Введение к работе
Актуальность темы. До настоящего времени не оспаривается важная роль повышенного образования половых стероидов для развития рака в органах-мишенях гормонов, в частности, эстрогенов в случае рака молочной железы и эндометрия, а также доброкачественных гиперпластических заболеваний молочной железы и матки (Берштейн Л.А., 2000; Примак А.В., 2006). И это одна из самых парадоксальных теорий развития рака репродуктивных органов, так как пик заболеваемости и раком молочной железы, и раком эндометрия приходится на возрастной интервал 55-65 лет, т.е. на период пери- и постменопаузы, когда продукция женских половых гормонов постепенно угасает (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., 2008). И все-таки онкологи упорно говорят о гиперэстроге-нии, как основной причине развития злокачественных новообразований органов-мишеней эстрогенов у женщин.
Начало представлению о том, что опухоли тканей, подвергающихся прямой стимуляции гормонами, могут не только зависеть от отдельных гормонов во время своего роста, но и регрессировать при их введении, было положено в опытах на животных (Эндокринная терапия злокачественных опухолей. Под ред. Б.А. Стола, 1976). В основной массе экспериментальных исследований для воспроизводства рака молочной железы животным вводили эстрогены. Но на сегодняшний день становится все более очевидным, что исследования такого рода мало применимы к человеку. При возникновении рака молочной железы у женщин факт экзогенного введения эстрогенов отсутствует. И тогда возникает вопрос: в силу каких причин на фоне климактерия в организме самопроизвольно повышается уровень эстрогенов? И какие из эстрогенов и их метаболитов обладают потенциальной опасностью в плане возникновения в органах репродуктивной системы женщин гиперпластических процессов различной природы?
В настоящее время обсуждается вопрос о том, что одной из вероятных причин возникновения гиперэстрогении является нарушение метаболизма эстрогенов. Если вследствие каких-либо метаболических нарушений происходит инверсия метаболизма эстрадиола с повышенным образованием 16-гидроксиэстрона, активность которого в 8 раз превосходит активность самого эстрадиола, то в организме женщины возникает состояние гиперэстрогении и повышается риск развития рака молочной железы и эндометрия (Muti et.al.,
4 2000; Rogan et al., 2003). Причиной инверсии путей метаболизма эстрогенов является изменение активности ряда биохимических процессов в печени (Utsunomiya et al., 2004; Guillimette et al., 2004). В свою очередь к нарушению этих процессов может привести сочетание факторов внутренней (генетическая предрасположенность, генерализованная вирусная или микробная инфекция, наличие ряда хронических заболеваний и т.д.) и внешней среды (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., 2008).
В 90-е годы XX столетия в онкологии прочно завоевала место концепция «метаболического синдрома», в истории формирования которой особую значимость имели исследования В.М, Дильмана и Я.В. Бохмана. Именно они впервые указали на тесную взаимосвязь метаболического синдрома, как маркера внегонадного стероидогенеза, и рака органов репродуктивной системы. Вместе с тем, конкретизация клинических и метаболических нарушений, как проявлений метаболического синдрома, при раке органов репродуктивной системы к настоящему времени не завершена.
Особый интерес представляют исследования так называемых «гормоно-зависимых полинеоплазий», первое ранговое место среди которых занимает со-четанная патология - рак молочной железы и рак эндометрия. По данным НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова такое сочетание встречается в 32,3%. Ведущими факторами в патогенезе гормонозависимых полинеоплазий также считают эндокринно-обменные нарушения, связанные с изменением репродуктивного и энергетического гомеостаза. Н.П. Лапочкиной (2009) выявлена прямая сильная корреляционная связь патологии молочной железы с гинекологическими заболеваниями: миомой матки, аденомиозом, гиперплазией эндометрия. В литературе показатели сочетания гиперпластических процессов в молочной железе и теле матки колеблются от 60 до 92% (Ордиянц И.М. и соавт., 2009), что подтверждает теорию о единстве генеза патологических изменений в органах-мишенях. Согласно мнению ряда исследователей гиперпластические процессы в репродуктивной системе носят синхронный характер и являются следствием одинаковых пусковых патогенетических механизмов (Радзинский В.Е., 2001; Кулакова В.И., 2003; Силенко С.Г., 2004).
Исходя из изложенного материала, разумным представляется предложение рассматривать гиперпластические заболевания как генерализованный процесс в
5 репродуктивной системе (Сидорова И.С. и соавт., 1996), а, следовательно, целесообразно выявить общие метаболические механизмы развития для определения патогенетически обоснованных подходов к лечению.
Цель исследования Изучить особенности гомеостаза организма женщин при развитии гиперпластических процессов в молочной железе и матке в период угасания менструальной функции.
Задачи исследования
-
Выявить факторы риска развития рака молочной железы при самостоятельном процессе и в сочетании с миомой матки.
-
Изучить основные показатели гомеостаза организма, характеризующие наличие метаболического синдрома, у больных раком молочной железы при самостоятельном процессе и в сочетании с миомой матки.
-
Исследовать некоторые показатели гормонального метаболизма и маркеров неоангиогенеза в тканях молочной железы и тела матки при злокачественных и доброкачественных процессах.
-
Изучить роль внутриклеточных патогенных агентов в изменении метаболизма ткани при гиперпластических процессах молочной железы и тела матки.
-
Выявить возможные диагностические и прогностические критерии, отражающие течение патологического процесса.
Новизна исследования
Впервые в сравнительном аспекте изучен локальный гормональный метаболизм, включая основные половые гормоны и метаболиты стероидов, при раке молочной железы, эндометрия и сочетания рака молочной железы с миомой матки, подлежащими хирургическому лечению.
Впервые изучена взаимосвязь нарушения гормонального метаболизма в ткани при опухолевых процессах различного генеза в молочной железе и тканях тела матки с маркерами неоангиогенеза и биохимическими процессами, обеспечивающими их экспрессию.
Впервые изучен уровень антител к некоторым инфекционным агентам вирусной и микробной природы в крови больных и органах-мишенях, пораженных опухолевыми процессами различного генеза.
6 Практическая значимость
Получены новые знания о развитии синхронной патологии молочной железы и миомы матки, что может явиться базой для выработки тактики лечения таких больных. Возможно использование материала в курсах лекций по онкологии.
Установлены факторы, указывающие на возможность возникновения со-четанной патологии молочной железы и тела матки, что позволяет определить пути ее раннего выявления у женщин, находящихся в пери- и постменопаузе, и прогнозировать направленность развития патологического процесса. Основные положения, выносимые на защиту
-
Функциональное состояние тканей органов-мишеней эстрогенов у больных раком молочной железы определяется закономерным соотношением уровня гормонов, метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ/16-ОНЕ1, факторов роста, дифференцировки и пролиферации тканей, а также роста эндотелия сосудов; отличительной особенностью метаболизма организма больных перименопау-зального возраста при сочетании рака молочной железы и миомы матки является отсутствие «классических» параметров метаболического синдрома, характерных для больных самостоятельным раком молочной железы.
-
Миому матки у перименопаузальных женщин следует рассматривать как возможную предшественницу и манифестантку метаболических изменений тканей органов репродуктивной системы, в центре которых оказывается конвергируемый из андрогенов эстрон и его метаболиты.
Апробация работы Апробация диссертации состоялась 10 марта 2011 г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института
Публикации По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 5 - в журналах, рецензируемых ВАК.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 180 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомен-
