Введение к работе
Актуальность темы
Рак молочной железы (РМЖ) является самой частой опухолью у женщин, особенно старше 50 лет. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. 300 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от всех злокачественных новообразований у женщин. (Мерабишвили В.М., 2003; Семиглазов В.В., 2009; Cемиглазов В.Ф., 2008; Гарин А.М., 2010)
До 1990х годов наблюдался неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы.. В течение последних 10 лет отмечается более медленное нарастание заболеваемости и снижение смертности от РМЖ, в развитых странах, что обусловлено внедрением национальных программ скрининга и широким применением системного адъювантного лечения. В настоящее время в России ежегодно выявляется свыше 52 тысячи новых случаев РМЖ (Мерабишвили, 2003, 2007; Аксель Е.М., 2006; Давыдов М.И., 2008; Чиссов, 2009, 2010).
Свыше 30 лет назад В.Ф. Семиглазов (1980) на основании изучения клинико-эпидемиологических признаков и анализа уровней продукции эстрогенов, прогестерона и других биохимических показателей впервые в мире обосновал представление о патогенетическом многообразии РМЖ и существовании т.н. овариальной, надпочечниковой, инволютивной и других форм РМЖ, позже (через 10 лет) квалифицированного как открытие.
Прогресс молекулярной генетики, наблюдающийся в последние 5 лет и анализ «сигнатур» генной экспрессии позволил уточнить биологические характеристики этих опухолей и выделить ряд генетических подтипов: люминальные А и В, HER2-экспрессирующий, базально-подобный, нормо-подобный РМЖ. Однако, в клинической практике пока не представляется реальным проведение такого анализа с рутинной целью. Для решения этой проблемы M. Cheang предложил «суррогатную» методику определения различных биологических подтипов, которая основана на иммуногистохимической оценке экспрессии рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR), HER2, и маркера пролиферации Ki-67. По данной методике определены близкие по смыслу, но не аналогичные генетическому анализу (gene expression array) «биологические подтипы»: Люминальный А, Люминальный В (HER2- негативный), Люминальный В (HER2-позитивный), Erb-B2 сверхэкспрессирующий, трижды-негативный.
На основании ряда ретроспективных исследований и ИГХ пересмотра архивного патоморфологического материала (парафиновых блоков) высказано общее предположение о том, что прогноз заболевания и ответ на системную терапию и местное лечение может отличаться при различных биологических подтипах РМЖ.
Исходя из такого рода исследований, предполагается, что химиотерапия целесообразна при высокой степени злокачественности, высокой пролиферативной активности (Ki67>14%), отсутсвии ER и PR, высокой экспрессии HER2. Остается неясным необходимость применения химиотерапии при лечении «люминального-А» и «люминального-В» (HER2-негативного) РМЖ. По мнению экспертов 12-й Международной конференции по раку молочной железы в Сан-Галлене «Люминальный А» подтип скорее всего является наименее чувствительным к химиотерапии. А при «Люминальном В» подтипе РМЖ в химиотерапевтические режимы включаются антрациклины, однако, целесообразность включения таксанов пока не обоснована. Это относится и к «трижды-негативному» РМЖ
Таким образом, остается актуальным дальнейшее углубленное изучение особенностей клинического течения, прогноза и чувствительности к отдельным видам системного лечения различных биологических подтипов РМЖ.
В конечном итоге это позволит подойти ближе к индивидуализации (персонализации) планирования как местного (хирургического), так и, в особенности, адъювантного системного лечения РМЖ с целью улучшить показатели выживаемости этих пациентов и качество их жизни, отказавших в ряде случаев от заведомо неэффективной цитотоксической химиотерапии.
Цель работы:
Индивидуализация лечения рака молочной железы, основанная на выделении биологических подтипов заболевания
Задачи исследования:
-
На основании ИГХ исследования опухолей больных РМЖ и оценки уровней экспрессии ER, PR и HER2 определить удельный вес различных подтипов рака молочной железы.
-
Изучить особенности клинического течения, частоты и сроков местных рецидивов, отдаленных метастазов, показателей общей и безрецидивной выживаемости при различных подтипах РМЖ.
-
Определить прогностическое значение объема хирургического вмешательства при различных биологических подтипах РМЖ
-
Определить эффективность адъювантной системной терапии при различных биологических подтипах РМЖ
-
Изучить эффективность различных видов неоадъювантного системного лечения при различных биологических подтипах РМЖ.
Научная новизна
На основании анализа базы данных канцер-регистра отделения опухолей молочной железы, располагающего информацией более чем о 5000 больных РМЖ с 2000 по 2011 гг, впервые в Российской Федерации определены биологические подтипы заболевания с помощью иммуно-гистохимической оценки уровня экспрессии ER, PR, HER2 и определения степени гистологической злокачественность. Определено прогностическое ипредсказывающее значение отдельных биологических подтипов РМЖ. Изучена эффективность адъювантной и неоадъювантной химио-эндокринотерапии и таргетной терапии в зависимости от биологической принадлежности РМЖ.
Научно-практическая значимость:
Индивидуализация (персонализация) планирования лечения, основанная на более точных сведениях о прогностических и предсказывающих признаков позволяет улучшить отдаленные результаты лечения РМЖ, а также качество жизни этих больных.
Реализация результатов работы
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий».
Положения, выносимые на защиту
1.Определение биологического подтипа РМЖ на основании ИГХ анализа и степени гистологической злокачественности позволяет улучшить прогнозирования заболевания.
2. Эффективность адъювантного системного лечения зависит от принадлежности опухолей к различным биологическим подтипам РМЖ.
3. Наиболее благоприятный прогноз наблюдается при люминальном-А РМЖ. Худший прогноз заболевания наблюдается у больных с трижды-негативным и HER2- сверхэкспрессирующим (нелюминальным) РМЖ
4. При проведении неоадъювантного (предоперационного) системного лечения достижение полного патоморфологического регресса (pCR) коррелирует с лучшими показателями выживаемости.
Объем и структура диссертации
