Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема лечения рак прямой кишки (РПК) в последние десятилетия находится в центре внимания онкологов. Основной причиной этого является неуклонный мировой рост заболеваемости РПК, сопровождающийся высоким уровнем смертности. По данным ВОЗ за 2008 г. в структуре онкологической заболеваемости РПК по темпам прироста вышел на первое место в большинстве развитых стран. Наибольшая заболеваемость колоректальным раком и РПК отмечается в США, Канаде, странах Западной Европы и России [Мерабишвили В.М. и др., 2009; Давыдов М.И. и др., 2009; Bray F. et al., 2002; Parkin D.M. et al., 2005]. В Российской Федерации заболеваемость РПК за 10 лет возросла практически в 1,5 раза с 60,4 на 100 тыс. населения в 2001 г. до 87,9 на 100 тыс. населения в 2011 г. Уровень летальности за этот период имеет тенденцию к снижению, хотя остается достаточно значительным – 35,1 и 27,7 на 100 тыс. населения соответственно [Чиссов В.И. и др., 2012].
Высокий темп роста заболеваемости и смертности является основной, но далеко не единственной причиной повышенного интереса к проблеме лечения РПК. Частота местных рецидивов после радикально выполненных операций по поводу РПК колеблется в пределах от 3 до 43%, что зависит от множества факторов, в первую очередь от клинико-морфологической характеристики первичной опухоли и использованных методов лечения [Симонов Н.Н. и др., 2000; Гуляев А.В. и др., 2008; Воробьев Г.И. и др., 2009; Heald R.J. et al., 2005; Capirci C. et al., 2008; Dharmarajan S. et al., 2011]. Частоту местных рецидивов позволяет уменьшить совершенствование хирургической техники, а также применение дополнительных способов воздействия на опухоль, таких как химио- и лучевая терапия. Однако при этом не всегда удается добиться улучшения показателей отдаленных результатов лечения, что придает проблеме лечения РПК особую актуальность. Если при начальных стадиях заболевания РПК (T1-2N0) наблюдаются достаточно высокие показатели 5-летняя выживаемости, достигающие 80-90%, то при местнораспространенных формах рака прямой кишки (T3-4N1-2) они остаются крайне неудовлетворительными – 20-30% [Дворниченко и др., 2009; Правосудов И.В. и др. 2012; Gunderson L.L. et al., 2009].
В современных условиях основной целью лечения больных РПК является полное выздоровление с сохранением функции управляемой дефекации. С этих позиций, особую трудность представляет лечение больных с опухолевым поражением нижнеампулярного отдела прямой кишки, на долю которого приходится до 44,7 % всех случаев РПК [Одарюк Т.С. и др., 2005; Невольских А.А. и др., 2010; Ng K.-H., Morton D., 2006; Pahiman L. et al., 2007]. Расширению показаний к выполнению органосохраняющих операций при «низких» опухолях прямой кишки способствовала разработка комбинированных методов лечения с использованием неоадъювантных режимов лучевой и лекарственной терапии [Алиев В.А. и др., 2010; Бердов Б.А. и др., 2010; Гатауллин И.Г. и др., 2012; Kapiteijn E. et al. 2009; Hernanz F. et al., 2010]. Чаще всего предпочтение отдается предоперационной лучевой терапии (ЛТ), место которой в комбинированном лечении РПК достаточно четко определено. Одним из наиболее важных эффектов предоперационного облучения является способность девитализировать клетки опухоли и тем самым снизить вероятность диссеминации жизнеспособных клеток во время операции. Считается, что до операции клетки опухоли более оксигенированы, и значит, более чувствительны к воздействию ионизирующего излучения [Бойко А.В. и др., 2009; Eriksen M.T. et al., 2009].
До конца не решенным остаётся вопрос о выборе способа фракционирования и суммарной дозы предоперационного облучения. В литературе достаточно острой остается полемика между сторонниками «коротких» и «длинных» курсов неоадъювантной лучевой терапии при РПК. Несомненным преимуществом пролонгированной предоперационной лучевой терапии является уменьшение размеров первичной опухоли, что расширяет показания к выполнению сфинктерсохраняющих операций. Подобный эффект при коротких курсах ЛТ с оперативным вмешательством в ранние сроки после завершения облучения не успевает реализоваться. С целью максимального уменьшения размеров опухоли применяют пролонгированный курс лучевой/химиолучевой терапии суммарной дозой не менее 40 Гр с отсроченным хирургическим вмешательством. Данная методика, позволяет добиться уменьшения размеров опухоли, что повышает резектабельность и создает более благоприятные условия для сохранения сфинктерного аппарата прямой кишки [Гордеев С.С. и др., 2010; McCarthy K. et al., 2012; . et al., 2012; Minsky B.D. et al. 2012; . et al., 2013].
Для усиления эффекта облучения и улучшения непосредственных результатов неоадъювантной лучевой терапии по поводу РПК используются радиомодификаторы [Шелехов А.В. и др., 2009; Бутенко А.В. и др., 2011; Lee E.M., 2012]. В последнее время активно изучаются радиосенсибилизирующие свойства различных цитостатиков, в частности капецитабина. Его преимуществами являются низкая и хорошо контролируемая токсичность, а также возможность применения в амбулаторных условиях [Правосудов И.В. и др. 2012; . et al., 2012; de Las Heras M. et al., 2012].
Цель исследования
Оптимизировать программу комбинированного лечения больных резектабельным раком прямой кишки дистальной локализации II–III стадии с использованием неоадъювантной химиолучевой терапии.
Задачи исследования
-
Разработать и провести клиническую апробацию метода неоадъювантной химиолучевой терапии с применением расщепленного курса гамма-терапии и капецитабина в качестве радиосенсибилизатора у больных раком прямой кишки II–III стадии.
-
Оценить переносимость химиолучевой терапии, частоту и степень выраженности ранних лучевых реакций нормальных тканей по шкале EORTC/RTOG (1995).
-
Изучить особенности течения периоперационного периода у больных раком прямой кишки II–III стадии, получивших неоадъювантную химиолучевую терапию.
-
Провести сравнительный анализ частоты выполнения сфинктерсохраняющих операций у больных с опухолевым поражением нижнеампулярного отдела прямой кишки в условиях комбинированного лечения.
-
Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения, показатели двухлетней общей и безрецидивной выживаемости.
Научная новизна
Разработана и проведена клиническая апробация оригинальной методики предоперационной химиолучевой терапии больных раком прямой кишки II–III стадии (патент РФ № 2447914 от 20.04.2012), основанная на проведении пролонгированного расщепленного курса лучевой терапии, сочетающего дистанционную гамма-терапию суммарной дозой 40 Гр, внутриполостную гамма-терапию суммарной дозой 15 Гр на фоне перорального введения капецитабина в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки в качестве радиосенсибилизатора.
Применение предложенной программы комбинированного лечения позволило снизить частоту местных рецидивов до 6,2%, повысить уровень общей 2-летней выживаемости у больных раком прямой кишки III стадии до 95%. В 21,8% случаев пролонгированная лучевая терапия на фоне перорального введения капецитабина в качестве радиосенсибилизатора позволила добиться полной клинико-морфологической регрессии первичной опухоли (терапевтический патоморфоз IV степени).
Впервые продемонстрирована высокая эффективность и безопасность неоадъювантной внутриполостной гамма-терапии на фоне приема капецитабина в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки в качестве радиосенсибилизатора как этапа комбинированного лечения больных раком прямой кишки с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе.
Практическая значимость
В клиническую практику внедрена эффективная и безопасная методика пролонгированной предоперационной химиолучевой терапии больных раком прямой кишки II–III стадии.
Проведение пролонгированной лучевой терапии показано больным раком прямой кишки с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе
II–III стадии имеющим морфологический вариант аденокарцинома.
Проведение предоперационной химиолучевой терапии по представленной методике позволяет добиться увеличения частоты выполнения сфинктерсохраняющих операций у больных раком прямой кишки дистальной локализации.
Положения, выносимые на защиту
-
Проведение неоадъювантной химиолучевой терапии, основанной на использовании пролонгированного расщепленного курса гамма-терапии суммарной дозой 55-60 Гр с использованием капецитабина в качестве радиосенсибилизатора в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки приводит к снижению частоты местных рецидивов и улучшению показателей общей и безрецидивной 2-летней выживаемости у больных раком прямой кишки II–III стадии.
-
При оценке непосредственной эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии у больных раком прямой кишки II–III стадии частичная регрессия опухоли отмечена у 78,2% больных, что позволило расширить показания к выполнению радикальных сфинктерсохраняющих операций.
-
Проведение предоперационной пролонгированной лучевой терапии на фоне приема капецитабина в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки не увеличивает частоту и степень тяжести местных лучевых реакций, не оказывает негативного влияния на течение периоперационного периода, не увеличивает количество и тяжесть послеоперационных осложнений.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на заседании Томского областного общества онкологов (ноябрь 2010 г.), на Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 65-летию Студенческого научного общества Ярославской государственной медицинской академии (апрель 2011 г., г. Ярославль), на межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты лечения колоректального рака» (29-30 марта 2011 г., г. Томск), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в онкологической практике», посвященной 65-летию онкологической службы Алтайского края (14-15 июня 2011 г., г. Барнаул), на VII региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (27 апреля 2012 г., г. Томск).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 3 статьи в журналах рекомендованных ВАК и 11 тезисов в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций.
Получен патент РФ на изобретение № 2447914 «Способ комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки» С.Г. Афанасьев, Ж.А. Старцева, А.С. Тарасова. Заявка №2010143515/14 (062696) от 25.10.2010.
Внедрение результатов исследования
Методика неоадъювантного химиолучевого лечения, основанного на проведении пролонгированного расщепленного курса гамма-терапии суммарной дозой 55-60 Гр с использованием капецитабина в качестве радиосенсибилизатора в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки, внедрена для практического применения в отделении радиологии и торако-абдоминальном отделении ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, включает введение, 3 главы, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 11 рисунками. Библиографический указатель содержит 238 источников, из них 72 отечественных и 166 зарубежных авторов.
![Тактические аспекты комплексного лечения распространенного рака прямой кишки [Электронный ресурс]](/i/i/4442/175205.png "Тактические аспекты комплексного лечения распространенного рака прямой кишки [Электронный ресурс] Смирнов Владимир Владимирович")