Введение к работе
Актуальность работы. Неходжкинские лимфомы - это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, различающихся между собой по клиническим, морфологическим, иммунологическим и молекулярно-биологическим признакам. В структуре всех регистрируемых злокачественных опухолей неходжкинские лимфомы составляют 2,6%. Последние два десятилетия прослеживается отчетливая тенденция к росту заболеваемости на 3-4%) в год.
Среди всех неходжкинских лимфом взрослых фолликулярная лимфома составляет 30-40%. По данным литературы фолликулярная лнмфома обычно характеризуется как индолентная (indolent - вялотекущая) опухоль с медленным, прогрессирующим течением, частыми рецидивами, умеренной чувствительностью к стандартной химиотерапии. Кроме того, по мнению ряда исследователей, при фолликулярной лимфоме не всегда прослеживается отчетливая связь между результатами противоопухолевого лечения и сроками жизни больных.
В большинстве случаев ко времени первого обращения больного в клинику диагностируются III-IV стадии распространения опухоли, то есть, как правило, имеет место генерализованный опухолевый процесс, и лишь у 10-20%) пациентов устанавливаются начальные - 1-Й - стадии заболевания. Генерализация опухоли при фолликулярной лимфоме характеризуется тем, что в 30-60% случаев помимо типичных нодальных поражений одновременно могут обнаруживаться экстранодальные очаги опухолевого роста в различных органах и тканях.
Костный мозг является одной из наиболее частых зон специфического экстранодального распространения фолликулярной лимфомы. Но данным литературы частота поражения костного мозга при этом варианте неход-жкинской лимфомы составляет 25-60%>. Вовлечение в опухолевый процесс костного мозга при неходжкинских лимфомах обычно сопровождается развитием клинической и гематологической картины лейкоза. Однако это не
всегда так, фолликулярная лимфома может протекать с поражением костного мозга, но без лейкемической картины в миелограмме и крови. В таких случаях вовлечение в злокачественный процесс костного мозга диагностируется только при гистологическом исследовании материала, полученного методом трепанобиопсии подвздошных костей. Клиническая картина заболевания при этом не имеет строго специфических черт.
Необходимо отметить, что поражение костного мозга по типу лейкоза при фолликулярных лимфомах в отличие от других экстранодальных локализаций опухоли существенно меняет клиническую картину заболевания и нередко создает дополнительные дифференциально-диагностические и лечебные проблемы. Это особенно важно в тех случаях, когда по каким-то причинам не проводилось иммуноморфологическое исследование экстрамедуллярной опухолевой ткани.
В литературе не встретилось ни одной обобщающей работы, специально посвященной изучению этой сложной проблемы. Многие актуальные вопросы, связанные с поражением костного мозга при фолликулярных лимфомах (частота, сроки развития, влияние на прогноз, особенности клинического течения болезни, ответ на лечение) до сих пор остаются недостаточно изученными.
Необходимо отметить, что разработанные в последние годы программы терапии индолентных лимфом в целом позволили лишь несколько улучшить результаты лечения. Интенсификация программ химиотерапии у данного контингента больных может приводить к развитию серьезных осложнений, препятствующих дальнейшему противоопухолевому лечению. При фолликулярных лимфомах выбор оптимального режима первичной противоопухолевой терапии, равно как и его объем, и длительность проведения, до сих пор остаются недостаточно разработанной клинической проблемой. Кроме того, важное практическое значение имеет оценка прогностической роли наличия и характера поражения костного мозга ко времени диагностики заболевания. Нужно сказать, что данные литературы по этому вопросу весьма противоре-
чивы. Нередко различные авторы приводят результаты клинических исследований диаметрально противоположного свойства.
Таким образом, изучение фолликулярной лимфомы с поражением костного мозга представляет не только научный интерес, но и в значительной степени обусловлено потребностями клиники и имеет важное практическое значение. Решение обозначенных вопросов является актуальной задачей в проблеме лечения больных неходжкинскими лимфомами, и, возможно, будет способствовать улучшению качества жизни этой категории пациентов.
Целью настоящей работы явилось изучение клинико-гематологи-ческих, иммуноморфологических особенностей и результатов терапии фолликулярных лимфом с поражением костного мозга.
Задачи исследования.
Изучить клинико-иммуноморфологические особенности фолликулярных лимфом с поражением костного мозга по типу лейкоза.
Изучить клинико-иммуноморфологические особенности фолликулярных лимфом с поражением костного мозга без клинической и гематологической картины лейкоза.
Провести сравнительный клинический и иммуноморфологический анализ фолликулярных лимфом с поражением костного мозга и без такового.
Научная новизна. В работе впервые на достаточном клиническом материале проведено сравнительное изучение фолликулярных лимфом с поражением костного мозга и без такового. Анализу подвергнуты особенности клинического течения, распространения, возможности терапии и исход фолликулярных лимфом с различным характером поражения костного мозга с учетом иммуноморфологических параметров опухолевых клеток.
Подробно описаны два возможных клинических варианта поражения костного мозга при фолликулярных лимфомах: с развитием клинической и гематологической картины лейкоза и без таковой. Показано, что при фолликулярной лимфоме поражение костного мозга в ряде случаев может быть диагностировано только при иммуноморфологическом изучении материала
трепанобиопсии, обычно подвздошных костей. Заболевание в таких клинических наблюдениях может протекать без лейкемических изменений в миело-грамме и крови.
Поражение костного мозга при фолликулярных лимфомах независимо от его характера (с картиной лейкоза или без таковой) является прогностически неблагоприятным признаком, отрицательно влияющим на непосредственные результаты лечения и сроки жизни больных.
С новых позиций с учетом данных иммуноморфологической характеристики опухолевых клеток при фолликулярной лимфоме оценена информативность цитологического, гистологического и иммунологического методов исследования образцов опухоли больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга. При поражении костного мозга по типу лейкоза иммунологические параметры опухолевых клеток явились более достоверным дифференциально-диагностическим признаком, чем морфологические.
На основе анализа эффективности существующих методов лекарственного лечения больных фолликулярной лимфомой предпринята попытка определения наиболее рациональной лечебной тактики.
Практическая значимость.
При фолликулярной лимфоме поражение костного мозга может сопровождаться развитием клинической и гематологической картины лейкоза. Морфологическая характеристика клеток развившегося лейкоза в большинстве случаев соответствует клеточному составу исходной экстрамедуллярной опухоли. Наиболее часто развивается смешанный по составу лимфоидных клеток, лим-фоцитарно-центроцитарный, тип опухолевой инфильтрации костного мозга.
При фолликулярной лимфоме может наблюдаться бластная (бласто-идная) инфильтрация костного мозга, что может потребовать дифференциальной диагностики с острым лейкозом.
3. Поражение костного мозга по типу лейкоза при фолликулярных
лимфомах может наступить в разные сроки болезни. Лейкемические измене-
ния и экстрамедуллярные опухолевые образования могут диагностироваться одновременно.
Тактика лечения и выбор адекватной программы комбинированной химиотерапии у больных фолликулярной лимфомой с клинической и гематологической картиной лейкоза определяется иммуноморфологическим вариантом болезни и не зависит от характера морфологических изменений в костном мозге.
Биопсия костного мозга методом трепанобиопсии подвздошных костей должна включаться в обязательный комплекс диагностических мероприятий всех первичных больных фолликулярной лимфомой независимо от степени экстрамедуллярного распространения опухоли. Трепанобиопсия необходима для правильного стадирования, выбора адекватной программной терапии и в последующем при достижении противоопухолевого эффекта для контроля резидуальной болезни в костном мозге.
Поражение костного мозга при фолликулярной лимфоме является неблагоприятным прогностическим признаком, отрицательно влияющим как на непосредственные результаты лечения, так и на длительность ремиссии и сроки жизни больных.
Экспрессия общих антигенов зрелых В-клеток (CD 19, CD20, CD22, Ig), антигенов клеток фолликулярных центров (CD10, CD38) и фолликулярных дендритных клеток (CD23, CD21) не влияет на частоту и характер поражения костного мозга при фолликулярной лимфоме. Развитие лейкемическои картины в костном мозге ассоциируется с достоверно более низкой (в 2-3 раза в сравнении со случаями поражения костного мозга без клинической и гематологической картины лейкоза) частотой экспрессии Fee R1I (CD23) и его лиганда (CD21) на клетках первичной лимфомы.
Иммунологические особенности фолликулярной лимфомы с поражением костного мозга по типу лейкоза представляют интерес не только с научной, но и с практической точки зрения. Установление прогностической ро-
ли CD23 дает основания для оценки роли этого маркера в формировании групп риска.
Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены 19 сентября 2008 года на совместной научной конференции отделения химиотерапии гемобластозов, лаборатории клинической иммунологии опухолей, лаборатории иммунологии гемопоэза, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ КО, кафедры онкологии РМАПО, отделения химиотерапии гемобластозов НИИ ДОиГ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 151 странице, состоит из введения, пяти глав, в которых представлены данные литературы и результаты собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель включает 19 отечественных и 224 зарубежных источника.
