Введение к работе
Актуальность темы. Рак молочной железы является самым распространенным злокачественным новообразованием среди женщин. По данным зарубежной литературы от 10 до 20 % вновь диагностированных случаев рака молочной железы составляет группа больных с местнораспространенным процессом (Valero V. et al., 1996). Во многих странах, в том числе и в странах СНГ, местнораспространенный рак молочной железы (МРРМЖ) составляет от 30 до 50% случаев (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 1998),
В настоящее время нельзя констатировать значительного прогресса в увеличении продолжительности жизни больных этой группы. Показатель 5-летней общей выживаемости у пациенток с МРРМЖ по данным разных авторов колеблется от 40 до 80 %, а 5-летняя безрецидивная выживаемость не превышает 40-60 % (Летягин В.П., 1996, Харченко В.П. с соавт., 1996, 1998, Perez С.А. et al., 1994, Gardin G. et al., 1995, Merajver S.D. et al., 1997).
На современном этапе в лечении больных МРРМЖ используется комплексный подход, включающий методы как локального (операция и лучевая терапия), так и системного воздействия (химиотерапия, гормонотерапия). Предоперационное воздействие позволяет уменьшить массу первичной опухоли и выполнить функциональновыгодную, а иногда и органосохранную операцию. Ценность его заключается также в возможности влияния на микрометастазы, имеющиеся к моменту установления диагноза у ряда больных. С другой стороны, это позволяет оценить ответ первичной опухоли на проведенное лечение и решить вопрос о схеме адъювантной терапии.
Однако, вопрос о целесообразности и наиболее оптимальных вариантах предоперационной терапии при разной степени распространенности опухолевого процесса до сих пор остается открытым: следует ли проводить только химиотерапию, только лучевую терапию или их комбинации. Нет четких
данных о том, какие комбинации химиотерапевтических препаратов дак наилучшие результаты, есть ли преимущества антрациклин-содержащт комбинаций над схемами, не содержащими антрациклинов.
В мире проводится большое количество клинических исследований да изучения эффективности различных схем лечения рака молочной желез (Даценко B.C., 1990, Демидов В.П. с соавт., 1990, Семиглазов В.Ф. с соав 1992, 1998, Харченко В.П. с соавт., 1996, 1998, Борисов В.И., Сарибекян Э.К 1998, Calais G. et al., 1993, Hortobagyi G.N., 1994, Kurtz G.M, 1994, Scholl S.b et al., 1995, Gradishar W.J., 1997, Cumungham J.D. et al., 1998). Однако, да оценки эффективности лечения больных раком молочной железы должны бьп использованы рациональные биологические основы в плане ке непосредственных, так и отдаленных результатов.
В настоящее время используется большое число прогностически факторов, относящихся непосредственно к пациенту, факторов, связанных опухолью, ее биологическими особенностями, а также с проводимым лечениен (Самгина А.А с соавт., 1992, Портной СМ., 1997, Rosner D., Lane W.W., 199: Fowble B.L. et al., 1994, Gnant M. et al., 1995, Machiavelli M.R. et al, 1998).
Результаты оценки значения различных клинических и биологически параметров при местнораспространенном раке молочной железы весьм противоречивы. Если наличие и степень поражения регионарны лимфатических узлов абсолютным большинством авторов рассматривается ка несомненный прогностический фактор (Ратиани М.С., 1996, Портной СМ
-
Koscielny S. et al., 1989, Abe H. et al., 1996, MacbiaveUi M.R. et al., 1998), і мнения в отношении гистологической формы опухоли, степени лекарственног патоморфоза и рецепторного статуса опухоли разнообразны (Соколова И.Г 1983, Портной СМ., 1997, Борисов В.И., Сарибекян Э.К., 1998, Eltahir A. et al
-
Ferriere J.P. et al., 1998, Machiavelli M.R. et al., 1998). Значение изменени статуса рецепторов стероидных гормонов в процессе лечения обсуждаете
редко (Кузьмина З.В. с соавг., 1985, Огнерубов Н.А., 1992, Lo S.S. et al., 1994, JainV. etal., 1996).
В течение последних двух десятилетий в отечественной и зарубежной литературе появилось большое количество научных работ, связанных с изучением возможностей количественных методов исследования клетки -морфометрии и ДНК-проточной цитофлуорометрии (Богатырев В.Н., 1989, 1991, Clark G.M. et al., 1989, Auer G. et al., 1994, Camplejohn R.S. et al., 1985, 1995, Utada Y. et al., 1998). Сведения, имеющиеся в литературе по прогностическому значению клеточных параметров, также противоречивы. Плоидность и показатели пролиферативной активности опухоли (количество клеток в S-фазе клеточного цикла и индекс пролиферации) рассматриваются многими авторами как факторы прогноза течения болезни (Богатырев В.Н., 1989, 1991, O'Reilly S.M. et al., 1990, Camplejohn R.S. et al., 1995, Peiro G. et al., 1997), хотя другие авторы не придают им значительной прогностической роли (Kaufinann М. et al., 1988, Stanton P.D. et al., 1992, Russo A. et al., 1994, Pfisterer J. et al., 1995). Исследований по прогностическому значению этих факторов только в группе больных МРРМЖ в литературе недостаточно.
Не менее противоречивы данные о значении морфометрических критериев, в частности размеров ядер при раке молочной железы (Baak J.P.A. et al., 1983, 1985, Pienta K.J. et al., 1991, Aaltomaa S. et al., 1992, Fregene T.A. et al., 1994, Watanabe T. et al., 1995, Jonjic N. et al., 1996, Iwaya K. et al., 1997).
Таким образом, оценка клеточных параметров опухоли в совокупности с клиническими данными, результатами морфологического исследования, рецепториым статусом опухоли и его динамикой, вероятно, позволит выявить те биологические особенности опухолевого роста, которые играют роль в прогнозе заболевания.
Несмотря на комплексный подход к лечению больных МРРМЖ, у 40-50% женщин за 5-летний период после проведенного радикального лечения
-6-наступает диссеминация процесса (Баженова А.П., 1977, Jacquillat С. et al., 198 Schwartz G.F, et al., 1994, Valero V. et al., 1996). Далеко не всегда степеї распространенности опухолевого процесса предопределяет течеш заболевания. Некоторые авторы отдают предпочтение биологически параметрам и особенностям клеток опухоли в плане прогноза течения болезн: С другой стороны, различные варианты предоперационного лечения мог; оказывать влияние не только на продолжительность безрецидивного период но и на локализацию метастазов (Чиквашвили Б.Ш., 1993, Koscielny S. et а 1989, Goldhirsch A. et al., 1994, Gnaat M. et al., 1995, Abe H. et al., 1996). Kposv того, эффективность лечения рецидивов и метастазов зависит с одной сторон от их локализации, а с другой - определяется характером лечения первичнс опухоли (Мхеидзе Е.Р., 1991, Чиквашвили Б.Щ., 1993, Bonneterre J., Mercier IV 1993, Houston S.J. et al., 1993, de Takats P.G. et al., 1993).
В этом аспекте представляется важным изучение особенности метастазирования рака молочной железы с учетом различных параметро рецепторного статуса и гистологического варианта опухоли, количественнь параметров клетки опухоли, а также вариантов проводимого лечения.
Цель исследования. Изучение эффективности лечения больных МРРМ по критериям 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости с учете клинических и биологических факторов прогноза, определяемых і современном уровне.
Задачи исследования.
1. Оценить прогностическое значение влияния различных клинических биологических факторов (возраста, менструального статуса, степеї распространенности процесса по системе TNM, наличия и степени поражеи регионарных лимфатических узлов, гистологической формы опухоли, степеї терапевтического патоморфоза, рецепторного статуса опухоли) п] местнораспространенном раке молочной железы.
2. Определить наиболее эффективные варианты комплексного лечения
больных местнораспространенным раком молочной железы по критериям 5-ти
и 10-ти летней общей и безрецидивной выживаемости.
-
Выделить наиболее эффективные варианты предоперационного лечения больных МРРМЖ при разной степеїш распространенности процесса (по TNM).
-
Оценить влияние показателей ДНК-проточной цитофлуорометрии (плоидности и показателей пролиферативной активности клеток опухоли), а также морфометрических параметров (площади, периметра и коэффициента формы ядра) на отдаленные результаты лечения больных МРРМЖ за 10-летний период наблюдения.
5. Проанализировать сроки появления и характер метастазирования при
местнораспространешюм раке молочной железы в зависимости от вариантов
лечения и основных прогностических факторов.
Научная новизна. На основе анализа большого клинического материала изучена прогностическая значимость различных клюшко-морфологических факторов. Установлено, что увеличение числа пораженных лимфатических узлов достоверно ухудшает показатели общей и безренидивной выживаемости больных МРРМЖ при 10-летнем сроке наблюдения. Уровень рецепторов эстрогенов в опухоли до начала лечения, а также его изменение в процессе лечения, имеет прогностическое значение при МРРМЖ. Больные с опухолями положительными по РЭ, имеют более высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости, что отражает важность включения гормонотерапии в комплекс лечебных мероприятий у пациенток с РЭ+ опухолями. Впервые показано прогностическое значение уровня рецепторов эстрогенов в остаточной опухоли после различных видов предоперационного лечения, а также обратная корреляция рецепторного статуса опухоли по
рецепторам прогестерона со степенью терапевтического патоморфоза опухоли.
При построении многофакторной модели установлено прогностическі значение размеров первичной опухоли (критерий Т), а также ряда параметре значимых при проведении однофакторного анализа: количества пораженні регионарных лимфатических узлов и статуса первичной опухоли і рецепторам эстрогенов.
Выделены наиболее эффективные схемы предоперационш химиотерапии (CMFAV и CMFVP) по критериям 5- и 10-летней общей безрецидивной выживаемости, а также химиолучевого лечені (CMFVP+лучевая терапия) по критерию 5-летней безрецидивж выживаемости. Изучение отдаленных результатов лечения больных МРРМ показало улучшение общей и безрецидивной выживаемости при проведені гормонотерапии тамоксифеном независимо от менструального статуса, а таю целесообразность выключения функции яичников у больных с сохранение менструальной функцией.
Установлено, что применение предоперационной химиотерага достоверно улучшает результаты лечения больных T2N2M0 стадии, проведение предоперационного химиолучевого лечения или предоперационш химиотерапии позволяет достоверно улучшить результаты лечения больнь МРРМЖ при степени распространенности процесса T3-4N2M0.
Показано, что плоидность, процент анеуплоидных клеток в опухоли показатели пролиферативной активности (число клеток в S-фазе клеточно: цикла и индекс пролиферации) являются высоко достоверными факторал прогноза у больных МРРМЖ независимо от проводимого предоперационно лечения.
Морфомегрические параметры ядер клеток опухоли позволяют і визуальном уровне косвенно судить о степени пролиферативной активное
опухоли. Кроме того, площадь ядер позволяет уточнить прогноз заболевания у больных, имеющих опухоли с высокой пролиферативной активностью (индекс пролиферации более 15 %), а также при наличии анеуплоидной опухоли.
Исследование характера прогрессирования у больных МРРМЖ выявило особенности метастазирования в зависимости как от биологических параметров опухоли, так и от характера проводимого лечения. Для рецепторотрицательных опухолей характерны более частые метастазы в висцеральные органы и реже в кости. Впервые показана связь характера прогрессирования с плоидностью первичной опухоли. Отмечено, что у больных с диплоидными опухолями редко встречаются метастазы в кости, а также метахронный рак второй молочной железы. Включение лучевой терапии в комплекс лечебных мероприятий у больных МРРМЖ приводит к изменению характера метастазирования. При этом увеличивается количество метастазов в висцеральные органы при уменьшении числа локорегаонарных метастазов.
Практическая значимость.
Изучение клинических и биологических факторов у больных МРРМЖ дает возможность прогнозировать течение болезни уже на первом этапе лечения и выделить подгруппы пациенток, которым необходимо применять более эффективные варианты лечения с использованием новых препаратов, схем лечения, а также интенсификацией дозы химиопрепаратов.
Практическое использование параметров ДНК-проточной
цитофлуорометрии способствует выделению групп больных, нуждающихся в более интенсивном лечении, а также может послужить основанием для проведения научных исследований по оценке эффективности различных вариантов адъювантного и нео-адъювантного лечения больных МРРМЖ с различной пролиферативной активностью и плоидностью опухоли.
Использование результатов исследования в клинике позволяет оптимизировать лечебные подходы у больных МРРМЖ с учетом степени
распространенности процесса, возраста, менструального статуса больны? уровня рецепторов стероидных гормонов и их динамики.
Полученные результаты по изучению характера и сроко мегастазирования позволят выбрать наиболее оптимальные варианты лечени больных МРРМЖ с целью повышения эффективности лечения рецидивов метастазов и улучшения качества жизни пациенток.
Данные, полученные в результате проведенной работы, могут лечь основу методических рекомендаций для практических онкологої использоваться в преподавательской работе на кафедрах онкологии
Апробация работы состоялась 30 июня 1999 года на совместно научной конференции с участием: хирургического отделения опухоле молочных желез, хирургического отделеїшя опухолей женской репродуктивно системы, хирургического отделения диагностики опухолей, радиохирургш отделения восстановительного лечения, отделения клинической фармакологи и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения комбинированны методов лечения злокачественных опухолей, лаборатории клиническо цитологии РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии РМАПО.
Основные положения диссертации представлены на: межрегионально научно-практической конференции «Организация онкологической службі лечение и реабилитация больных злокачественными опухолями основны локализаций», Рязань, 12-13 сентября, 1996 г.; 23-м Европейском конгрессе г цитологии, 22-25 сентября, 1996г., Орхус, Дания; заседании № 42 Московского онкологического общества, 29 мая 1997г.; заседании Рязанскої областного общества хирургов, 17 декабря, 1998 г.; 3-м Всероссийском съезд клинических цитологов, г. Самара, 25-27 июня 1999г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 293 страницг машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5-ти гла
