Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационным облучением и неоадъювантной химиотерапией [Электронный ресурс] Рудык Юрий Вильямович

Содержание к диссертации

Введение

Обзор литературы стр 12

1.1. Статистические данные о заболеваемости раком легкого стр 12

1.2. Хирургическое лечение рака легкого стр 15

1.3. Комбинированные методы лечения рака легкого стр 20

1.3.1. Хирургическое лечение и лучевая терапия рака легкого стр 21

1.3.2. Интраоперационная лучевая терапия стр 24

1.3.3 Химиотерапия рака легкого стр 26

1.3.4. Гемцитабин (гемзар) в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого стр 33

1. 4 Качество жизни онкологических больных стр 39

Материал и методы исследования стр 43

2.1. Характеристика исследуемых групп стр 43

2.2. Методика комбинированного лечения больных раком легкого стр 47

2.3. Оценка результатов комбинированного лечения стр 53

Характеристика результатов на этапах комбинированного лечения рака легкого стр 59

3.1. Эффективность химиотерапии по программе GP (гемзар + цисплатин) стр 59

3.2. Осложнения неоадъювантной полихимиотерапии по программе GP (гемзар + цисплатин) стр 61

3.3 Течение оперативного вмешательства и послеоперационного периода при проведении неоадъювантной химиотерапии по схеме GP и интраоперационном облучении стр 67

3. 4. Осложнения в послеоперационном периоде стр 69

3. 5. Послеоперационная летальность стр 73

3. 6. Лекарственный патоморфоз стр 75

3. 7. Клинические примеры стр 78

3. 8. Качество жизни у больных раком легкого после комбинированного лечения стр 86

Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения рака легкого стр 92

Выводы стр 113

Список использованной литературы. Стр 115

Приложения стр 139

• Статистические данные о заболеваемости раком легкого
• 4 Качество жизни онкологических больных
• Методика комбинированного лечения больных раком легкого стр
• Эффективность химиотерапии по программе GP (гемзар + цисплатин)

Введение к работе

Лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) - одна из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Ежегодно в России заболевают раком легкого свыше 63000 человек. Более 20000, или 34,2%, выявляются в IV стадии заболевания, а погибает от рака легкого свыше 60 000 человек, что составляет более 20% от всех умерших от злокачественных новообразований [5, 42, 51, 85].

В основном (70-80%) НМРЛ выявляется при значительном местнорегионарном распространении и наличии отдалённых метастазов. У 40% больных процесс диагностируется в стадии IB - ША и 5 — ти летняя выживаемость их составляет только 9-38% и зависит от стадии заболевания. Если в момент выявления распространенность опухоли носит локальный характер, этот показатель повышается до 47%, но такая распространенность заболевания определяется лишь у 15% заболевших. Таким образом, 5-летняя выживаемость больных раком легкого I стадии в 1,5 раза выше, чем II стадии, и в 3 раза больше, чем III стадии заболевания. Большинство больных НМРЛ к моменту установления диагноза уже имеют местнораспространённый процесс или не диагностируемые микрометастазы. Только 10-20% из вновь заболевших могут быть оперированы, из них радикальная операция возможна лишь у 70-80% больных [10, 105].

Продолжительность жизни является одним из основных критериев эффективности хирургического лечения больных раком легкого. Пятилетняя выживаемость составляет в среднем 30 % и не имеет заметной тенденции к повышению. После радикальных операций по поводу рака легкого I стадии более 5 лет жили 61,4 % больных, II стадии — 43,5 %, III стадии — 19,6 % больных [2, 10]. Относительно невысокие результаты только хирургического лечения легкого обусловлены, прежде всего, трудностями определения истинной распространенности опухоли до и во время операции. Кроме того, происходит диссеминация опухолевых клеток во время оперативного

вмешательства, что также способствует формированию отдаленных
метастазов. С целью решения указанных проблем был предложен и активно
развивается комбинированный метод лечения. Широко применяется в
настоящее время метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака
легкого с использованием лучевой терапии до операции и в

послеоперационном периоде. Так, по данным Сиянова B.C. с соавт. (1992г.), Трахтенберга А.Х. с соавт. (1996г.), Lebardu M.et al. (1993г.) лучевая терапия в послеоперационном периоде в СОД - 40-60Гр увеличивает 5 - летнюю выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого в среднем на 25 — 30 % по сравнению с хирургическим методом лечения.

В последнее десятилетие в клинической онкологии успешно развивается интраоперационная лучевая терапия как новый метод комбинированного лечения злокачественных опухолей различных локализаций. Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) имеет ряд преимуществ: метод позволяет свести к минимуму облучение здоровых тканей, наиболее точно локализовать зону облучения, обеспечить летальное повреждение большего числа опухолевых клеток неудалимой опухоли, обеспечить максимально эффективную эрадикацию возможных субклинических метастазов в зонах регионарного метастазирования. Комбинированное лечение с ИОЛТ имеет достоверные преимущества по сравнению с хирургическим лечением: снижение частоты рецидивов (7,9 % относительно 25%) и улучшение 5-ти летних результатов лечения (42,6% относительно 26,6%), при этом не оказывает существенного влияния на частоту послеоперационных осложнений [56, 60].

Однако, интраоперационная лучевая терапия, несмотря на все ее преимущества, не решает полностью всех задач эрадикации местных рецидивов и отдаленных метастазов.

Результаты лечения могут быть улучшены при дополнительном проведении химиотерапии. Если до 80-х годов возможности химиотерапии

НМРЛ были настолько ограниченны, что использование ее не имело практического значения, то с введением в практику производных платины и разработкой платиносодєржащих режимов комбинированной химиотерапии появились реальные основания для включения химиотерапии в комбинированный этап лечения НМРЛ. На 35-й сессии ASCO в 1999 году было сформулировано положение, что при местно-распространенном НМРЛ (Ша и Шб стадии) использование платиносодержащей химиотерапии в сочетании с облучением имеет преимущество перед лучевой терапией как самостоятельным методом лечения [17, 33]. Неоадъювантная химиолучевая терапия позволяла не только увеличить 5-ти летнюю выживаемость больных, по сравнению с контрольной группой, получавшей предоперационную лучевую терапию и операцию (40 % относительно 18% по данным Roth J.A., 1994г.), но и перевести больных НМРЛ Ша - Шб стадии в резектабельное состояние [138, 142].

В течение 90-х годов в практику вошел ряд новых противоопухолевых препаратов, активных при НМРЛ, одним из которых являлся гемцитабин (гемзар). Гемцитабин - новый препарат из группы антиметаболитов — привлек к себе внимание в связи с хорошей переносимостью и выраженной противоопухолевой активностью. Гемзар был широко изучен в монотерапии в качестве 1-й линии лечения немелкоклеточного рака легкого. Shepherd и соавт. (1993г.) сообщили о результатах лечения 476 больных НМРЛ в Европе и США. Дозы гемзара

варьировали от 800 до 1250 мг/м", общий эффект отмечали в среднем у 20% пациентов, медиана выживаемости равнялась 7-9,4 мес [132, 133, 134].

Несмотря на относительно невысокую активность препарата в режиме монохимиотерапии при НМРЛ, оказалось, что применение гемцитабина в составе лекарственных комбинаций с препаратами платины позволяло не только получить клинический эффект (обычно частичную ремиссию) у 25-30 % больных, но и увеличить выживаемость. Комбинация

гемзар + цисплатин в последние годы изучалась в качестве неоадъювантнои химиотерапии при ША и ШБ стадиях НМРЛ. Следует отметить сходство достигнутых результатов у разных авторов - от 61 до 70% объективного улучшения [146, 167].

При анализе литературных данных нами установлено, что, несмотря на достаточно активные исследования в плане использования гемцитабина в различных вариантах комбинированного лечения НМРЛ, до настоящего времени не изучалось сочетание наиболее эффективной платиносодержащей схемы химиотерапии с включением гемцитабина (гемзар + цисплатин) в неоадъювантном режиме, радикального оперативного вмешательства и интраоперационной лучевой терапии. В условиях вышеизложенного представляется актуальным дальнейшее исследование комбинированного лечения больных НМРЛ Ша и Шб стадии с использованием платиносодержащих схем химиотерапии с включением гемцитабина в неоадъювантном режиме в комбинации с хирургическим лечением и с использованием ИОЛТ.

Цель работы

Улучшить результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого Ша - б стадии путем применения нового режима комбинированного лечения, включающего 2 курса неоадъювантнои химиотерапии (гемцитабин\цисплатин), радикальную операцию, ИОЛТ.

Задачи

1. Разработать и внедрить в клиническую практику режим

комбинированного лечения НМРЛ с использованием неоадъювантнои химиотерапии в сочетании с радикальной операцией и интраоперационным облучением.

2. Изучить общую эффективность неоадъювантнои химиотерапии.

3. Оценить токсичность неоадъювантнои химиотерапии.

4. Изучить особенности течения послеоперационного периода больных радикально прооперированных с использованием ИОЛТ с включением неоадъювантной химиотерапии.

5. Оценить результаты комбинированного лечения по показателям 1 и 2 - х летней выживаемости.

6. Провести оценку качества жизни больных на этапах комбинированного лечения.

Научная новизна

Разработан новый метод комбинированного лечения

немелкоклеточного рака легкого III стадии, включающий неоадъювантную химиотерапию в сочетании с радикальной операцией и ИОЛТ (патент РФ на изобретение № 2270706 «Способ комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии).

Впервые проведена оценка эффективности режима комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, включающего 2 курса химиотерапии по схеме гемцитабин 1250 мг/м² в 1, 8 день, цисплатин 70 мг/м² во 2 день в неоадъювантном режиме, радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ в дозе 15Гр по показателям 1 и 2 — х летней выживаемости.

Проанализировано влияние нового режима комбинированного лечения на частоту и характер послеоперационных осложнений и летальность. Дана оценка характеру изменений показателей периферической крови и влияние их на течение послеоперационного периода и эффективность комбинированного лечения. Оценка данных показателей позволила сделать вывод о результатах комбинированного лечения по предложенной методике, а также оценить качество жизни больных, пролеченных согласно данному методу.

Практическая значимость

Разработан новый режим комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с включением неоадъювантнои химиотерапии по схеме гемзар 1250 мг/м² в 1, 8 дни, цисплатин 70 мг/м² во 2 день в количестве 2-х курсов, радикальной операцией и ИОЛТ в дозе 15Гр., улучшающий 2 - 3 - 5 - ти летние результаты лечения и качество жизни больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

На основании оценки результатов данного режима лечения сделан вывод о влиянии неоадъювантнои химиотерапии на течение послеоперационного периода после радикальной операции и ИОЛТ в дозе 15Гр. Также определены показания к проведению предложенного режима комбинированного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение комбинированного метода лечения с неоадъювантнои химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно уменьшает число местных рецидивов и увеличивает длительность безрецидивного периода. Общая двух- и пятилетняя кумулятивная выживаемость больных при проведении комбинированного лечения с неоадъювантнои химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно выше, чем при радикальной операции с ИОЛТ без включения химиотерапии.

2. Токсичность разработанной схемы неоадъювантнои химиотерапии при оценке согласно рекомендациям ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности не превышает данные о токсичности гемзара и цисплатина, описанные в литературе, а также не имеет негативного влияния

на течение оперативного вмешательства и послеоперационного периода больных, радикально прооперированных с использованием ИОЛТ. 3. Дополнение операции с интраоперационной лучевой терапией в суммарно-очаговой дозе 15Гр двумя курсами неоадъювантной химиотерапии по программе гемзар + цисплатин не приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов. Качество жизни больных раком легкого после комбинированного лечения в большей степени определяется исходным состоянием систем жизнеобеспечения, объемом выполненного хирургического вмешательства, нежели вариантом неоадъювантного лечения.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались на:

3. Научно-практическом семинаре «Качество жизни в онкологии» г.Томск, 2005г. Тема доклада: «Оценка качества жизни на этапах комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого»

4. Конкурсе молодых ученых ГУ НИИО, 2005г. Тема доклада: «Результаты комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого III стадии с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операции, ИОЛТ»

5. Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике», г. Барнаул, 2005г. Тема доклада: «Перспективы использования режущей биопсии в диагностике периферических образований легких»

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка использованной литературы. При написании использованы текстовый редактор Word ХР для Windows, Excel 6.0. Материал иллюстрирован 10 рисунками, 19 таблицами. Библиографический указатель включает 196 источников, из которых 120 отечественных, 76 иностранных авторов.

Статистические данные о заболеваемости раком легкого

Рак легкого во многих индустриально развитых странах представляет одну из самых актуальных проблем клинической онкологии. Он является наиболее частой злокачественной опухолью и основной причиной смерти от онкологических заболеваний. Еще лишь сто лет назад рак легкого был практически не известен, 50 лет назад был редким заболеванием, которое не вызывало особой тревоги у врачей, а в настоящее время рак легкого прочно занял лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости населения планеты. Стремительное истинное нарастание заболеваемости, поражающего наиболее трудоспособный контингент населения раком легкого, не связанное с увеличением продолжительности жизни людей и улучшением диагностики, носит характер эпидемического бедствия, поэтому является не только медицинской, но и государственной социальной проблемой [5, 42, 54,75, 43].

Злокачественные опухоли легкого занимают первое место (20-30%) в структуре онкологической заболеваемости мужского населения стран Западной и Центральной Европы, постсоветских государств (Россия, Украина, Латвия, Литва, Эстония), Северной Америки, Южной Африки, Австралии и Новой Зеландии [51,85]. По данным Напалкова Н.П., Барчук А.С. (1981г.) у мужчин рак легкого в структуре онкологической заболеваемости занимает первое место с 1978г.[54,75,85].

В странах Европейского Сообщества уровень заболеваемости раком легкого различен. Первые 5 мест по смертности от рака легкого занимают Шотландия (109,6 7ооо), Нидерланды (103,2 /оооо), Великобритания (92,5 %ооо), Люксембург (89.7 o/oooo), Финляндия (86,9 7oooo). Низкий уровень заболеваемости отмечается у мужчин и женщин Португалии, Испании и Франции [51, 85, 131].

Имеются данные о заболеваемости раком легкого населения 5 континентов в более чем 40 странах у 65 народностей (популяций) мира за 1983 - 1997 годы. Показано, что наиболее высокие стандартизованные показатели заболеваемости раком легкого в мире, по данным разных авторов, характерны для народности маори в Новой Зеландии — 99,7 — 119/0000 у мужчин и 62 - 72,9/0ооо У женщин; у негров в штате Мичиган (США) - 99,1 - 1077оооо и 36 - 38,5270000; жителей западной части Шотландии - 79,8 - 97/0000 и 33,7 - 34700о0; в Италии (Триест) - 82,770000 и 14,97ООО0, соответственно. Несколько ниже этих уровней (60 - 7970000) заболеваемость мужчин раком легкого в Бразилии, Канаде, Беларуси, Эстонии, Франции, Германии, Нидерландах, Польше, Чехии, Великобритании, России. Минимальные уровни заболеваемости раком легкого наблюдаются в Пуэрто-Рико - 19,170000, в Индии - 8,570000 и в африканской популяции - например, в Гамбии - 1,07оооо и в Мали - 5,370000. Практически во всех странах заболеваемость раком легкого женщин в 3 — 10 раз ниже, чем у мужчин, кроме женщин маори (Новая Зеландия), у которых самый высокий в мире среди женщин стандартизованный показатель заболеваемости (72,9700О0) [86, 131, 149].

В возрастной категории до 30 лет показатели заболеваемости раком легкого как у мужчин, так и у женщин оказались практически одинаковыми и колебались от 1,03 до 1,52 на 100 тыс. населения. Своего максимального значения частота заболеваемости раком легкого достигает в возрастной категории от 60 до 69 лет, как у мужчин, так и у женщин. В возрастной категории 70 лет и старше отмечено снижение темпов прироста показателей заболеваемости [5, 19, 75]. К началу 2000-х гг. по сравнению с 1986г. в развитых странах Запада (Шотландия как эталон) регистрируют на 17% меньше заболевших раком легкого, у женщин - повышение на 10% [5,19]. Через 5 лет после выявления опухоли остаются в живых только 6 - 7% больных [4]. В США этот показатель за 1974-1997 гг. вырос с 12 до 15% [5, 51,85]. Уровень смертности от рака легкого в странах ЕС увеличивается на 10 - 15% каждые 5 лет среди мужчин. У женщин в странах ЕС уровень заболеваемости и смертности составляет 4% и 8% соответственно [85,131].

В этом рейтинге Россию можно было бы поставить на 22-е место по заболеваемости мужчин (62,86 /оооо) и на 34-е место по заболеваемости женщин (7,82 /оооо). В России выявлено 10183 случая рака легкого у женщин и 51962 у мужчин. Стандартизованная заболеваемость в РФ — 43,23 на 1000000 населения (оба пола, 2001 г.): у мужчин - 62,86, у женщин - 7,18. Умерли в 2001 г. 48227 мужчин и 8791 женщина. Средний возраст умерших мужчин составил 64,3, женщин - 68,2 года [43, 44, 54, 131].

Самый высокий уровень обычно отмечается среди городских жителей. Только в Москве на конец 2000г. состояло на учете 4843 больных раком легкого (в 1980г. - 2692). В структуре онкологической смертности города это заболевание составило 24,3%. Показатели по регионам одной страны различаются довольно существенно. Максимальная стандартизованная смертность у мужчин регистрируется в Алтайском крае, в Хакасии, Еврейской автономной области, Оренбургской, Челябинской, Омской областях (до 70 /оооо и более) [5,19,54].

По данным Вагнер Р.И., Шуткина В.А. (1987г.) отмечено, что у женщин вне зависимости от возраста чаще наблюдается периферическая локализация опухоли (60%), доминирующим гистологическим типом является железистый рак (42%). Эти же авторы приводят сведения о высокой степени злокачественности недифференцированных форм рака легкого по сравнению с аналогичными у мужчин. У женщин чаще наблюдается

4 Качество жизни онкологических больных

Рак легкого во многих индустриально развитых странах представляет одну из самых актуальных проблем клинической онкологии. Он является наиболее частой злокачественной опухолью и основной причиной смерти от онкологических заболеваний. Еще лишь сто лет назад рак легкого был практически не известен, 50 лет назад был редким заболеванием, которое не вызывало особой тревоги у врачей, а в настоящее время рак легкого прочно занял лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости населения планеты. Стремительное истинное нарастание заболеваемости, поражающего наиболее трудоспособный контингент населения раком легкого, не связанное с увеличением продолжительности жизни людей и улучшением диагностики, носит характер эпидемического бедствия, поэтому является не только медицинской, но и государственной социальной проблемой [5, 42, 54,75, 43].

Злокачественные опухоли легкого занимают первое место (20-30%) в структуре онкологической заболеваемости мужского населения стран Западной и Центральной Европы, постсоветских государств (Россия, Украина, Латвия, Литва, Эстония), Северной Америки, Южной Африки, Австралии и Новой Зеландии [51,85]. По данным Напалкова Н.П., Барчук А.С. (1981г.) у мужчин рак легкого в структуре онкологической заболеваемости занимает первое место с 1978г.[54,75,85].

В странах Европейского Сообщества уровень заболеваемости раком легкого различен. Первые 5 мест по смертности от рака легкого занимают Шотландия (109,6 7ооо), Нидерланды (103,2 /оооо), Великобритания (92,5 %ооо), Люксембург (89.7 o/oooo), Финляндия (86,9 7oooo). Низкий уровень заболеваемости отмечается у мужчин и женщин Португалии, Испании и Франции [51, 85, 131].

Имеются данные о заболеваемости раком легкого населения 5 континентов в более чем 40 странах у 65 народностей (популяций) мира за 1983 - 1997 годы. Показано, что наиболее высокие стандартизованные показатели заболеваемости раком легкого в мире, по данным разных авторов, характерны для народности маори в Новой Зеландии — 99,7 — 119/0000 у мужчин и 62 - 72,9/0ооо У женщин; у негров в штате Мичиган (США) - 99,1 - 1077оооо и 36 - 38,5270000; жителей западной части Шотландии - 79,8 - 97/0000 и 33,7 - 34700о0; в Италии (Триест) - 82,770000 и 14,97ООО0, соответственно. Несколько ниже этих уровней (60 - 7970000) заболеваемость мужчин раком легкого в Бразилии, Канаде, Беларуси, Эстонии, Франции, Германии, Нидерландах, Польше, Чехии, Великобритании, России. Минимальные уровни заболеваемости раком легкого наблюдаются в Пуэрто-Рико - 19,170000, в Индии - 8,570000 и в африканской популяции - например, в Гамбии - 1,07оооо и в Мали - 5,370000. Практически во всех странах заболеваемость раком легкого женщин в 3 — 10 раз ниже, чем у мужчин, кроме женщин маори (Новая Зеландия), у которых самый высокий в мире среди женщин стандартизованный показатель заболеваемости (72,9700О0) [86, 131, 149].

В возрастной категории до 30 лет показатели заболеваемости раком легкого как у мужчин, так и у женщин оказались практически одинаковыми и колебались от 1,03 до 1,52 на 100 тыс. населения. Своего максимального значения частота заболеваемости раком легкого достигает в возрастной категории от 60 до 69 лет, как у мужчин, так и у женщин. В возрастной категории 70 лет и старше отмечено снижение темпов прироста показателей заболеваемости [5, 19, 75]. К началу 2000-х гг. по сравнению с 1986г. в развитых странах Запада (Шотландия как эталон) регистрируют на 17% меньше заболевших раком легкого, у женщин - повышение на 10% [5,19]. Через 5 лет после выявления опухоли остаются в живых только 6 - 7% больных [4]. В США этот показатель за 1974-1997 гг. вырос с 12 до 15% [5, 51,85]. Уровень смертности от рака легкого в странах ЕС увеличивается на 10 - 15% каждые 5 лет среди мужчин. У женщин в странах ЕС уровень заболеваемости и смертности составляет 4% и 8% соответственно [85,131].

В этом рейтинге Россию можно было бы поставить на 22-е место по заболеваемости мужчин (62,86 /оооо) и на 34-е место по заболеваемости женщин (7,82 /оооо). В России выявлено 10183 случая рака легкого у женщин и 51962 у мужчин. Стандартизованная заболеваемость в РФ — 43,23 на 1000000 населения (оба пола, 2001 г.): у мужчин - 62,86, у женщин - 7,18. Умерли в 2001 г. 48227 мужчин и 8791 женщина. Средний возраст умерших мужчин составил 64,3, женщин - 68,2 года [43, 44, 54, 131].

Самый высокий уровень обычно отмечается среди городских жителей. Только в Москве на конец 2000г. состояло на учете 4843 больных раком легкого (в 1980г. - 2692). В структуре онкологической смертности города это заболевание составило 24,3%. Показатели по регионам одной страны различаются довольно существенно. Максимальная стандартизованная смертность у мужчин регистрируется в Алтайском крае, в Хакасии, Еврейской автономной области, Оренбургской, Челябинской, Омской областях (до 70 /оооо и более) [5,19,54].

По данным Вагнер Р.И., Шуткина В.А. (1987г.) отмечено, что у женщин вне зависимости от возраста чаще наблюдается периферическая локализация опухоли (60%), доминирующим гистологическим типом является железистый рак (42%). Эти же авторы приводят сведения о высокой степени злокачественности недифференцированных форм рака легкого по сравнению с аналогичными у мужчин. У женщин чаще наблюдается

Методика комбинированного лечения больных раком легкого стр

Анализ современных литературных данных позволил нам разработать новый метод комбинированного лечения немел коклеточного рака легкого, заключающийся в комбинации одних из наиболее эффективных и безопасных на сегодняшний день методов комбинированного лечения НМРЛ - химиотерапии (гемзар + цисплатин) в неоадъювантном режиме, радикального оперативного вмешательства и ИОЛТ (патент РФ № 2270706). На первом этапе комбинированного лечения больным проведено 2 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме: гемцитабин - 1250 мг/м2 в/в капельно в течение получасовой инфузии - 1,8 дни, цисплатин — 70 мг/м2 на 2 день. Предложенное сочетание и порядок введения цитостатиков определены экспериментальным и клиническим путями. Механизм действия цисплатина обусловлен связыванием препарата с ДНК клеток с образованием внутри- и межспиральных сшивок, которые изменяют структуру и подавляют синтез ДНК. Гемзар, попадая в клетку, подвергается активации ферментом дезоксицитидинкиназой, превращаясь в два активных метаболита гемцитабина: трифосфат и дифосфат, которые воздействуют на ДНК и РНК. Благодаря способности гемзара подавлять репликацию и восстановление ДНК, он подходит как противоопухолевый препарат для комбинации с другими видами лечения, также приводящими к повреждению ДНК, такими как лучевая терапия. Целесообразность разработки этой схемы подтверждается рядом экспериментальных данных. Исследованиями "in vitro" было показано, что существует синергизм между цисплатином и гемзаром и отсутствует перекрестная резистентность между этими препаратами. Кроме того, следует учитывать, что первоочередным механизмом резистентности клеток опухоли к препаратам платины является повышенная репаративная способность ДНК, гемзар же препятствует этому процессу [132, 133]. Немаловажным является и то, что профиль негематологической токсичности обоих препаратов, включая нейротоксичность, не совпадает. Предложенные дозы препаратов являются наиболее эффективными для данной комбинации препаратов. Перерыв между курсами химиотерапии и перед операцией сроком в 3 недели, соответственно, необходим для полного купирования возникающих побочных реакций со стороны системы кроветворения, мочевыделительной системы. Применение двух курсов химиотерапии позволяет оценить эффективность данной комбинации препаратов в данном конкретном случае и на основании оценки объективного эффекта проведенных двух курсов химиотерапии определить дальнейшую тактику лечения. В случае достижения стабилизации процесса после 2 курсов химиотерапии по описанной схеме дальнейшая тактика заключалась в выполнении следующего этапа комбинированного лечения - радикального оперативного вмешательства с ИОЛТ 15 Гр. В случае прогрессирования процесса, выявляющегося во время контрольного обследования после 1-го курса химиотерапии, радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ 15 гр выполнялось через 3 недели после окончания 1-го курса химиотерапии. В случае появления признаков частичной регрессии - через 3 недели после 2 х курсов химиотерапии по описанной схеме, дальнейшее лечение заключалось в проведении аналогичных курсов химиотерапии до достижения максимального эффекта. На втором этапе комбинированного лечения проводилось оперативное вмешательство. Объем оперативных вмешательств представлен в таблице 6. 14-ти (38,89%) больным выполнены пневмонэктомии. Резекции легких в объеме лобэктомий, билобэктомий выполнены 16(44,44%) пациентам, 6 (16,67%) больным проведены реконструктивные операции - удаление доли с циркулярной резекцией главного бронха. Операции выполнялись из переднебокового торакотомного доступа. Широкая лимфодиссекция являлась обязательным компонентом хирургического вмешательства. Элементы корня легкого прошивались раздельно. Таблица 6. Объем оперативных вмешательств в исследуемых группах, абс.ч.(%). Интраоперационная лучевая терапия как компонент комбинированного лечения проведена всем больным исследуемых групп. Для интраоперационного облучения в НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН применяется малогабаритный импульсный бетатрон МИБ - 6Э с выведенным электронным пучком с постоянной энергией электронов 6 МэВ. Аппарат создан в НИИ электронной интроскопии при Томском политехническом университете. Малогабаритный бетатрон является усовершенствованной моделью ускорителя ПМБ - 6Э. Базовый аппарат успешно используется в клинической практике для лечения поверхностно расположенных злокачественных новообразований. Излучатель быстрых электронов для ИОЛТ размещен непосредственно в операционной на специальной потолочной двутавровой стальной балке. Предложенная конструкция обеспечивает три степени свободы перемещения, включая возможность вращения излучателя вокруг собственной оси и установку по вертикали. Предусмотрена фиксация излучателя в выбранном положении специальным стопорным устройством. Ориентация пучка по отношению к очагу облучения осуществляется вручную путем взаимного перемещения излучателя и операционного стола. Малогабаритный бетатрон с выведенным электронным пучком для ИОЛТ состоит из 3-х блоков. Основной частью ускорителя является излучатель, он состоит из электромагнита, отпаянной ускорительной камеры и электронных схем инжекции, смещения и контрактора.

Блок питания включает в себя генератор однополярных импульсов тока, нагрузкой которого служит электромагнит излучателя и мостовой однофазный выпрямитель. Для измерения и регистрации излучения в коллиматор встроен двухканальный ионизационный монитор, обеспечивающий надежность контроля дозы, что позволяет поддерживать оптимальный режим работы аппарата во время облучения.

Эффективность химиотерапии по программе GP (гемзар + цисплатин)

Лечение начиналось после полного клинического и инструментального обследования, включающего цитологическое исследование мокроты, рентгенографию легких в стандартных проекциях и полипозиционно, томографию бронхиального дерева (обычные, косые и селективные), компьютерную томографию органов грудной полости, фибробронхоскопию с гистологическим и цитологическим исследованием биопсийного материала (при центральных опухолях). При периферическом раке легкого в план обследования включалась пистолетная биопсия опухолей под компьютерно-томографическим контролем. После необходимых исследований устанавливалась стадия процесса и гистотип опухоли.

Перед началом химиотерапии больные заполняли анкету QLQ-C30-LC13. В среднем на обследование больного как в абулаторных условиях так и в стационаре было необходимо 10 календарных дней. Химиотерапия проводилась при удовлетворительном общем состоянии больного, нормальных лабораторных показателях. Согласно запланированной схеме I этапа комбинированного лечения больной получал не менее двух курсов неоадъвантной химиотерапии при условии наличия объективного эффекта. Перед каждым вторым курсом лечения больным проводили радиологическую визуализацию для оценки статуса заболевания. Все больные, получившие, по крайней мере, два курса лечения, считались пригодными для оценки в отношении объективного ответа со стороны опухоли. Объективный ответ опухоли оценивался с помощью стандартных критериев ВОЗ. Для опухолей, которые можно было измерить в одном направлении, частичный ответ определялся как уменьшение от исходного значения на 75% в отношении максимального диаметра опухоли, а прогрессирующее заболевание определялось как увеличение по отношению к исходному моменту более чем на 30% [87, 106].

В случае достижения стабилизации процесса и частичной регрессии после 2 курсов химиотерапии по описанной схеме, дальнейшая тактика заключалась в выполнении радикального оперативного вмешательства с ИОЛТ 15 Гр. В случае прогрессирования процесса, выявляющегося во время контрольного обследования после 1-го курса химиотерапии, радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ 15 гр выполнялось через 3 недели после окончания 1-го курса химиотерапии.

По предлагаемому способу получили комбинированное лечение 36 больных раком легкого Ш стадии. Всем больным проведено 2 курса предоперационной химиотерапии по предлагаемой схеме. Структура объективных эффектов опухоли после 2-х курсов химиотерапии была следующей: самой частой была стабилизация процесса (объективный эффект более 50%), несколько реже встречалась частичная регрессия опухоли (объективный эффект более 70%), прогрессирование процесса отмечалось у 5-х пациентов. Полная регрессия, зафиксированная на основании контрольного обследования после 2-х курсов химиотерапии отмечена у 3 — х больных. Общая эффективность химиотерапии (ПР+ЧР+СП) составила 86,11% .Данные по структуре объективных эффектов приведены в таблице 7.

Прогрессирование процесса наблюдалось нами у двух пациентов с немелкоклеточным раком легкого ША стадии с гистологическим типом опухоли - умереннодиференцированная аденокарцинома. У одного из пациентов был выявлен гистологический тип опухоли — крупноклеточный рак.

Всем больным в последующем проведена радикальная операция с ИОЛТ в дозе 15 Гр. на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования. После удаления макропрепарата, материал подвергался стандартному гистологическому исследованию и морфологической оценке реакции опухолевых тканей на воздействие противоопухолевых лекарственных препаратов.

Большинство лекарственных противоопухолевых препаратов имеют низкий терапевтический индекс (интервал между максимально переносимой и токсической дозой). Для получения максимального эффекта их вводят до появления первых признаков токсичности в расчете на то, что злокачественные клетки получат цитостатик в большем количестве, чем нормальные. При этом страдают здоровые ткани, для которых характерна интенсивная пролиферация клеток в нормальных условиях: костный мозг, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, волосяные фолликулы, респираторный эпителий [78, 87, 106].

Известно, что вид и интенсивность токсических проявлений зависят от химического строения, схемы и режимов введения препаратов и их комбинации, предшествующего лечения, стадии заболевания, степени интоксикации, общего состояния больного, степени нарушения функции печени, неврологических сдвигов и сопутствующих заболеваний.

По данным разных авторов, при химиотерапии местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого частота возникающих осложнений препаратами цисплатином и гемзаром невысока и составляет от 14 до 19% [133; 148]. Нами установлено, что применение внутривенной химиотерапии по программе GP в ноадъювантном режиме вызвало ряд осложнений, обусловленных токсическим действием цитостатиков на организм больного. Оценка степени токсичности производилась согласно рекомендациям ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности (таблица 8).

Похожие диссертации на Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационным облучением и неоадъювантной химиотерапией [Электронный ресурс]

Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого III стадии с неоадъюватной химиотерапией и интраоперационным облучением на фоне радиосенсибилизацииВоробьев, Андрей Владимирович

Длительная внутривенная инфузионная химиотерапия в сочетании с суперфракционным облучением рака ротоглоткиБабаев, Какамурат Аллабердыевич

Неоадъювантная химиотерапия в лечении рака желудкаМамулян, Хорен Георгиевич

Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железыТопузов, Эльдар Эскендерович

Химиотерапия в лечении распространенного рака мочевого пузыряБолотина Лариса Владимировна

Сравнение двух режимов химиотерапии в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы [Электронный ресурс]Бирюков Виталий Александрович

Совершенствование анестезиологической защиты и методов периоперационной противоопухолевой химиотерапии при хирургическом лечении рака желудкаЭйдинов, Антон Григорьевич

Неоадъювантная лимфотропная химиотерапия в комплексном лечении рака толстой кишки у больных старше 60 летИвановский Сергей Олегович

Роль неоадъювантной химиотерапии в лечении инвазивных форм рака мочевого пузыряПономаренко Дмитрий Михайлович

Пролонгированная внутрибрюшинная химиотерапия в комплексном лечении распространенного рака яичниковГолотина, Людмила Юрьевна