Введение к работе
Среди актуальных проблем онкологии, требующих глубокого изучения, одно из важнейших мест принадлежит опухолям костной системы Саркома Юинга (СЮ) является одной из наиболее часто встречающихся первичных опухолей костей неостеогенного генеза [Алейникова О В, 2004] Заболеваемость данной патологией в Республике Беларусь составляет 0,31 на 100 тысяч детского населения [Петрович С В и др, 2004] Современные методы морфологической, иммуногистохимической, цитогенетической и молекулярно-биологической диагностики позволили включить в группу опухолей семейства СЮ опухоль Аскина, периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль (ПНЭО) и эстезионейробластому
Наиболее часто встречаемыми (95-99%) при данных заболеваниях генетическими поломками являются химерные онкогены EWS/FLI1 (соответствует транслокации t(ll,22)(q24,ql2)) и EWS/ERG (соответствует транслокации t(21,22)(q22,ql2)) Высокая чувствительность метода полимеразой цепной реакции (ПЦР), используемого для определения онкогенов EWS/ERG и EWS/FLI1 в материале ткани патологического очага, костном мозге и периферической крови помимо усиления инициальной диагностики позволяет применять данный метод для мониторинга ответа опухоли на лечение, а так же для определения минимальной резидуальной болезни [BurchillS et al, 2003]
Сообщения о прогностически неблагоприятной роли химерного гена EWS/ERG по сравнению с EWS/FLI1, наряду с результатами исследований, свидетельствующих об отсутствии влияния генотипа опухоли на выживаемость, делают весьма актуальным исследование, направленное на оценку клинического исхода в зависимости от вида онкогена у пациентов с СЮ/ПНЭО [Shalmi et al, 2002]
Для пациентов группы высокого риска (больные с нерезектабельными опухолями осевого скелета (череп, позвоночник, кости таза), пациенты с другими локализациями опухоли, не подлежащими радикальному хирургическому удалению, больные с большим объемом опухолевой массы (>150 см3) на момент постановки диагноза, пациенты с генерализованной формой заболевания) пятилетняя выживаемость составляет лишь 13-18% Для повышения выживаемости указанной группы больных используется несколько направлений увеличение радикальности удаления опухоли с использованием эндогенных трансплантатов, применение биотерапии интерлейкином-2 (ИЛ-2), интенсификация индукционной фазы лечения Однако наиболее перспективным вариантом зарекомендовала себя высокодозная
полихимиотерапия (ВПХТ) с поддержкой периферической стволовой клеткой (ПСК) [Burdach S et al, 2003]
Таким образом, использование молекулярно-биологических методов для диагностики и мониторинга специфических генетических поломок при опухолях семейства СЮ/ПНЭО, а так же разработка интенсивных химиотерапевтических программ лечения и биотерапия прогностически неблагоприятных форм заболевания являются актуальной задачей современной детской онкологии
Связь с крупными научными программами и темами
Работа выполнена в рамках задания Государственной научно-технической программы "Лечебные и диагностические технологии", подпрограммы "Онкология" Наименование задания № 03 10 «Разработать и внедрить новый протокол диагностики и лечения группы высокого риска саркомы Юинга/ПНЭО у детей и взрослых трудоспособного возраста с использованием интенсивной химиотерапии, высокодозной химиотерапией с аутотрансплантацией периферических стволовых клеток и биотерапией интерлейкином-2 » № Гос регистрации 20062964 Дата регистрации 06 07 2006 Время выполнения 0101 2006 - 31 12 2008
Тема диссертации соответствует приоритетному направлению научных исследований в области онкологии - поиску новых высокоэффективных методов диагностики и лечения злокачественных новообразований
Цель и задачи исследования
Цель исследования - повысить качество диагностики и увеличить долгосрочные показатели выживаемости детей с прогностически неблагоприятными формами СЮ/ПНЭО
Для достижения поставленной цели решаются следующие задачи
-
Определить значение метода ПЦР в диагностической схеме у детей с опухолями семейства СЮ/ПНЭО
-
Оценить влияние вида альтернативных химерных онкогенов EWS/FLI1 и EWS/ERG на показатели выживаемости
-
Проанализировать результаты терапии в зависимости от наличия интенсификации химиотерапии в индукционной фазе и проведения высокодозной консолидирующей полихимиотерапии с поддержкой периферической стволовой клеткой
-
Изучить течение и осложнения индуктивной полихимиотерапии и высокодозной консолидирующей терапии с поддержкой ПСК
5 Выявить влияние биотерапии интерлейкином-2 на динамику показателей противоопухолевого иммуннитета и безрецидивную выживаемость детей с прогностически неблагоприятными формами СЮ/ПНЭО после проведения ВПХТ с аутотрансплантацией ПСК на этапе консолидации
Объектом исследования послужили больные дети с распространенными и метастатическими формами опухолей семейства СЮ/ПНЭО Все дети находились на лечении в детском отделении ГУ «Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им НН Александрова» и в Республиканском научно-практическом центре детской онкологии и гематологии в период с января 1989 г по январь 2006 г
В соответствии с критериями включения больных в протокол, для исследования отбирались пациенты с гистологически верифицированным диагнозом опухоли семейства СЮ/ПНЭО с нерезектабельными опухолями осевого скелета (череп, позвоночник, кости таза), пациенты с другими локализациями опухоли, не подлежащими радикальному хирургическому удалению, больные с большим объемом опухолевой массы (>150 см3) При исследовании эффективности и целесообразности использования метода полимеразной цепной реакции в диагностической схеме объектом исследования были дети с подозрением на опухоль семейства саркомы Юинга
Предметом исследования были непосредственные (объективный эффект лечения, частота и выраженность токсических эффектов лечения) и отдаленные (безрецидивная и бессобытийная выживаемость) результаты комбинированного лечения больных данной категории При оценке результатов лечения учитывались стандарты ВОЗ и рекомендации Европейского общества детских онкологов
Положения, выносимые на защиту
-
Использование метода ПЦР для определения специфических для СЮ/ПНЭО онкогенов EWS/FLI1 и EWS/ERG позволяет повысить качество и сократить сроки постановки диагноза опухолей семейства СЮ/ПНЕО и является необходимым компонентом диагностической схемы, как для выбора адекватного варианта терапии, так и для контроля опухолевого процесса во время лечения
-
Вид специфических для СЮ/ПНЭО альтернативных химерных онкогенов EWS/FLI1 и EWS/ERG не оказывает достоверного влияния на исход основного заболевания
-
Интенсификация лечения, включающего высокодозную полихимиотерапию с аутотрансплантацией ПСК, позволяет достоверно (Р<0,02) увеличить выживаемость пациентов с прогностически неблагоприятными формами СЮ/ПНЭО детского возраста
4 Использование интерлейкина-2 после проведения ВПХТ с аутотрансплантацией ПСК на этапе консолидации не оказывает значимого влияния на показатели иммунитета и безрецидивную выживаемость больных с прогностически неблагоприятными формами СЮ/ПНЭО
Личный вклад соискателя
Участие автора в выполнении диссертационной работы состояло в следующем
обоснование темы исследования, составление исследовательских протоколов
обоснование применения метода полимеразной цепной реакции при постановке диагноза опухоли семейства саркомы Юинга
обоснование применения интенсификации полихимиотерапии, а также биотерапии интерлейкином - 2 у детей с прогностически неблагоприятными формами опухолей семейства саркомы Юинга
курация и непосредственное ведение тематических больных
формирование базы данных, статистическая обработка и анализ полученных результатов
Я искренне благодарен и глубоко признателен за научную и консультативную помощь и поддержку научному руководителю д м н, профессору О В Алейниковой
Апробация результатов диссертации
Материалы диссертации доложены на III Съезде онкологов и радиологов СНГ, г Минск, 25-28 мая 2004 г, Республиканском съезде врачей лучевой диагностики, г Гомель, 3-4 ноября 2005 г, IV Съезде онкологов и радиологов СНГ, г Баку, 29-30 сентября 2006 г, 5-ом симпозиуме «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний», г Москва, 9-10 февраля 2007 г
Опубликованность результатов диссертации
Основное содержание диссеріации изложено в 12 печатных работах, в том числе в 6 статьях объемом 2,6 авторских листа, 2 - в сборниках научных трудов, 4 - в тезисах докладов
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 86 страницах, содержит 20 иллюстраций и 16 таблиц Включает введение, общую характеристику работы, обзор литературы, 2 главы собственных исследований, заключение, 4 приложения, количество использованных библиографических источников 176 20 - русскоязычных, 144 - англоязычных, 12 - собственные публикации
