбор метода лекарственной терапии.
Изученные препараты и комбинации используются в, повседневной <тике химиотерапевтических отделений РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, а ке рекомендуются для лечения больных диссеминированным раком молочной гзы в районных и областных онкологических диспансерах.
Внедрение в практику
Результаты диссертационной работы доложены на I съезде онкологов стран ', проходившем в Москве в 1996 г., а также на IV ежегодной Российской логической конференции, проходившей в Москве в 2000 г.
На основании результатов международных кооперированных исследований ізучению новых эндокринных препаратов Фармакологическим комитетом
России зарегистрированы и разрешены к медицинскому применению торемш (Фарестон) и летрозол (Фемара).
Основные положения и результаты диссертационного исследоваї внедрены в практику лечения больных диссеминированным раком молочі железы в НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Апробация диссертации
Состоялась 9 октября 2001 г. на совместной научной конферен отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотераг отделения комбинированных методов лечения и химиотерапии, хирургичес* отделения диагностики опухолей, отделения опухолей молочных же отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделе восстановительного лечения, отделения изучения новых противоопухоле препаратов, лаборатории клинической цитологии НИИ КО РОНЦ им. I Блохина РАМН.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 30 печатных работ, в том числе .' отечественной и 9 в зарубежной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 265 страницах машинописного текста; состої введения, обзора литературы, 3 глав, посвященных результатам собствег исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и пер литературы, включающего 398 источников (30 - отечественных и 3( зарубежных). Текст иллюстрирован 60 таблицами, 18 рисунками и клиничесі примерами.
![Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4267/198093.png "Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс] Мельникова Ольга Анатольевна")
