Введение к работе
. Актуальность
Рак желудка является одной из ведущих проблем современной
клинической онкологии, как в России, так и в ое. Ежегодно на
земном шаре регистрируется более 1 млн. новы* іучаев этого
заболевания [Мерабишвили В. М., 2001]. В структуре — болеваемости
злокачественными новообразованиями населения России в 2006 году
рак желудка составил 10,8% у мужчин и 7,5% у женщин, занимая
второе и третье место соответственно Щавыдов ММ. и соавт., 2008].
На протяжении последних лет отмечается стойкое снижение
заболеваемости, при этом увеличивается доля прогностически
неблагоприятных форм, стали чаще встречаться
низкодифференцированные и инфильтративные раки, раннее обширное метастазирование и «омоложение» контингента больных [Скоропад В.Ю., 2008, Черноусое А. Ф., 2004, Чиссов В.И., 2003,Adachi К, 2001, Roth A.D., 2003]. По показателю смертности от рака желудка Россия занимает первое место в мире [Мерабишвили В. М., 2001]. Несмотря на улучшение диагностики рака желудка после внедрения эндоскопических методов исследования, наиболее перспективным считается направление усилий на лечение распространенных форм заболевания, так как они составляют подавляющее большинство случаев [Yonemura Y., 1996]. В России доля пациентов с III-IV стадией заболевания превышает 70% Щавыдов М.И., Аксель ЕМ., 2008, Молдоев М.И.,2008].
Хирургический метод является основным методом лечения
рака желудка. Только хирургическое лечение получают более 76%
операбельных пациентов [Давыдов М.И.,2008, Кутуков В.В.,2008,
Утин К.Г.,2006]. Однако, несмотря на совершенствование
хирургической техники и расширение объемов операции, отдаленные результаты лечения при формах заболевания, не являющихся ранними (T1N0M0), далеко не всегда могут считаться удовлетворительными, а уже при III стадии не превышают 30% Щавыдов М.И.,2008, Мерабишвши В. М, 2001, HundahlS.A.,2000].
Рак желудка характеризуется высоким риском лимфогенного метастазирования с ранним поражением парааортального лимфатического коллектора и риском ранней перитонеальной диссеминации, часто не диагностируемой во время операции. Анализ отдаленных результатов оперативного лечения рака желудка позволяет усомниться в целесообразности дальнейшего наращивания хирургической агрессивности при этой патологии. Лимфодиссекция в объеме D3 являясь технически более сложной, с большим процентом послеоперационных осложнений, в том числе, и специфических (трудно купируемая диарея, длительная лимфорея) [Чиссов В.И.,1999], не показала улучшения 5-летней выживаемости в сравнении с D2 [Сттиди КС, 2009, Янкин А.В., 2009, Adachi Y., 1994, de Mansoni G., 1996, Miyagi E., 2000, Sano Т., 2004, Sasako M, 2008]. Одной из основных причин неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического лечения рака желудка является внутрибрюшной рецидив: рецидив в локо-региональной зоне и перитонеальная диссеминация [Скоропад В.Ю., 2008, Слугарев В.В., 2008, Ohno S., 1994].
Наиболее перспективное направление в лечении рака желудка мы видим не только в расширении объемов оперативного вмешательства, но и в более широком применении комбинированных или комплексных методов на возможно более ранних сроках лечения.
В настоящее время не разработаны общепризнанные показания к проведению комбинированного и комплексного лечения рака желудка. При проведении исследований критерии включения пациентов в протоколы комплексного исследования предлагаются авторами. Установление факторов неблагоприятного прогноза помогает сформировать обоснованные показания к использованию комбинированных и комплексных методов лечения. Основными факторами являются: уровень инвазии опухоли до серозной оболочки (уровень инвазии SE или Т3 по TNM) [Давыдов М.И. и соавт., 2001, Bozetti К, 1986, Kaibara К, 1989, Sasako М., 1993], размеры опухоли более 7 см в наибольшем измерении [Давыдов М.И. и соавт., 2001, Ikeguchi М., 1995], метастатическое поражение лимфатических узлов второго этапа метастазирования (N-II) [Давыдов М.И. и соавт., 2001, Yoshioka S., 2001], наличие свободных опухолевых клеток в перитонеальной жидкости (Су+) [Чиссов В.И., 2001, JCGC, 1998, JR.SGC, 1981]. К дополнительным факторам неблагоприятного прогноза можно отнести: неблагоприятный гистологический вид опухоли (недифференцированная аденокарцинома, перстневидно-клеточный рак) [Давыдов М.И. и соавт., 2005, Скоропад В.Ю., 2008, Nakamura К., 1993], диффузно-инфильтративный тип роста (Борман-IV) [Давыдов М.И. и соавт., 2005, Скоропад В.Ю., 2008, Maehara Y., 1992], локализацию опухоли (дно желудка, верхняя треть тела на задней стенки) [Давыдов М.И. и соавт., 2005, Лойт А.А., 2005], уровень инвазии до субсерозного слоя (SS, что соответствует Т2 по TNM) [Давыдов М.И. и соавт., 2005, Sasako М., 1997], молодой возраст пациента (с длительным предполагаемым периодом жизни у здоровых лиц соответствующей возрастной группы). Таким образом,
комбинированное или комплексное лечение может быть показано пациентам с диагнозом рак желудка II-IV стадий.
Учитывая преобладание в структуре неудач хирургического
лечения локо-регионарного рецидива и перитонеальной
диссеминации (Чиссов В.И. и соавт. 2000, Katai Н. et al. 1994, Macdonald J. S. et al. 2001), среди всех методов комбинированного и комплексного лечения предпочтение необходимо отдавать тем, которые направлены на усиление локо-регионарного контроля.
В четырех крупных исследованиях (SWOG 9008/Intergroup 0116, ACTS-GC study, MAGIC, FNCLCC 94012-FFCD 9703) продемонстрировано небольшое, но достоверное улучшение отдаленных результатов лечения операбельного рака желудка при добавлении адъювантной терапии. При этом всеми авторами отмечена высокая токсичность адъювантной терапии и большой процент отказов от лечения в связи с токсичностью. В связи с этим актуальными и перспективными являются исследования по изучению модификации схем и путей введения химиопрепаратов с целью снижения их токсичности и увеличения эффективности. Интересной представляется возможность изменения фармакокинетики химиопрепаратов при их эндолимфатическом введении. Модификация пути введения обеспечивает перераспределения концентрации лекарств в пользу тканей брюшной полости и пролонгированное воздействие препарата, имитирующее длительные инфузии, что может благоприятно отразится на показателях эффективности и токсичности.
Исходя из литературных данных при эндолимфатическом
введении цитостатика максимальная концентрация препарата
достигается в лимфатических коллекторах брюшной полости, в том
числе в парааортальных лимфатических узлах и перитонеальной
жидкости, что соответствует направлению лимфогенной и
имплантационной диссеминации рака желудка [Сидоренко Ю.С. и
соавт., 2004, Шевченко В.В., 1996]. Эндолимфатическая химиотерапия
характеризуется низкой токсичностью химиопрепаратов и их
длительным сохранением в зоне воздействия [Неродо Г.А., 1995,
Панков А.К., 1985, Сидоренко Ю.С. и соавт., 2004, Шевченко В.В.,
1996]. Учитывая вышесказанное, мы включили в методику
комплексного лечения проведение эндолимфатической
полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде для обеспечения ранней пролонгированной защиты пациента в интервале между хирургическим воздействием и началом системной лекарственной терапии.
Цель работы
Улучшить результаты лечения операбельного рака желудка посредством применения эндолимфатической и системной полихимиотерапии.
Задачи работы
Разработать методику комплексного лечения операбельного рака желудка, включающую проведение эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде и 6-ти курсов системной полихимиотерапии.
Оценить влияние эндолимфатической полихимиотерапии на течение послеоперационного периода.
Изучить переносимость и возможные осложнения эндолимфатической и системной полихимиотерапии в комплексном лечении рака желудка.
Провести сравнительную оценку ближайших результатов хирургического и комплексного методов лечения рака желудка с использованием эндолимфатической и системной полихимиотерапии.
Научная новизна
Разработан новый метод комплексного лечения рака желудка с использованием эндолимфатической полихимиотерапии в послеоперационном периоде и системной полихимиотерапии, направленный на раннее предотвращение рецидива.
Впервые изучено влияние эндолимфатической
полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде на частоту и тяжесть послеоперационных осложнений. Установлено, что использование указанной методики не вызывает увеличения количества и степени тяжести возникающих осложнений лечения в послеоперационном периоде.
Впервые продемонстрирована возможность и безопасность применения разработанной методики комплексного лечения рака желудка, включающей эндолимфатическую полихимиотерапию в раннем послеоперационном периоде и системную полихимиотерапию.
Впервые изучено влияние комплексного лечения по предложенной методике на показатели выживаемости, частоту внутрибрюшного рецидива и качество жизни пациентов. Проведено
сопоставление полученных результатов с аналогичными показателями при хирургическом лечении.
Практическая значимость
Предложена методика комплексного лечения рака желудка с использованием эндолимфатической и системной полихимиотерапии, что может быть использовано в целях улучшения отдалённых результатов лечения, особенно при распространённых стадиях заболевания.
Продемонстрирована безопасность применения и отсутствие негативного влияния на частоту и тяжесть послеоперационных осложнений эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде.
Продемонстрирована хорошая переносимость разработанной методики комплексного лечения рака желудка с применением эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде и системной полихимиотерапии.
Достигнуто увеличение медианы общей выживаемости, улучшение безрецидивной выживаемости и снижение частоты внутрибрюшного рецидива в первые два года наблюдения при комплексном лечении рака желудка по предложенной методике.
Внедрение в практику
Результаты проведённого исследования применяются при лечении больных раком желудка на базе Нижегородского областного онкологического диспансера, а также используются в обучении и
профессиональной переподготовке курсантов на кафедре онкологии ИПО ГОУ ВІЮ «НижГМА Минздравсоцразвития РФ».
Положения, выносимые на защиту
Эндолимфатическая полихимиотерапия в раннем послеоперационном периоде не увеличивает частоту и тяжесть послеоперационных осложнений и не ухудшает течения послеоперационного периода. Комплексное лечение рака желудка может быть начато в течение первой недели после выполнения оперативного компонента.
Методика комплексного лечения рака желудка с использованием эндолимфатической полихимиотерапии и системной полихимиотерапии отличается хорошей переносимостью и безопасностью.
Проведение комплексного лечения с использованием эндолимфатической и системной полихимиотерапии приводит к снижению частоты внутрибрюшного рецидива в первые 2 года наблюдения после операции, увеличению медианы общей выживаемости, улучшению безрецидивной выживаемости в сравнении с хирургическим лечением.
Проведение комплексного лечения по разработанной методике не ухудшает качества жизни пациентов.
Публикации
Результаты настоящего исследования изложены в 15 публикациях, из них 3 в центральной печати. Изданы методические рекомендации «Эндолимфатическая полихимиотерапия при раке желудка». Поданы в ФИПС заявки на изобретения «Способ ранней послеоперационной профилактики рецидива рака желудка» (приоритетная справка № 2008124710 от 16 июня 2008 года) и «Способ ранней диагностики внутрибрюшииного рецидива рака желудка» (приоритетная справка № 2009131193 от 17 августа 2009 года).
Апробация результатов исследования
Результаты работы доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции с международным участием «Тактика лечения злокачественных новообразований в современных условиях» (г. Барнаул, 03 июля 2007 года), Российской научно-практической конференции "Инновационные технологии в медицине " (г. Саров, 14-16 ноября 2006 года), 13-ой Нижегородской сессии молодых ученых (п. Татинец, 20-25 апреля 2008 года, работа удостоена диплома I степени), Научно-практической конференции "Научно-техническое творчество молодежи - путь к обществу, основанному на знаниях" (г. Москва 25-28 июня 2008 года, работа удостоена бронзовой медали и диплома III степени), Всероссийской выставке научно-технического творчества молодёжи НТТМ - 2008 (г. Москва, 25-28июня 2008 года, работа удостоена медали «лауреат ВВЦ», удостоверение № 430), Третьем съезде лимфологов России (г. Москва, 25-27 сентября 2008 года), Всероссийской научно-практической
конференции с международным участием "Пути повышения онкологической службы Российской Федерации" (г. Казань, 24-26 июня 2009 года), VII съезде онкологов России (г. Москва, 29-30 октября 2009 года), межотделенческой конференции ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий 14 мая 2009 года.
Структура и объём работы
Диссертационная работа изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов и указателя литературы. Последний содержит 266 наименований, включая 90 работ отечественных авторов и 176 работ иностранных авторов.
Работа иллюстрирована 16 рисунками и 31 таблицей. В 6 приложениях содержится 28 рисунков и 1 схема наглядно отражающих основные данные.
![Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка [Электронный ресурс]](/i/i/4496/204579.png "Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка [Электронный ресурс] Коробкин Сергей Андреевич")
