Введение к работе
Актуальность проблемы
Острые лейкозы- опухолевое заболевание гемопоэтической системы, при котором лейкемические нарушения происходят на уровне коммитированной уни- или бипотентной костномозговой клетки-предшественницы. На их долю приходится 30 - 40% всех злокачественных заболеваний у детей (Naomi J. W. et al., 2004). По данным отечественных и зарубежных авторов на острый лимфоб-ластный лейкоз (ОЛЛ) приходится 80%, на острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ) - 20% (Алейникова О.В., 2007, Pui С.Н., 1995).
Основой современного разделения острого лейкоза на варианты послужила классификация, предложенная в 1976 г. группой французских, американских и британских гематологов (FAB классификация). Она опирается на морфологические и цитохимические характеристики бластных клеток. Позже (в 80-х гг.) иммунофенотипирование бластных клеток с использованием монокло-нальных антител позволило значительно улучшить диагностику лейкозов за счет выявления степени дифференцировки опухолевых клеток (Попа А.В. и со-авт., 1999; Тупицын Н.И. и соавт., 2001; Bain В., 1999). На основе иммунологических признаков принято выделять В- и Т-линейные острые лимфобластные лейкозы, острые нелимфобластные лейкозы.
В соответствии с уровнем дифференцировки В-лимфоцитов различают 4 подварианта В-ОЛЛ: BI (про-В) ОЛЛ, ВП (common) ОЛЛ, ВШ (пре-В) ОЛЛ, BIV (зрелый В) ОЛЛ; в Т-линейных - ТІ (про-Т), ТИ (пре-Т), Till (кортикальный Т), TIV (зрелый Т). Выделенные иммунологические варианты отличаются по клинике и ответу на терапию.
Дальнейшее развитие лабораторных методов, а именно - внедрение ка-риотипирования бластов показало, что спектр хромосомных нарушений при гемобластозах миелоидной природы отличается от такового при новообразованиях из лимфоидных клеток, а для В-клеточных лейкозов мутации иные, чем для Т-клеточных (Флейшман Е.В., 2001; Mitelman F., 1995; Pui С.-Н., 2001).
Вследствие того, что популяция лейкозных клеток является потомством одной трансформированной клетки, то и весь клон характеризуется рядом одинаковых хромосомных и молекулярно-генетических нарушений, которые усложняются в ходе опухолевой прогрессии. Показано, что в дебюте острого лейкоза первичные хромосомные аберрации выявляются у 80-90% больных (Pui С-Н., 1995). В тех случаях, когда комплекс классических диагностических критериев не дает ответа на вопрос, имеется ли в исследуемом случае неопластический процесс или нет, обнаружение клона клеток с однотипными приобретенными хромосомными перестройками или молекулярно-генетическими изменениями позволяет с уверенностью поставить диагноз опухоли и отвергнуть возможность неопухолевого процесса: приобретенные изменения наблюдаются только в опухоли, а врожденные — во всех клетках организма. Выявление типичных хромосомных перестроек важно для окончательной постановки диагноза, выбора тактики лечения, проведения мониторинга минимальной остаточной болезни (MRD) (Van Dongen J.M., et al., 1999; Алейникова O.B., 2007).
С начала 70-х годов XX века в мире было выделено и проанализировано более 100 факторов риска острого лимфобластного лейкоза у детей. Большая часть из них в связи с интенсификацией и стандартизацией терапии потеряла свое прогностическое значение. Некоторые факторы риска остаются актуальными до сегодняшнего дня, среди них основными являются уровень инициального лейкоцитоза, возраст пациента и иммунофенотип бластных клеток. Инициальный гиперлейкоцитоз и Т-клеточный иммунофенотип бластных клеток относятся к достаточно хорошо изученным факторам риска острого лимфобластного лейкоза у детей и коррелируют с плохим прогнозом вследствие развития большего количества рецидивов (Владимирская Е.Б. и соавт., 1997). Как с этими показателями соотносятся данные об изменении кариотипа изучено недостаточно.
В последние годы проводятся интенсивные исследования биологии роста лейкемической опухоли. FAB-классификация не дает возможности стратифицировать заболевание по факторам риска. Такая стратификация - необходимое
5 условие совершенствования терапии. В классификации опухолей гемопоэтиче-ской и лимфоидной тканей, предложенной ВОЗ в 1999 г. (Schoch С. et al., 2003; Harris N.L. et al., 2004; Bruning R.D. et al., 2001), на основании иммунофеноти-пических и цитогенетических признаков сделана попытка оценки клинических особенностей с использованием биологических характеристик опухолевого роста. Классификация ВОЗ (2001 г.) опирается на признание основополагающего значения молекулярно-генетических событий в развитии и клиническом оформлении острого лимфобластного лейкоза. Однако в последующие годы оказалось, что представленные в классификации ВОЗ цитогенетические формы острого нелимфобластного лейкоза также не являются однородными, а включают в себя различные варианты генных мутаций.
Для некоторых наиболее часто встречаемых транслокаций выделены группы с хорошим, относительно благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Однако в каждом конкретном случае предсказание ответа на лечение является весьма трудной задачей. Только комплекс клинико-лабораторных показателей позволяет с некоторой долей вероятности сделать предположение о возможности получения ремиссии.
Актуальность изучения данной проблемы обусловлена необходимостью выяснить прогностическое значение неслучайных хромосомных аберраций в комплексе с иммунофенотипическими данными в процессе программной полихимиотерапии для их дальнейшего клинического использования.
Цель исследования: изучение корреляционной взаимосвязи цитогенетических нарушений бластных клеток и их иммунофенотипических особенностей в динамике полиохимиотерапии у детей Ростовской области, больных острым лейкозом. Поставленная цель достигалась решением следующих задач исследования:
1. Исследование спектра хромосомных аберраций, встречающихся у детей в дебюте разных вариантов острого лейкоза (Т- и В- клеточные, недифференцированный, бифенотипический, из натуральных киллеров и
6 миелоидный), в процессе терапии и при минимальной остаточной болезни;
-
Изучение изменения иммунного фенотипа бластных клеток в динамике заболевания;
-
Выявление наиболее информативных прогностических критериев развития заболевания на основе установленных корреляционных взаимоотношений между цитогенетическими и иммунофенотипическими особенностями бластных клеток у больных острым лейкозом.
Научная новизна темы
Впервые у детей Ростовской области установлены корреляционные взаимоотношения между кариотипом и иммунофенотипом бластных клеток при остром лимфобластном, остром миелоидном и других лейкозах.
Впервые определены наиболее информативные прогностические критерии динамики заболевания, основанные на исследовании кариотипа и иммуно-фенотипа бластных клеток.
Впервые показана возможность выделения больных в группы риска в плане прогноза ответа на терапию с учетом выявленных иммунофенотипиче-ских и цитогенетических особенностей лейкозного клона.
Практическая значимость
Научно-практическая значимость работы заключается в расширении представлений о спектре неслучайных хромосомных аберраций при различных вариантах острого лейкоза у детей и их значимости как в процессе лейкемиза-ции, так и при развитии минимальной остаточной болезни и рецидива заболевания. Полученные результаты не только дополняют существующие представления, но и вносят новые аспекты в изучение патогенеза острого лейкоза у детей, позволяют до начала лечения выявлять детей с неблагоприятными факторами прогноза, отнести их к соответствующей группе риска и назначить адекватную терапию.
7 Основные положения, выносимые на защиту
-
Существует коррелятивная взаимосвязь между рядом нарушений кариотипа бластных клеток, повышенной экспрессией ими неродственных дифферен-цировочных антигенов и прогнозом течения заболевания.
-
Для стратификации групп риска целесообразно до начала терапии и в динамике проводить иммунофенотипирование и кариотипирование бластных клеток костного мозга. Выбор терапии проводить в соответствии с полученными данными в рамках существующих протоколов.
Апробация работы
Основные положения работы докладывались на VIII Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в С.-Петербурге» (2004 г.), Ill съезде детских онкологов России (2004г.), на заседании Общества иммунологов и аллергологов г. Ростов-на-Дону (2005г.), на совместном заседании онкогема-тологического центра ГУЗ ОДБ и кафедры детских болезней №1 РостГМУ ФА ЗСР (2008 г.).
Внедрение результатов в практику
Результаты исследований используются в детском онкогематологическом центре ОДБ г. Ростова-на-Дону, а также в лекционном курсе на кафедре детских болезней №1 РостГМУ ФА ЗСР.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.
Объем и структура диссертации:
Похожие диссертации на Корреляция иммунофенотипа и кариотипа бластных клеток в динамике программной полихимиотерапии у детей, больных острым лейкозом
