Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Предоперационная терапия и факторы прогноза сарком мягких тканей (обзор литературы) 7
1.1. Предоперационное и хирургическое лечение СМТ 10
1.1.1. Предоперационная лучевая терапия 10
1.1.2. Предоперационная химиотерапия 17
1.1.3. Предоперационная химио-лучевая терапия 21
1.1.4. Хирургическое лечение СМТ 22
1.2. Факторы прогноза СМТ 25
1.2.1. Клинико-патологические факторы прогноза СМТ 26
1.2.2. Молекулярные факторы прогноза СМТ 36
Глава 2. Общая характеристика материала и методов исследования 44
Глава 3. Саркомы мягких тканей конечностей (результаты проведенного исследования) 54
3.1. Результаты индукционного лечения СМТ конечностей 54
3.2. Результаты хирургического лечения СМТ конечностей 63
3.3. Результаты патоморфологических исследований операционного материала и их сравнение с данными клинического и инструментального обследования, выполненного до начала противоопухолевого лечения 68
3.4. Сравнение отдаленных результатов индукционного + хирургического лечения и индукционного + хирургического + адъювантного лечения СМТ конечностей 74
3.5. Результаты исследования опухолевых маркеров СМТ 83
3.6. Результаты одно- и многофакторного регрессионного анализа 90
Глава 4. Обсуждение результатов лечения сарком мягких тканей конечностей и факторов прогноза заболевания 96
Выводы 115
Список литературы 116
Приложение 139
- Предоперационная лучевая терапия
- Молекулярные факторы прогноза СМТ
- Сравнение отдаленных результатов индукционного + хирургического лечения и индукционного + хирургического + адъювантного лечения СМТ конечностей
- Обсуждение результатов лечения сарком мягких тканей конечностей и факторов прогноза заболевания
Предоперационная лучевая терапия
Еще в 1930 г. Leucutia писал в журнале Radiology, что применение облучения в лечении СМТ является предметом обсуждения [113]. Более 70 лет эта актуальная проблема остается окончательно нерешенной. Нет единого мнения о том, проводить пред- или послеоперационное облучение в рамках комбинированного лечения СМТ, нет и практических обоснований преимуществ каждого из них. В 1998 г. European Journal of Cancer опубликовал дискуссию доктора Robinson из Clinical Oncology of Western Park Hospital (Sheffield, UK) и доктора Keus из Netherland Cancer Institute [160], в которой кратко обобщены основные положения пред- и послеоперационной лучевой терапии. Однако авторы не пришли к единому мнению о преимуществах того или иного вида лечения, так как данные литературы о взаимосвязи каждого из них с локальным контролем СМТ и выживаемостью больных без признаков заболевания весьма противоречивы и немногочисленны [189, 225]. Крупные проспективные рандомизированные исследования пред- и послеоперационного облучения пока единичны [133].
Сравнение результатов лечения затрудняет и неоднородность клинических групп, поскольку часто предоперационную лучевую терапию проводят больным с более неблагоприятным течением СМТ и тем, кто нуждается в более обширном хирургическом вмешательстве [25, 158, 191, 195]. Так, в исследовании группы Tanabe [195] ввиду сложности оперативного лечения индукционной лучевой терапии подвергли только опухоли больших размеров, расположенные в проксимальных отделах нижних конечностей. Подход других исследователей аналогичен. Robinson et al. [158] провели предоперационное облучение лишь изначально неоперабельных опухолей, Barkley et al. [25] также облучали больных с неоперабельными СМТ, либо тех, кому требовалась гемипелвектомия или ампутация. Пациенты с операбельными опухолями обычно получали послеоперационную лучевую терапию.
Основные задачи предоперационного облучения СМТ могут быть сформулированы следующим образом [9, 33,147, 152, 160]:
1. снижение биологической активности опухоли, уменьшающее риск развития локальных рецидивов, имплантационных и отдаленных метастазов;
2. создание более благоприятных условий для оперативного вмешательства:
- уменьшение общего объема опухоли, что позволяет в ряде случаев перевести ее из неоперабельного состояния в операбельное, выполнить органосохраняющую операцию;
- уменьшение перифокального отека;
- формирование «ложной капсулы» вокруг опухоли;
- более четкое отграничение опухоли от окружающих здоровых тканей.
Противопоказанием к предоперационной лучевой терапии служит отсутствие морфологической верификации диагноза и распад опухоли с угрозой кровотечения [9]. Изучение лучевого патоморфоза выявило дистрофию клеток СМТ вплоть до развития некроза и замещения опухолевой ткани соединительной. В сохранившейся паренхиме опухоли отмечено уменьшение митотическои активности. Совокупность признаков лучевого патоморфоза изменялась в зависимости от длительности интервала между завершением облучения и операцией. Опухоли, резецированные в течение первой недели, отличались нарастанием коллагенообразования, наличием отека, миксоматоза, кровоизлияний. По мере удлинения предоперационного периода нарастали фиброзные изменения в виде развития соединительной ткани с образованием очагов гиа-линоза, с четким отграничением опухолевого узла фиброзной капсулой [3].
Сравнение пред- и послеоперационной лучевой терапии выявило ряд преимуществ индукционного лечения. Это меньшие размеры поля и более низкие дозы облучения [25, 131, 132, 133, 191, 205], что позволяет снизить частоту ятрогенных осложнений без уменьшения эффективности лечения и обеспечивает его лучшую переносимость. Еще одна положительная сторона индукционной лучевой терапии - коллегиальное обсуждение тактики ведения больных СМТ, которое проводится уже на ранних этапах лечения и дает время для детального планирования операции. Как показали Eilber et al. [63], 18% случаев, когда первым этапом комбинированного лечения было хирургическое вмешательство, осложнилось неадекватным выполнением операции или других пособий.
Группа Nielsen [131] сопоставила размеры полей облучения у 26 больных СМТ конечностей, которым первоначально была запланирована предоперационная лучевая терапия, но в последствии облучение проведено только после хирургического вмешательства. В первом случае размеры поля соста-вили 241 см , во втором - 391 см , при этом количество суставов, попавших в зону облучения, также было меньше при индукционном лечении. Результаты других исследований аналогичны, кроме того, показана связь между меньшим объемом облучения и лучшим сохранением функции конечности [133, 161, 184]. До настоящего времени нет четко сформулированных соотношений размера СМТ и объёма облучения. Ясно лишь то, что границы полей облучения во всех случаях должны превышать размеры опухоли. При небольших СМТ с четкими границами, не имеющих фиксации с подлежащими тканями, допустимо превышение на 3-4 см; при инфильтративном росте и отсутствии четких границ опухоли - на 4-5 см, в каждом конкретном случае вопрос решается индивидуально [9]. Группа Brant [32] добилась 91% уровня локального контроля опухоли при границах зоны предоперационного облучения 7-12 см. Mundt et al. [128] сообщают, что при превышении размеров опухоли менее чем на 5 см уровень локального контроля составляет 30%, более 5 см -93%. Данные других исследований не подтверждают столь необычных результатов.
Судя по современным публикациям, пока нет и единого мнения в отношении эффективной дозы предоперационной лучевой терапии. При СМТ больших размеров она может достигать 90 Гр [160]. Предлагается режим динамического фракционирования дозы [9], при котором СОД составляет 36-40 Гр, что эквивалентно 48-52 Гр классического фракционирования. Применение данной методики не вызывает каких-либо лучевых повреждений окружающих здоровых тканей, не ухудшает заживления послеоперационной раны и позволяет снизить частоту рецидивов СМТ. Brennan et al. [33] отмечают, что обычно в зону предоперационного облучения попадает только явный объем опухоли, идентифицированный визуальными методами обследования, СОД обычно составляет 50 Гр за 5-5,5 недель. Однако группа Tanabe [195] не выявила никакой связи между дозой предоперационного облучения и частотой развития рецидивов опухоли.
Сравнение пред- и послеоперационной лучевой терапии показало, что в некоторых случаях индукционное облучение обеспечивает более длительный локальный контроль опухоли. Так, по данным M.D. Anderson Cancer Center [151], в течение 10 лет частота локальных рецидивов у больных, получивших облучение до операции, составила 12%, после - 33% (р=0,01). В то же время в исследовании Cheng et al. [41], включавшем 112 больных СМТ конечностей, такой зависимости не было. Частота локальных рецидивов составила 17% после индукционной терапии и 9% при облучении после операции (р-0,41). Не было также значимых различий 5-летней выживаемости без признаков рецидива (56% и 67%, соответственно, р=0,12) и общей выживаемости (75% и 79%, р=0,94). Работа, проведенная группой O Sullivan в Princess Margaret Hospital [133], выявила аналогичную частоту рецидивов у больных, получивших пред- или послеоперационное облучение - 7%. Незначительное улучшение общей выживаемости после индукционной лучевой терапии авторы объясняют более высоким числом смертных случаев, не связанных с СМТ, в группе больных, получивших послеоперационное облучение. Хотя некоторые исследователи полагают, что более высокая выживаемость пациентов после индукционной лучевой терапии может быть результатом подавления ангио-генеза опухоли на дооперационном этапе [84, 209]. Следует отметить, что данные проспективного рандомизированного исследования группы O Sullivan [133] пока предварительные, так как средний период наблюдения составил только 3,3 года, кроме того, работа первоначально не была направлена на оценку выживаемости, и выбор сроков проведения анализа заранее не определен. Pollack et al. полагают, что предоперационную лучевую терапию предпочтительно проводить больным с местно-распространенной первичной опухолью [151]. Ретроспективное исследование Suit et al. [192] из Massachusetts General Hospital показало, что индукционное облучение более эффективно при СМТ больших размеров, превышающих 10-15 см. Следует отметить, что работы Herman Suit [191, 192, 193] сыграли немаловажную роль в комбинированном лечении СМТ. В одной из них [193] приводятся соотношения размера опухоли и уровня локального контроля (табл. 1.1.1.1) у больных первичной СМТ, получивших пред- или послеоперационное облучение. Несмотря на небольшое количество пациентов в каждой подгруппе, авторы наглядно показали, что при крупных опухолях, превышающих 10 см, более эффективна индукционная лучевая терапия.
Молекулярные факторы прогноза СМТ
Изучение тканевых маркеров является новым направлением прогнозирования исхода заболевания и подбора индивидуального лекарственного лечения больных СМТ. Число показателей, претендующих на роль потенциальных молекулярных маркеров злокачественных опухолей, постоянно растет. Это онкогены, протоонкогены, онкобелки, различные факторы роста и их рецепторы, супрессорные гены, продукты их экспрессии и др. В качестве значимых факторов прогноза СМТ в настоящее время рассматривают мутации гена р53 [23, 54, 166, 175, 219], MDM2 [87, 218, 219], экспрессию Ki-67 [6, 23, 54, 87, 91, 115, 136, 182], pRB [36, 98] в саркомах высокой степени злокачественности, а также наличие химерных транскриптов SYT-SSX в синовиальной саркоме [101, 144, 174] и EWS-FL11 в саркоме Юинга [51, 227]. В стадии исследования находятся такие показатели как Вс1-2 [94, 103, 130], FAS [103, 194], р21 [137], р27 [139], ММР2, ММР9 и TIMP2 [28], bFGF и VEGF [6, 40, 79, 104, 111, 120, 138, 173, 201, 223], Skp2 [140] и др.
Мутации гена р53, расположенного на 17 хромосоме и супрессирующе го рост опухоли, выявлены у 4-65% больных СМТ [22, 190, 199, 200, 212 и др.]. Однако данные о прогностической значимости маркера весьма противо речивы. Ряд исследователей [87, 130, 136, 182, 222] отрицает прогностиче скую ценность экспрессии р53. В то же время в работе Wiirl et al. [219] отме чена высокая корреляция между статусом p53/MDM2 и исходом заболевания. Как наглядно видно на рисунке 1.2.2.1, общая пятилетняя выживаемость больных СМТ конечностей, имеющих MDM2/p53-отрицательные опухоли ("MDM2-/p53-"), составляет 90%, МОМ2/р53-положительные ("MDM2+/p53+") - только 13%.
По данным Antonescu et al. [24], гиперэкспрессия р53, выявленная в 17% липосарком, также связана с неблагоприятным прогнозом заболевания. В исследовании Tateishi et al. [196] к концу периода наблюдения, медиана которого составила 46,5 месяцев, умерли 3 из 5 пациентов с гиперэкспрессией р53, однако статистически значимой корреляции между статусом р53 и выживаемостью больных не было.
Следует отметить, что мутации гена р53 при СМТ практически только начинают изучаться. До настоящего времени не решен вопрос о стандартных критериях оценки гиперэкспрессии маркера. Так, р53-положительными ("р53+") считают опухоли, имеющие и 10% [23, 102, 136], и 20% [54] положительных клеток. Одни авторы включают в свои исследования несколько гистопатологических типов СМТ [47, 219, 200, 102, 197], другие - только определенные типы опухоли: злокачественную фиброзную гистиоцитому [157], лейомиосаркому [108], липосаркому [146], синовиальную саркому [23, 175], дерматофибросаркому [89] и др.
Согласно данным литературы [23, 95, 102, 109, 175 и др.], экспрессия р53 зависит следующих факторов:
- гистопатологического типа СМТ,
- степени злокачественности опухоли,
- размеров опухоли.
Наиболее часто экспрессия р53 повышена у больных синовиальной саркомой, далее следуют рабдомиосаркома (до 70%), лейомиосаркома и злокачественная шваннома (20-30%), липосаркома (13-17%) [24, 95, 102, 109]. При синовиальных саркомах р53 может претендовать на роль прогностического фактора исхода заболевания. Так, пятилетняя выживаемость больных синовиальной саркомой без признаков рецидива СМТ составляет 71% при опухолях "р53-" и только 18% при "р53+" [23, 54, 175].
Отмечено, что мутации гена р53 наблюдаются, главным образом, при СМТ высокой степени злокачественности. Так, группа Drobnjak [54] сообщает, что экспрессия р53 в таких опухолях достигает 33%, в то время как в СМТ низкой степени злокачественности мутации гена р53 не происходит. Что касается размеров опухоли, что они напрямую связаны с экспрессией р53: в СМТ, размеры которых превышают 5 см, экспрессия р53 достигает 36%, в опухолях менее 5 см она значительно ниже - только 3%. В то же время Nakanashi et al. [130], напротив, не отметили никакой корреляции между экспрессией р53, патогистологическим типом и размерами СМТ.
Что касается литературных данных о таком тканевом маркере как pRB, то оценка его прогностической значимости весьма неоднозначна даже в исследованиях одной группы ученых. Так, Cance et al. [36] из Memorial Sloan-Kettering Cancer Center оценили прогностическую значимость экспрессии pRB у 56 больных СМТ и выявили ее связь с высокой степенью злокачественности опухоли, метастазами и низким уровнем выживаемости пациентов. Однако последующая работа тех же исследователей, проведенная на большем клиническом материале, включавшем 174 больных, показала, что изменения pRB наблюдаются как при низко-, так и при высокозлокачественных опухолях, при этом экспрессия pRB не коррелирует с выживаемостью пациентов и не является независимым фактором долгосрочного прогноза заболевания [98]. На наш взгляд, такие противоречия в очередной раз свидетельствуют о необходимости проведения крупных рандомизированных исследований с большим сроком наблюдения.
Ki-67 - антиген, который экспрессируется на всех стадиях клеточного цикла и используется в качестве маркера клеточной пролиферации [76]. Предварительные изучения ряда гетерогенных сарком у взрослых позволили предположить, что индекс пролиферации Ki-67, характеризующийся ядерным окрашиванием, коррелирует с гистологической градацией опухоли. Однако в тех случаях, когда в расчет принимается степень дифференцировки опухоли, он не является независимым фактором прогноза [54, 222]. В то же время другие исследования, напротив, показали, что экспрессия Ki-67 - независимый прогностический фактор исхода заболевания [87, 115, 169]. В частности, результаты иммуногистохимического анализа, проведенного French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group, свидетельствуют, что повышенная пролифе-ративная активность, идентифицируемая с помощью Ki-67, имеет неблагоприятное прогностическое значение [115, 124].
Следует отметить, что прогностической ценности пролиферативной активности СМТ, маркером которой является Ki-67, посвящено несколько исследований [23, 42, 54, 85, 87, 91, 115, 135, 136, 182, 208 и др.]. В большинстве из них высокая клеточная пролиферация связана со снижением выживаемости больных без признаков прогрессирования заболевания. Так, в исследовании группы Hoos [91] 3-летняя выживаемость больных с низкой пролиферативной активностью опухоли составила 58%, с высокой - только 18%. Согласно данным Кешта [6], индекс Ki-67 - показатель неблагоприятного прогноза СМТ миогенного происхождения. В этом исследовании медиана выживаемости без отдаленных метастазов у больных рабдомиосаркомой, имеющей низкую пролиферативную активность, составила 53 мес, высокую - только 6 мес Следует отметить, что стандартных критериев разделения СМТ на опухоли с высокой и низкой пролиферативной активностью до сих пор нет. Одни исследователи принимают за точку отсчета наличие 10% Кі-67-положительных ("КІ-67+") клеток [136, 182], другие - 20% [23, 54], третьи -30% [87,91, 115].
Heslin et al. [87] оценили потенциальную прогностическую роль pRB, р53, MDM2 и экспрессию Кі-67 у 121 больного СМТ конечностей высокой степени злокачественности и сравнили значения этих показателей с клинико-патологическими факторами прогноза заболевания (медиана периода наблюдения 64 мес). Результаты одно- и многофакторного анализа показали, что статистически значимыми неблагоприятными прогностическими факторами развития отдаленных метастазов и смерти больных от проявлений заболевания являются следующие:
- размер опухоли более 5 см (Т2),
- наличие опухолевых клеток по краю резекции при микроскопическом исследовании,
- наличие более 20% Ki-67-положительных ("КІ-67+") клеток.
Такие показатели как гиперэкспрессия р53, MDM2 и статус pRB не коррелировали с увеличением риска отдаленного метастазирования или смерти, связанной с опухолью.
Сравнение отдаленных результатов индукционного + хирургического лечения и индукционного + хирургического + адъювантного лечения СМТ конечностей
Из 107 больных первичными СМТ конечностей, включенных в исследование, 57 (53,27%) получили многокомпонентное индукционное и хирургическое лечение (И+Х), 50 (46,73%) - аналогичное лечение и адъювантную терапию (И+Х+А). Для удобства изложения результатов исследования мы условно обозначили их как группа 1 (И+Х) и 2 (И+Х+А).
Показанием к адъювантному лечению служило наличие лечебного па-томорфоза после индукционной терапии. Адъювантное лечение было начато в среднем через 2,55+1,14 нед. после операции (медиана 2,29 нед.). Из 50 больных
39 (78%) получили химиотерапию,
10 (20%) - лучевую терапию,
1 (2%) - химиолучевое лечение.
Как видно из табл. 3.4.1, значимых различий TNM между группами больных, получивших различные объемы противоопухолевого лечения, не было.
Достоверных различий степени злокачественности СМТ также не было: частота опухолей G2 у пациентов 1 группы (И+Х) составила 33,33% (19/57), G3 - 66,67% (38/57), у пациентов 2 группы (И+Х+А) соответственно 26% (13/50) и 74% (37/50). Возрастной состав больных обеих групп также значимо не различался.
Все это позволило нам выполнить статистически корректное сравнение различных объемов лечения СМТ.
Проведенный анализ отдаленных результатов противоопухолевого лечения больных 1 (И+Х) и 2 (И+Х+А) групп показал, что прогрессирование заболевания констатировано соответственно у 38/57 (66,67%) и 34/50 (68%) пациентов. В обеих группах достоверно чаще возникали метастазы (табл. 3.4.1). Следует отметить, что и метастазы, и рецидив диагностированы у 4 (7,02%) больных 1 группы (И+Х) и у 3 (6%) пациентов 2 группы (И+Х+А).
Как следует из вышесказанного, частота и вид прогрессирования СМТ конечностей не зависели от объема проведенного лечения, и адъювантная терапия не уменьшила частоту прогрессирования опухоли.
Соответственно, локальный контроль опухоли (% больных, не имевших рецидива) также значимо не зависел от объема противоопухолевой терапии. В 1 группе (И+Х) он составил 75,44% (43/57), во 2 (И+Х+А) - 82% (41/50).
Статистически значимых различий уровня 5-летнего локального контроля в зависимости от размеров опухоли, установленных при инструментальном обследовании, и объема противоопухолевой терапии не отмечено (табл. 3.4.2). Проанализированы результаты лечения 98 больных, которые были живы через 5 лет после противоопухолевого лечения СМТ.
Средний период времени до прогрессирования заболевания у больных 1 группы (И+Х) достиг 25,18+27,37 мес. (медиана 14,63 мес), у больных 2 группы (И+Х+А) - 15,21+14,57 мес. (медиана 10,62 мес). Полученные различия имели тенденцию к статистической достоверности (р=0,06).
Средний период времени до диагностики метастазов у пациентов 1 группы (И+Х) составил 26,07+28,87 мес (медиана 13,03 мес), 2 группы (И+Х+А) - 16,53+16,76 мес. (медиана 10,62 мес). Указанные различия не достоверны, р=0,12.
Средний период времени до диагностики рецидива у больных 1 группы (И+Х) - 19,54+17,54 мес (медиана 15,9 мес), 2 группы (И+Х+А) -19,26+16,85 мес (медиана 17,97 мес); р=0,26.
Таким образом, в проведенном нами исследовании сроки прогрессиро-вания заболевания (в том числе сроки развития и рецидива, и метастазов) не зависели от проведения профилактического лечения.
Приводим клинические примеры течения СМТ конечностей у больных, получивших различные объемы противоопухолевого лечения.
Больной Б., 49 лет, по поводу недифференцированной саркомы мягких тканей левой подколенной области 20x10 см, T2N0M0G3, в марте-мае 1992 г. получил 2 курса химиотерапии (доксорубицин 60 мг/м , внутриартериально, цисплатин 120 мг/м2, внутриартериально, после стандартной водной нагрузки) и дистанционную лучевую терапию (РОД 5 Гр, СОД 30 Гр). В июне 1992 г. выполнено радикальное иссечение опухоли 13x13x7,5 см, установлена 4 степень лечебного патоморфоза. В мае 1994 г. диагностировано метастатическое поражение легких, в декабре 1994 г. больной умер от проявлений СМТ.
Больной Ш., 58 лет, по поводу рабдомиосаркомы мягких тканей в/з левого бедра 18x13 см, T2N0M0G3, в октябре-ноябре 1988 г. получил химиоте-рапию (доксорубицин 60 мг/м , внутриартериально; цисплатин 120 мг/м , внутриартериально, после стандартной водной нагрузки.) и дистанционную лучевую терапию (РОД 5 Гр Гр, СОД 20 Гр). В ноябре 1988 г. выполнена ампутация конечности, при патогистологическом исследовании операционного материала установлена 4 степень лечебного патоморфоза, размеры опухоли 15x10 см. В ноябре 1988 г. -январе 1989 г. проведена адъювантная химиоте-рапия доксорубицин 50 мг/м , внутривенно, струйно, циклофосфан 500 мг/м , внутривенно, струйно, цисплатин 100 мг/м2, внутривенно, капельно после стандартной водной нагрузки. Лечение проводили в первый день каждого 3-недельного курса, всего 4 курса. В феврале 1991 г. выявлены метастазы в легкие, по поводу которых проведена химиотерапия, в октябре 1991 г. умер от проявлений СМТ. Следует отметить, что, несмотря на лечение, проведенное по поводу метастазов или рецидива СМТ, дальнейшее прогрессирование заболевания наблюдалось у 7 (12,28%) больных 1 группы (И+Х) и у 8 (16%) больных 2 группы (И+Х+А). В первой группе диагностировано 4 отдаленных метастаза и 3 рецидива СМТ, во второй - 6 и 2, соответственно. Локализация метастазов отражена в табл.3.4.3.
Как видно из этой таблицы, в обеих группах превалировало метастатическое поражение легких. Оно диагностировано у 47,37% больных 1 группы (И+Х) и 52% больных 2 группы (И+Х+А). Достоверных различий частоты метастазов в зависимости от проведения профилактического лечения не было.
Следует отметить, что множественные метастазы диагностированы в 1 группе (И+Х) у 2 (3,51%) пациентов, во 2 группе (И+Х+А) - у 6 (12%). Выявленные различия имеют тенденцию к достоверности, р=0,097. Больных 1 группы (И+Х) наблюдали в среднем в течение 55,5±55,66 мес. (медиана 34,33 мес), 2 группы (И+Х+А) - 47,46+55,06 мес (медиана 27,73 мес). За это время в первой группе от проявлений СМТ умерло 30 (52,63%) человек, во второй - 21 (42%), живы с проявлениями болезни соответственно 3 (5,26%) и 7 (14%), без признаков заболевания - 23 (40,35%) и 22 (44%). Причина смерти одного пациента из 1 группы (И+Х) не связана с СМТ.
Средний срок смерти больных от проявлений опухоли для 1 группы (И+Х) составил 37,66+40,13 мес (медиана 22,23 мес), для 2 группы (И+Х+А) - 22,78+16,37 мес (медиана 18,37 мес). Различия не достоверны, р=0,11.
Показатели различных видов выживаемости больных в зависимости от объема противоопухолевого лечения представлены в табл. 3.4.4 и на рис. 3.4.1-3.4.4. Все различия между группами не достоверны.
Так, медиана выживаемости больных 1 группы (И+Х) составила 72,31 мес, 2 группы (И+Х+А) - 50,42 мес, однолетняя выживаемость соответственно - 89,09+4,20% и 81,25+5,63%, трехлетняя - 56,18+6,87% и 62,46+7,27%, пятилетняя - 52,69+7,02% и 47,75+8,58%.
Обсуждение результатов лечения сарком мягких тканей конечностей и факторов прогноза заболевания
Саркомы мягких тканей конечностей представляют собой группу относительно редких злокачественных опухолей различной гистологической структуры, частота которых не превышает у взрослых 1-2,5% [33, 147, 152]. Лечение СМТ до настоящего времени остается не достаточно эффективным, поэтому постоянно продолжается поиск новых методик. В связи с этим мы изучили результаты многокомпонентного лечения СМТ конечностей и оценили факторы прогноза заболевания.
Согласно исследованиям, проведенным в University of Texas М. D. Anderson Cancer Center Sarcoma Center [147], среди всех СМТ частота опухолей верхних конечностей составляет около 12%, нижних - 26%. У пациентов, включенных в нашу работу, также превалировали опухоли нижних конечностей. Из 107 больных СМТ конечностей у 87 (81,31%) опухоль располагалась на нижней конечности и только у 20 (18,69%) - на верхней.
По данным литературы [147, 152], более 28% СМТ составляют злокачественные фиброзные гистиоцитомы, более 15% - липосаркомы, 12% -лейомиосаркомы, более 11% - неклассифицируемые саркомы, 10% - синовиальные саркомы, 5-6% - рабдомиосаркомы и злокачественные опухоли из оболочки периферических нервов, 3% - фибросаркомы, 2% и менее -ангиосаркомы, саркома Юинга, остеосаркома, эпителиоидная саркома, хондросаркома, светлоклеточная саркома и другие. Наши результаты в целом не противоречат данным литературы. У больных, включенных в настоящее исследование, частота липосарком составила 22,43%, некласси-фицируемых СМТ - 22,43%, синовиальных сарком - 18,69%, злокачественных фиброгистиоцитом - 10,28%, рабдомиосарком - 10,28%, нейрогенных сарком и злокачественных мезенхиом - по 4,67%, злокачественных геман 97 гиоперицитом, фибросарком и хондросарком - по 1,87%, внескелетной ос-теосаркомы - 0,93%.
Как показали наши исследования, оценка гистологического типа опухоли зависела от метода забора диагностического материала. Биопсия была более точным методом, чем пункция. Полное соответствие результатам исследования операционного материала отмечено у 62% пациентов, которым выполнена биопсия и только у 28,07% больных, которым сделана пункция (напомним, что вслед за пункцией всем больным была проведена биопсия). Как показала наша работа, гистологический тип опухоли, определенный до операции по материалам биопсии, не соответствовал данным патоморфологического исследования операционного материала только у 11,21% больных. У 34,58% пациентов дополнительные послеоперационные исследования позволили уточнить подтип СМТ. В литературе мы не встретили аналогичных сопоставлений и считаем, что расхождения результатов исследования материала биопсии и операционного материала обусловлены тем, что последние были изучены и уточнены с помощью гистохимических методик.
Результаты нашего исследования подтвердили данные литературы [9, 33, 70, 147, 152, 160, 179] об эффективности индукционного лечения СМТ, что позволило создать более благоприятные условия для оперативного вмешательства за счет уменьшения общего объёма опухоли и снижения её биологической активности. Использование индукционной терапии у 107 больных СМТ конечностей высокой степени злокачественности (G2 -30%, G3 - 70%), включенных в настоящее исследование, позволило добиться контроля роста опухоли у 96,27% пациентов (у 21,50% отмечен частичный эффект и у 74,77% — стабилизация опухолевого процесса). Независимо от вида индукционного лечения во всех группах достоверно чаще наблюдали стабилизацию заболевания. После химиотерапии она отмечена у 75% больных, после лучевой терапии - у 62,16%, после химиолуче-вого лечения - у 88,24%. Частичный эффект констатирован соответственно у 25%, 27,30% и 11,76% пациентов, сроки его оценки в каждой из групп были аналогичны. Достоверных различий эффективности отдельных видов индукционной терапии не получено.
Частота частичного эффекта индукционной химиотерапии, составившая в нашей работе 25%, аналогична данным других исследователей. Так, Rouesse et al. [168] отметили полный или частичный эффекты у трети пациентов с местно-распространенными СМТ конечностей, Pisters et al. [149] - у 28%. Группа Pezzi [145] сообщает не только о полной и частичной, но и о минимальной регрессии у 40% больных.
В исследовании Pisters et al. из M.D. Anderson Cancer Center [149] у 30% пациентов констатирована стабилизация опухоли и у 30% её прогрес-сирование. Наши показатели выше, так как после предоперационной химиотерапии, проведенной в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, ни у кого из больных не было прогрессирования опухоли, а стабилизация констатирована в 75% случаев.
Все выше представленные данные об эффективности индукционного лечения, полученные нами и другими исследователями, разнятся с результатами, опубликованными Casper et al. [38] из Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Авторы провели индукционную химиотерапию 29 больным СМТ ШВ стадии по классификации AJCC и отметили частичный эффект, отвечающий стандартным критериям, только у одного пациента (3,4%). Возможно, столь низкая эффективность лечения связана с тем, что Casper et al. использовали низкие дозы антрациклинов и проводили только 2 цикла химиотерапии. Кроме того, в это исследование могли быть включены более тяжелые пациенты.
Проанализировав группы СМТ различных размеров (5 см; 5 - 10 см; 10 - 20 см и 20 см), мы установили, что после индукционного лечения достоверно снизилось только количество опухолей более 20 см. Их частота сократилась с 23,36% до 7,48%, при этом в 1/4 случаев зарегистри 99 рован частичный ответ и в 3/4 случаев - стабилизация опухолевого процесса (сохранение размеров опухоли или их уменьшение менее чем на 50%). При опухолях размером 5 см мы констатировали только стабилизацию. Таким образом, наши результаты подтвердили мнение других исследователей [53, 56, 59, 60, 61, 62, 63, ПО, 116, 125, 198, 213 и др.] о том, что индукционная терапия более эффективна у больных СМТ больших размеров и позволяет сократить размеры опухоли и в ряде случаев отказаться от ампутации и сохранить конечность.
Проведенный нами анализ зависимости отдаленных результатов противоопухолевого лечения от размеров СМТ конечностей выявил тенденцию к достоверности (р=0,06) более частого прогрессирования опухолей, размеры которых превышали 10 см, по сравнению с опухолями размером 5 см. Это полностью подтверждает данные Suit et al. [192] из Massachusetts General Hospital о том, что индукционное лечение более эффективно при СМТ больших размеров, превышающих 10-15 см.
В нашем исследовании частота прогрессирования (метастазов и/или рецидива) СМТ небольших размеров составила 25%, в то время как опухолей от 10 до 20 см - 70,31%, опухолей более 20 см - 73,69%. Уровень 5-летнего локального контроля СМТ конечностей у больных, получивших индукционное и хирургическое лечение, составил 76,92% при опухолях, размеры которых были более 5 и менее 10 см, 75% - от 10 до 20 см и 80% при опухолях более 20 см, что сопоставимо с результатами других исследований [191, 192, 193]. При этом данные Н. Suit и I. Spiro [193] более оптимистичны: в их работе уровень локального контроля опухолей 5-10 см достиг 93%, опухолей 11-20 см - колебался от 79 до 100% и для опухолей более 20 см составил 100%.
