Введение к работе
Актуальность исследования
Несмотря на некоторое снижение заболеваемости и смертности от рака желудка во многих европейских странах, для России эта патология остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта населения России рак желудка устойчиво занимает 2-е место [М.И. Давыдов и соавт., 2007]. В Алтайском крае в 2005 году заболеваемость раком желудка составила 28 для мужчин и 13 на 100 тыс. человек для женщин [А.Ф. Лазарев и соавт., 2008].
Не вызывает сомнения зависимость результатов лечения от ранней диагностики, при которой 5- и 10-летняя выживаемость больных достигает 90-95%. На всех этапах исследования рака желудка возникает большое количество нерешенных вопросов: прежде всего речь идет о пато- и морфогенетических особенностях и связи их с прогнозом [Авдалян А.М., 2004].
В течение прошлого десятилетия был предложен постоянно растущий список молекулярных прогностических факторов, основанный на открытии механизмов, лежащих в основе агрессивности желудочного рака [Колобаев И.В., 2009; Nitti D. et al., 2008]. В онкоморфологии все чаще стали использовать методы молекулярной биологии и медицины. Одним из таких методов является иммуногистохимическое изучение маркеров р53, PCNA, Ki-67 и CD31 для оценки метастатической и пролиферативной активности опухолевых клеток [Василенко И.В., 2003; Петров С.В., Райхлин Н.Т., 2004] и способности опухоли к новообразованию кровеносных сосудов [Трапезникова М.Ф., Шибаев А.Н., 2004; Черноглазова Е.В., Дбар Ж.Н., 2004].
Более объективная оценка степени зрелости опухолей определяет оптимальный выбор лечебных мероприятий, их объем и, в конечном итоге, прогноз заболевания, что диктует необходимость поиска новых критериев, объективно отражающих степень дифференцировки новообразований и особенности их клинического течения. В связи с этим становится актуальным поиск взаимосвязей при клинико-морфологическом сопоставлении между уровнем экспрессии иммуноморфологических маркеров р53, PCNA и Ki-67 и общепринятыми критериями злокачественности (глубина инвазии, наличие эмболов раковых клеток в сосудах и метастазов в регионарных лимфатических узлах, размер новообразования, гистологический тип строения и количество новообразованных сосудов в системе микроциркуляции опухоли).
Приведенные данные свидетельствуют о необходимости изучения экспрессии иммуноморфологических маркеров р53, PCNA и Ki-67 при раке желудка.
Цель исследования
Целью диссертационной работы явилось изучение роли биомолекулярных маркеров Ki-67, PCNA, р53 и плотности сосудов микроциркуляторного русла опухоли в прогнозе рака желудка.
Задачи исследования
-
Установить взаимосвязь между критериями, характеризующими активность маркеров Ki-67, PCNA и р53 опухолевых клеток, плотность сосудов микроциркуляторного русла опухоли и наиболее важными клинико-морфологическими параметрами опухолей (размерами опухолевого узла, глубиной инвазии, метастазированием в регионарные лимфатические узлы, стадией процесса и гистологическим типом).
-
Выявить особенности распределения маркеров Ki-67, PCNA, р53 и плотности сосудов микроциркуляторного русла опухоли в различных гистологических вариантах рака желудка.
-
Изучить взаимосвязь иммуногистохимических маркеров Ki-67, PCNA, р53, и плотности сосудов микроциркуляторного русла опухоли и выживаемости больных раком желудка.
Научная новизна
С использованием комплекса современных методов исследования (морфологического, гистологического, иммуногистохимического) в сравнительном аспекте уточнены особенности пролиферации (увеличение клеточной популяции), метастатической и ангиогенной активности двух гистологических типов рака желудка: аденокарциномы различной степени дифференцировки и недифференцированного рака. Пролиферация клеток рака различного гистологического строения исследована по экспрессии антигенов Ki-67 и PCNA.
Показано значение иммуногистохимической характеристики, ангиогенной активности и особенностей гистологической структуры первичной опухоли, а также доказана связь экспрессии антигенов Ki-67 и PCNA, опухолевого супрессора р53 и плотности микроциркуляторного русла опухоли с важнейшими клинико-морфологическими характеристиками, обуславливающими местную распространенность процесса, что в комплексе позволяет более точно прогнозировать течение опухолевого процесса.
Выявлены закономерности в значении уровня экспрессии маркеров опухолевыми клетками и количества микрососудов, связанных с наибольшим макроскопическим длинником (размером) опухоли со стороны слизистой оболочки, глубиной инвазии первичной опухоли в стенку желудка и наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах, что позволяет оптимизировать подход к планированию лечения.
Практическая значимость
Доказанное на репрезентативной группе наблюдений значение определения интенсивности мечения раковых клеток иммуногистохимическими маркерами и плотности сосудов микроциркуляторного русла первичной опухоли может позволить более адекватно подходить к планированию объема операции: функционально-щадящего или расширенного оперативного лечения.
Проведение сравнительного анализа пролиферативной активности раковых клеток при различных гистологических формах рака желудка позволяет выработать критерии и новые подходы к диагностике этого заболевания и прогнозу его течения, и, возможно, будет способствовать пониманию патогенетических механизмов опухолей и разработке противоопухолевой стратегии.
Прослеженная динамика изменения пролиферативной активности опухолевых клеток и ангиогенной активности при снижении уровня дифференцировки и нарастании злокачественности карциномы может стать дополнительным объективным критерием оценки местной распространенности процесса и прогноза.
Положения, выносимые на защиту
-
Уровень экспрессии маркеров р53, Ki-67 и PCNA в раковых клетках и плотность внутриопухолевых микрососудов коррелируют с основными прогностически значимыми клинико-морфологическими характеристиками опухолей: размером, глубиной инвазии в стенку органа, наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и гистологическим типом опухоли. При этом опухоли со значительным местным распространением (большим размером и глубокой инвазией в стенку органа), наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и плохим прогнозом характеризуются высоким индексом мечения маркерами Ki-67, PCNA и высокой плотностью внутриопухолевых микрососудов.
-
Раки разного гистологического строения (аденокарциномы и недифференцированный рак) отличаются по связи изменений изучаемых параметров с клинико-морфологическими критериями оценки распространенности опухолевого процесса.
-
К основным неблагоприятным иммуногистохимическим и морфологи-ческим прогностическим признакам могут быть отнесены: ИМ Ki-67 свыше 50%, ИМ PCNA более 60%, ИМ р53 свыше 60%, ВОМС более 3 сосудов на 0,1мм2. Сочетание данных параметров соответствует наиболее худшему прогнозу.
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российской научно-практической конференции «Проблемы современной онкологии» с международным участием, г. Барнаул, 9-10 июня 2009 г.; итоговой краевой конференции «Актуальные вопросы патологической анатомии» г. Барнаул, 27 ноября 2009 г.; объединенном заседании кафедр патологической анатомии с секционным курсом, онкологии, гистологии ГОУ ВПО АГМУ, 9 декабря 2009 г; заседании апробационного совета НИИ онкологии СО РАМН, г. Томск, 17 февраля 2010 г.
Публикации
По теме публикации опубликовано 28 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 168 страницах. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, 2 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов (заключения), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающей 203 источника, в том числе 119 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 38 таблицами и 47 рисунками.
Похожие диссертации на Исследование биомолекулярных маркеров и ативности неоангиогенеза при раке желудка
