Введение к работе
Актуальность проблемы
Последние десятилетия, несмотря на неоспоримые достижения современной медицины, отмечается неуклонный рост числа онкологических, в том числе и онкогинекологических заболеваний. С начала 2000-х годов в России ежегодно регистрируются более 450 000 новых случаев злокачественных новообразований. Рак молочной железы является ведущей онкологической патологией у женского населения России, составляя 20,5% всех злокачественных процессов у женщин, опухоли тела матки в 2010г. в России составили 7,1%, шейки матки - 5,3%, яичников - 4,7% (Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2011г.).
В конце XX века рак органов женской репродуктивной системы (РОЖРС), включая рак молочной железы (РМЖ), яичников (РЯ) и эндометрия (РЭ), во всем мире стал одним из наиболее значимых факторов отрицательных демографических тенденций. Заболеваемость и смертность от этих новообразований стремительно растет. Так, с 1990 по 2000 год число заболевших РОЖРС увеличилось на 19,2%, а умерших - на 24,1%. Ежегодная заболеваемость РОЖРС в России составляет 100 на 100 тыс. женского населения, а смертность от него - 70 на 100 тыс. женского населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2011г.).
Следующий факт, требующий своего осмысления – это то, что у преимущественного числа женщин злокачественный процесс развивается на фоне менопаузы. По данным статистических исследований более чем у 78% больных злокачественный процесс диагностируется после 50 лет (Давыдов М.И., Кузнецов В.В. 2007г.).
Бурное развитие теоретических и прикладных аспектов клинической онкогенетики и молекулярной медицины позволяет пересмотреть с новых позиций ряд уже установившихся понятий в отношении этиологии, патогенеза и принципов профилактики РОЖРС.
В этиологии патологических процессов в течение долгого времени доминировал принцип монокаузальности. Этому способствовали открытия в микробиологии и вирусологии, которые наложили свой отпечаток в трактовке причин неинфекционных заболеваний. Вот уже более века в онкологии предпринимаются попытки сформировать четко обозначенную причину развития опухолевого процесса. В настоящее время не вызывает сомнений, тот факт, что при различных локализациях опухолей, причины, вызывающие развитие злокачественного процесса, различны и многообразны. На основе анализа современного состояния проблемы, можно выделить пять основных факторов инициации канцерогенеза в органах репродуктивной системы (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., 2009г.):
-
герминальные мутации генов BRCA1 и BRCA2 (Breast Cancer Associated), обуславливающие наследственную предрасположенность к развитию ряда опухолевых заболеваний репродуктивных органов;
-
пониженное (меньше 2:1) соотношение “физиологического” и “канцерогенного” метаболитов эстрогенов: 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16-гидроксиэстрона (16-ОНЕ1), характеризующее состояние гормонального (эстрогенного) баланса в женском организме и определяющее риск развития опухолей в эстроген - зависимых органах и тканях;
-
эпигенетические нарушения (аномальное метилирование) в опухоль - супрессорных генах, возникающие на ранних стадиях процесса опухолеобразования и способствующие повышению малигнизирующей активности клеток - мишеней;
-
хронические воспалительные заболевания в органе - мишени как одно из наиболее ранних событий в канцерогенезе;
-
инфекционный фактор.
С нашей точки зрения, учитывая варианты гомеостаза женской репродуктивной системы и особенности микробиоценоза в разные периоды жизни, наиболее значимые направления, требующие сегодня пристального внимания это эндокринологическое и инфекционное.
Говоря об эндокринологической части проблемы, следует указать на отсутствие до настоящего времени обоснованной концепции роли гормонального фактора в механизмах канцерогенеза у пациенток постменопаузального возраста. Очевидно, что понимание роли гормональной составляющей в постменопаузе, является ключом к формированию и развитию патогенетической профилактики спорадического рака.
Инфекционная составляющая канцерогенеза хорошо представлена на модели рака шейки матки (РШМ), где доказана причастность вируса папилломы человека (ВПЧ) к развитию злокачественного процесса (H.Zur-Hauzen, 1978, 1999, 1984). Появился ряд сообщений о значимости ВПЧ в развитии рака вульвы (Sutton G.P. et al, 1988; Ашрафян Л.А. с соавт. 2002, 2003, 2005). Наряду с этими данными, при, казалось бы, очевидности проблемы остается открытым вопрос, какие факторы, кроме вируса задействованы или являются необходимой составляющей вирусного канцерогенеза. Известно, что вирусоносительство в женской популяции широко распространено (от 35 до 55%) (Schiffman M.E. et al, 1993; Parkin D.M., 2002), злокачественный же процесс развивается лишь в единичных случаях. В этом плане, мы считаем, чрезвычайно интересным и важным сопоставить данные об инфекционной составляющей при различных локализациях опухолей и их гормональном гомеостазе. Под термином «гормональный гомеостаз» в постменопаузе мы, прежде всего, понимаем два важных компонента:
- уровень рецепторов в органах-мишенях в постменопаузальном периоде;
- уровень экспрессии эстрогенных метаболитов (16-ОНЕ1 и 2-ОНЕ1).
Многочисленные исследования свидетельствуют, что основным фактором, стимулирующим клетки эстроген - зависимых органов (молочные железы, эндометрий, шейка матки, вульва) к патологическому росту в постменопаузе, является не сам уровень эстрадиола, а нарушение баланса его метаболитов, имеющих разную способность к активации клеточной пролиферации (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., 2009г., Clemons M., Goss P., 2001, Auborn KJ. et al, 2003). К настоящему времени многочисленными исследованиями установлено, что в случае повышенного содержания 16-гидроксиэстрона, патологические пролиферативные процессы в гормон - зависимых органах и тканях многократно усиливаются. Нарушение гормонального баланса в организме, а именно нарушение соотношения 2- и 16 – гидроксипроизводных, становится актуальной эндокринологической составляющей канцерогенеза в женской популяции (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., 2009г.; Clemons M., 2001г.; Muti P., Bradlow HL., 2000г.).
Представляется важным на основе современных методологий, на одном клиническом материале обозначить эти два направления и убедиться в их реальной значимости и, исходя из полученных данных, сформировать концепцию облигатного предрака для органов репродуктивной системы и обозначить пути патогенетической профилактики.
Цель исследования: формирование этиопатогенетической концепции рака женской репродуктивной системы, исходя из наличия инфекционной и/или гормональной составляющей канцерогенеза и обоснование принципов патогенетической профилактики.
Задачи исследования
1. Изучить роль инфекционного и гормонального факторов в развитии склеротического лишая и рака вульвы (спектр инфекционных агентов, уровень метаболитов, уровень стероидных рецепторов, экспрессия белка Е 7).
2. Изучить экспрессию белка Е 7, как основного и раннего маркера канцерогенеза, при различных патологических процессах шейки матки.
3. Изучить роль инфекционного и гормонального факторов при атипической гиперплазии и раке эндометрия (спектр инфекционных агентов, уровень метаболитов, уровень стероидных рецепторов).
4. Изучить роль инфекционного и гормонального факторов при цистаденомах, пограничных опухолях и раке яичников (спектр инфекционных агентов, уровень метаболитов, экспрессия белка Е 7).
5. Изучить роль инфекционного и гормонального факторов при мастопатиях и раке молочной железы (спектр инфекционных агентов, уровень метаболитов, уровень стероидных рецепторов, экспрессия белка Е 7)
6. Обосновать концепцию облигатного предрака органов репродуктивной системы (вульва, шейка матки, эндометрий, яичники, молочная железа)
7. Обосновать принципы ранней диагностики и патогенетической профилактики рака репродуктивных органов.
Научная новизна
в работе установлена роль инфекционной и гормональной составляющей при различных локализациях опухолей женской репродуктивной системы;
определена значимость различных факторов канцерогенеза при различных нозологиях рака репродуктивных органов;
сформулирована концепция облигатного предрака органов женской репродуктивной системы, исходя из сочетаний различных патогенетических факторов;
разработаны пути патогенетической профилактики рака репродуктивных органов
Практическая значимость
Сформированная концепция облигатного предрака органов репродуктивной системы позволяет целенаправленно формировать группы повышенного риска развития злокачественных опухолей у женщин в постменопаузе. У данного контингента пациенток с высокой эффективностью могут быть реализованы принципы мониторинга, методы ранней диагностики и обоснованы принципы патогенетической профилактики.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Гормональная составляющая постменопаузального канцерогенеза в органах репродуктивной системы у женщин зависит от рецепторного статуса органов-мишеней и особенностей метаболизма эстрогенов:
высокий уровень эстроген - рецепторов в сочетании с высоким уровнем экспрессии 16-ОНЕ1 формируют канцерогенез через этап гиперпластического процесса;
низкий уровень эстроген – рецепторов или нормальные значения эстрогенных метаболитов формируют канцерогенез в условиях хронического воспаления на фоне атрофического процесса;
-
При спорадическом раке вульвы, шейки матки и яичников инфекционная составляющая канцерогенеза представлена различными генотипами вируса папилломы человека.
-
Ко-факторами, определяющими канцерогенез спорадического постменопаузального рака репродуктивных органов являются:
при раке вульвы - уровень эстроген - рецепторов, низкий коэффициент соотношения метаболитов (2-ОНЕ1/16-ОНЕ1), наличие вируса папилломы человека, хроническое воспаление на фоне длительной дистрофии вульвы (склеротический лишай);
при раке шейки матки - наличие вируса папилломы человека и высокий уровень метаболита 16-ОНЕ1;
- при раке эндометрия - уровень эстроген - рецепторов, низкий коэффициент соотношения метаболитов (2-ОНЕ1/16-ОНЕ1), хроническое воспаление на фоне длительной атрофии эндометрия;
- при раке яичников – большое число овуляторных циклов, низкий коэффициент соотношения метаболитов (2-ОН/16-ОНЕ1), хронический воспалительный процесс, сочетающийся с наличием папилломавирусной инфекции;
- при раке молочной железы - уровень эстроген - рецепторов, низкий коэффициент соотношения метаболитов (2-ОН/16-ОНЕ1);
4. Патогенетическая профилактика спорадического рака репродуктивных органов должна формироваться задолго до наступления постменопаузы и включать профилактику папилломавирусной инфекции, снижение числа овуляторных циклов, контроль индекса массы тела, а также предупреждение хронических воспалительных процессов на фоне длительной атрофии.
Апробация работы
Результаты исследований изложены на 4-ом Российском форуме «Радиология 2003» (Москва, 2003); на научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака» (Псков, 2004); на II Российском конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005); на IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2005); на VII российском научном форуме «Радиология 2006» (Москва, 2006); на Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2006); на 8-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва 3-6 октября, 2006); на 10 конференции «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007); 15-th International meeting of the European Society of Gynecological Oncology (Berlin, 2007); на XVI Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); Республиканской конференции с международным участием «Роль новых радиологических технологий в диагностике и лечении заболеваний молочных желез и органов малого таза у женщин» (Астана, 2012).
Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 10 декабря 2012 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 33 работы, из них 16 статей в ведущих рецензируемых периодических изданиях, 4 - в зарубежной печати, результаты работы отражены в монографии.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, 7 глав, в которых изложены результаты собственных исследований и наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы. Работа иллюстрирована 50 рисунками, 46 таблицами. Библиография включает в себя 408 источников из них 152 отечественной и 256 - зарубежной литературы.
![Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и компонентов системы активации плазминогена при раке эндометрия [Электронный ресурс]](/i/i/4243/210076.png "Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и компонентов системы активации плазминогена при раке эндометрия [Электронный ресурс] Грицаенко Евгений Викторович")
