Введение к работе
Актуальность темы.
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) составляет до 40% от неходжкинских лимфом (НХЛ) взрослых. Первичная экстранодальная диффузная В-крупноклеточная лимфома (ПЭДВКЛ) характеризуется исходным локализованным поражением экстранодальных органов и тканей при условии их изолированного поражения с учётом появления других клинических проявлений болезни не ранее, чем через 6 месяцев с момента диагностики. Последние двадцать лет прослеживается выраженная тенденция к росту заболеваемости НХЛ. В России в 2010г выявлено 6723 новых случаев НХЛ и документировано 4520 случаев смерти. Темпы роста заболеваемости экстранодальными формами НХЛ в два раза превышают темпы роста заболеваемости нодальными формами лимфом. Данные литературы свидетельствуют в пользу относительно благоприятного течения первичных экстранодальных лимфом, но при некоторых экстранодальных локализациях судьба больных остается неудовлетворительной даже при локализованных стадиях заболевания (лимфомы яичка, центральной нервной системы). Большинство публикаций представляет описание гетерогенной группы пациентов с различными гистологическими вариантами экстранодальных НХЛ, что создает объективные трудности для анализа, так как различное клиническое течение заболевания и его прогноз определяются не только первичной локализацией, но и гистологическим вариантом опухоли. Биологические особенности первичной экстранодальной ДВКЛ изучены недостаточно, так как большинство исследований характеризуют только клинические аспекты или включают небольшое число наблюдений с описанием различных биологических свойств. В последние годы расширились возможности изучения биологических параметров опухоли, позволяющие разносторонне охарактеризовать эту группу больных с учетом морфологических и иммуногистохимических особенностей опухоли, влияющих на прогноз заболевания и принципы выбора терапии. Многие вопросы, связанные с лечебными подходами, для группы больных ПЭДВКЛ остаются изученными недостаточно. Применение моноклональных антител (Ритуксимаба) в дополнение к стандартным схемам химиотерапии улучшили результаты лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы, однако, остался целый ряд нерешенных вопросов. К ним относятся: недостаточная эффективность первого лечения, первичная резистентность опухоли, непрерывно рецидивирующее течение болезни, недостаточная разработанность критериев рационального выбора адекватной по обьему терапии и т.д. Все это делает проблему первичной экстранодальной диффузной В-крупноклеточной лимфомы чрезвычайно актуальной и послужило основанием для выполнения данного исследования.
Цель исследования: совершенствование результатов лечения первичной экстранодальной ДВКЛ с учетом новых прогностических факторов.
Задачи исследования.
-
Изучить клинические особенности первичной экстранодальной диффузной В - крупноклеточной лимфомы в сравнении с ДВКЛ с первичным нодальным поражением.
-
Определить прогностические факторы и их роль в клиническом течении первичной экстранодальной ДВКЛ.
-
Сопоставить морфологические и иммуногистохимические характеристики опухолевой ткани больных первичной экстранодальной ДВКЛ и лимфомой с первичным нодальным поражением.
-
Исследовать прогностическую значимость выделения различных иммуногистохимических подгрупп (GCB и non-GCB-подгрупп) с использованием алгоритма Choi W. с соавт. (2009) и уровня экспрессии молекулярно-биологических маркеров BCL-2, Ki-67, Pdcd4 при первичной экстранодальной диффузной В-крупноклеточной лимфоме.
-
Оценить эффективность современных программ лечения больных первичной экстранодальной диффузной В-крупноклеточной лимфомой с учетом различных прогностических факторов.
Научная новизна.
На основании анализа клинических, морфологических и иммуногистохимических характеристик ДВКЛ установлено, что исходная локализация первичного очага поражения является важным прогностическим фактором: ДВКЛ с поражением лимфатических узлов и ДВКЛ с поражением яичка обладают наиболее неблагоприятным прогнозом.
Морфологически ДВКЛ гетерогенна. Центробластный и смешанно-клеточный морфологические варианты наблюдаются практически с равной частотой при первичной нодальной и первичной экстранодальной ДВКЛ. Другие морфологические варианты (иммунобластный и богатый Т-клетками/гистиоцитами) выявлены только при первичной нодальной ДВКЛ. ДВКЛ со смешанно-клеточным морфологическим вариантом характеризуется более благоприятным прогнозом по сравнению с центробластным морфологическим вариантом.
При первичной экстранодальной ДВКЛ благоприятное влияние на течение болезни оказывает только возраст до 60 лет. Общее состояние по шкале ECOG, оцененное в 2-4 балла, высокий уровень сывороточного ЛДГ, а также вовлечение регионарных лимфатических узлов, наличие большой опухолевой массы («bulky»), вовлечение регионарных лимфатических узлов, отнесение больного в группу неблагоприятного прогноза согласно МПИ не оказывают влияния на отдаленные результаты.
Использование диагностического алгоритма с включением маркеров CD10, BCL6, MuM1, GCET1, FOXP1 позволило выделить иммуногистохимические подгруппы, коррелирующие с профилем экспрессии генов (GEP). Выявлено благоприятное прогностическое значение не-герминального подтипа ДВКЛ при первичном экстранодальном поражении.
Показано, что при первичной экстранодальной ДВКЛ экспрессия молекулярно-биологического маркера BCL-2, высокий уровень пролиферативной активности является дополнительным неблагоприятным прогностическими факторами.
Эскпрессия Pdcd4 определяет чувствительность опухоли к иммунохимиотерапии с включением Ритуксимаба. Проведение иммунохимиотерапии при ПЭДВКЛ статистически достоверно улучшает отдаленные результаты.
Практическая значимость.
Топографо-анатомическая локализация первичного опухолевого процесса является фактором, на который должен быть ориентирован выбор терапии. ПЭДВКЛ с поражением костей и желудка имеет благоприятный прогноз; ПЭДВКЛ яичка должна быть отнесена к опухолям с неблагоприятным течением заболевания и требует проведения комплексного подхода уже на первом этапе терапии.
Задачей лечения ПЭДВКЛ является достижение полной ремиссии. Достижение частичной ремиссии после I линии терапии должно рассматриваться как неудача лечения, так как достижение частичной ремиссии определяет низкую общую выживаемость и высокую частоту прогрессирования болезни.
Использование нового диагностического алгоритма Choi W. и соавт. позволяет наиболее точно охарактеризовать иммуногистохимические подгруппы первичной экстранодальной ДВКЛ, коррелирующие с профилем экспрессии генов (GEP), для выбора оптимальной лечебной тактики.
При первичной экстранодальной ДВКЛ с экспрессией опухолевыми клетками маркеров BCL-2, Pdcd4 проведение иммунохимиотерапии достоверно улучшает отдаленные результаты.
При выборе тактики лечения, дифференцированной по группам риска, следует учитывать клинические, морфологические, иммуногистохимические характеристики первичной экстранодальной ДВКЛ.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Исходная локализация ПЭДВКЛ является одним из клинических факторов прогноза.
-
При первичной экстранодальной ДВКЛ молодой возраст пациентов, смешанно-клеточный морфологический вариант, не-герминальная подгруппа оказывают благоприятное влияние на течение болезни.
-
Экспрессия BCL-2, высокий уровень пролиферативной активности должны рассматриваться как дополнительный неблагоприятный прогностический фактор при ПЭДВКЛ.
-
Выявление экспрессии опухолевыми клетками маркеров BCL-2 является дополнительным показанием к проведению иммунохимиотерапии с Ритуксимабом. Эскпрессия Pdcd4 отражает чувствительность опухоли к иммунохимиотерапии с включением Ритуксимаба.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были изложены на расширенном заседании кафедры онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, отделения химиотерапии гемобластозов, отдела патологической анатомии, лаборатории иммунологии опухолей и лаборатории иммунологии гемопоэза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, патологоанатомического отделения ФГБУ ГНЦ Минздрава России, отделения онкологии и гематологии ФГБУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития России 28 июня 2012г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ в российских и зарубежных журналах (3 работы в рекомендованных ВАК журналах).
Объем и структура диссертации. Диссертация написана в форме монографии, включающей введение, обзор литературы, 4 главы, заключение, выводы, список литературы, изложена на 159 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 47 рисунков. Библиография включает 103 источника (15 отечественных и 88 зарубежных публикаций).
