Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
Глава 2. Характеристика больных и методы исследования 38
2.1. Клиническая характеристика групп больных 38
2.2. Методики исследований 43
CLASS Глава 3. Особенности выполнения хирургического этапа и течение послеоперационного периода у больных при правосторонней гемигепатэктомии CLASS 52
Глава 4. Оценка функционального резерва левой доли печени при правосторонней гемигепатэктомии 74
Глава 5. Оценка уровня эндогенной интоксикации больных с опухолевым поражением печени 87
Заключение 103
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Указатель литературы 116
- Клиническая характеристика групп больных
- Методики исследований
- Оценка уровня эндогенной интоксикации больных с опухолевым поражением печени
Введение к работе
Внедрение в последние годы новых высокоинформативных диагностических методов, таких как: ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография сцинтиграфия печени привело к значительному увеличению больных с выявленными очаговыми поражениями печени. Среди существующих методов оперативного лечения основным является резекция (Гальперин Э. И., Лубенский Ю. М.,1994 г., Вишневский В.А.,2003 г., Патютко Ю. И., 2005 г.) Очень часто хирургу приходится сталкиваться с больными, поражение органа у которых бывает обширным. И, естественно, что при таких поражениях необходимы большие, и даже предельно возможные по величине резекции печени (Шапкин. В С, 1975; Fortner J. G. et al., 1990; Adson M. A., Weiland L. H., 1998), вплоть до расширенных гемигепа-тэктомий. Улучшение ближайших и отдаленных результатов оперативного лечения больных с данной патологией до настоящего времени является актуальной задачей.
Операции на печени представляют собой сложные вмешательства, сопровождающиеся многочисленными осложнениями. Самым грозным осложнением после операции на печени считают острую печеночную недостаточность. Другим фактором развития печеночной недостаточности считается неадекватная функция оставшейся ткани печени вследствие значительного уменьшения количества функционирующих гепатоцитов (Вишневский В.А. и соавт.2004 г.) Немаловажную роль в развитии воспалительных изменений, связанных непосредственно с оперативным вмешательством, играет нарушение кровоснабжения печени. При хирургических манипуляциях на печени, механически повреждается ее паренхима. В результате перевязки сосудов, во время мобилизации удаляемой печени, возрастает давление в ее паренхиме, вследствие чего усиливается проницаемость гепатоцитов, происходит накопление биологически активных аминов, нарушается внутрипе-
ченочный кровоток, заключающийся в развитии стаза в сосудах микроцир-куляторного русла, агрегации форменных элементов крови. Тем самым формируется порочный круг, приводящий в итоге к гибели гепатоцитов оставшейся доли печени и развитию острой печеночной недостаточности (Вишневский В.А., 2003 г.).
Предоперационное исследование больных зачастую не выявляет каких-либо функциональных нарушений со стороны печени даже при наличии воспалительных, дистрофических изменений или фиброза на субклиническом уровне. Однако при возросшей нагрузке на оставшуюся ткань печени после ее резекции, данные изменения не благоприятно влияют на процесс регенерации печеночной паренхимы, вследствие чегоявления печеночной недостаточности принимают необратимый характер.
Частое развитие явлений печеночной недостаточности после обширных резекций и гемигепатэктомий, связанное с функциональной недостаточностью оставшейся доли печени, явилось мотивом к разработке оптимальной хирургической тактики при выполнении подобного рода вмешательств.
Целью проведенного исследования явилось: улучшение результатов хирургического лечения больных с очаговым поражением печени путем разработки и внедрения в практику биохимического метода, позволяющего адекватно оценить функциональное состояние оставшейся левой доли печени после гемигепатэктомий справа.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Разработать и применить новый способ интраоперационной оценки функционального состояния левой доли печени при гемигепатэктомиях справа.
2. В сравнительном аспекте изучить течение послеоперационного периода у больных после правосторонней гемигепатэктомий контрольной и основной групп.
3. Изучить состояние остающейся левой доли печени с учетом показателей азотистого обмена и активности ферментов их метаболизма.
Научная новизна работы
Разработан новый способ (Решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2007109508/14 (010352) от 23.01 2008 г), позволяющий интрао-перационно в короткие сроки определить функцию левой доли печени при гемигепатэктомиях справа, вводя 2 мл дипептивена в пупочную вену, с определением концентрации мочевины в крови из левой печеночной вены.
Показаны нарушения механизмов ферментативной активности, приводящих к развитию печеночной недостаточности в раннем послеоперационном периоде и связанные с нарушениями азотистого обмена, что приводило к накоплению аммиака в тканях оставшейся доли печени.
Практическая значимость работы
Разработанный способ интраоперационной диагностики функционального состояния левой доли печени при гемигепатэктомиях справа по поводу первичных, метастатических и доброкачественных образований правой доли печени, может быть широко использован в клинике. Это позволит снизить частоту послеоперационных осложнений, своевременно планируя адекватный объем оперативного вмешательства.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанный способ интраоперационной диагностики функционального состояния левой доли печени при гемигепатэктомиях справа, внедрен в практическую работу Ростовского научно-исследовательского онкологического института, кафедры онкологии РГМУ, онкодиспансеров городов Шахты, Таганрога, Ростова-на-Дону. Обучено 5 специалистов на рабочем месте.
Основные положения, выносимые на защиту
Интраоперационная диагностика функционального состояния левой доли печени при гемигепатэктомиях справа по поводу злокачественных и
доброкачественных образований правой доли печени способна обеспечить выбор адекватной тактики лечебных мероприятий, что снижает частоту послеоперационных осложнений.
Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института
Публикации: материалы диссертации опубликованы в 3 печатных работах.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 86 отечественных и 134 зарубежных источников. Работа содержит 22 таблицы и 16 рисунков.
Клиническая характеристика групп больных
Все пациенты были разделены на две группы: 1-я (основная) группа - 18 человек, у которых исследование, проведенное по разработанной нами методике (Патент РФ № от 2007 г), подтвердило функциональную состоятельность левой доли печени; 2-я (контрольная) группа — 20 больных, функциональное состояние левой доли печени которых, определяемое по предложенному нами методу, оказалось сомнительным.
Существенных различий в изучаемых группах по возрастному составу не выявлено, о чем свидетельствуют данные, представленные в табл. 1
Возраст пациентов в общей группе колебался от 24 до 76 лет, в среднем составив 51±2 года: до 40 лет - 4 (10,5%) пациента, от 40 до 59 лет - 23 больных (60,5%), от 60 до 79 лет - 11 больных (29%).
Как видно из представленных в таблице данных, большинство больных находилось в возрастной группе 50-69 лет - 11 (61,1%) и 15 (75%) пациентов соответственно в основной и контрольной группах. Пациентов до 50 лет было 5 (27,8%) в основной группе и 4 (20%) в контрольной, а после 70 лет -2(11,1%) больных и 1 (5%) больной соответственно.
Мужчин и женщин в исследуемых группах было примерно одинаково: в основной группе — 8 и 10 соответственно, в контрольной — 9 и 11 соответственно.
Распределение больных с учетом послеоперационного гистологического исследования опухолей произведено в соответствии с клинической классификацией TNM "4-е издание", рекомендованной Международным противораковым союзом. Согласно классификации Т - первичная опухоль, N — регионарные лимфатические узлы, М - отдаленные метастазы, Верификация процесса имела место во всех случаях. Стадия заболевания уточнялась и окончательно определялась во время хирургического вмешательства, для чего использовали две взаимодополняющие классификации: 1. FIGO пересмотра 1976 года; 2. По системе TNM пересмотра 2003 года. По характеристике опухолевого процесса больные распределялись следующим образом (табл. 2.2).
Из представленных в таблице данных видно, что все больные основной и контрольной групп имели ША и ШВ стадию первичного рака печени. Ни у одного больного не было отдаленных метастазов, процесс характеризовался как местно-распространенный.
В основной группе было 5 пациентов, имеющих метастазы аденокар-циномы в правую долю печени: у 2-х больных первичная опухоль локализовалась в прямой кишке, еще у 2-х больных - в сигмовидной кишке и у 1 больного - имела место аденокарцинома поперечно-ободочной кишки. В контрольной группе 2 пациента имели первичную опухоль прямой кишки, 1 больной - меланому глазного яблока и еще 1 пациент — рак желчного пузыря. По поводу основного заболевания все больные были радикально прооперированы.
Среди пациентов с доброкачественными образованиями в правой доле печени у 3 больных диагностирована эхинококковая киста и у 2 - обширная гемангиома правой доли печени.
При анализе симптомов и анамнеза заболевания установлено, что у пациентов основным симптомокомплексом являлись: слабость, тупые боли в правом подреберье, снижение массы тела. Причем, аналогичные жалобы предъявляли как больные первичным раком печени, так и пациенты с метастатическим поражением печени (табл.2.3). Интересно, что часть симптомов, а именно боли в правом подреберье отмечали 3 из 5 пациентов, имеющих образования в правой доле печени доброкачественного генеза - эхино л ... кокковую кисту. При этом у 1 больного боли сопровождались повышением температуры тела до 38С и общей слабостью. Пациенты с гемангиомами печени жалоб при поступлении не предъявляли.
Период от появления симптомов заболевания до обращения за врачебной помощью составил в среднем: для больных с метастазами в печени 7,8 месяца (от 2 до 14 месяцев); для больных первичным раком печени - 4,2 месяца (от Г до 12 месяцев); для пациентов с доброкачественными процессами — 7,4 месяца (от 5: до 9 месяцев).
В каждой группе больных было равное количество і пациентов- со злокачественными процессами первичной или вторичной природы постоянно проживающих в! городах или сельской местности: для больных первичным раком:печени -54,2% и 45,8% соответственно, для больных с метастатическим, поражением печени - 55,6% и 44,4%соответственно. Для пациентов с доброкачественными процессами эти цифры составили соответственно 20% и 80%.
Известно, что одним из основных.вопросов, имеющих особое значение в связи с предстоящим; объемом оперативного вмешательства, является наличие сопутствующей патологии. Было установлено, что подавляющее число пациентов обеих анализируемых групп не имело общесоматической патологии (табл. 2.4).
Методики исследований
Комплексное обследование пациентов включало клинические методы (пальпация, сбор анамнеза), и специальные исследования. Диагностика образований печени включает исследования: УЗИ с обязательной допплеро-графией с целью определения отношения опухоли к сосудистым структурам печени, и КТ органов брюшной полости (с контрастным усилением) и малого таза.
Двенадцати (31,6%) пациентам для уточнения распространенности опухоли печени выполняли рентгеновскую компьютерную томографию.
Двум больным (11,1%) основной группы была произведена магнитно-резонансная томография. Для оценки функционального состояния печени, наряду с биохимическими тестами (определение концентрации билирубина, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, средних молекул) выполнялось радиоизотопное исследование поглотительно-выделительной функции печени с помощью Brom Mesida, меченного радиоактивным технецием.
Способ определения функционального состояния печени.
Во время операции бужируют пупочную вену с последующей ее катетеризацией, забирают из нее 10 мл крови, определяют концентрацию мочевины. Сосудистыми зажимами пережимают вену, вводят 2 мл дипептивена (регистрационный № ITN012542/01), который представляет собой 20% раствор дипептида глутамина. Выделяют и катетеризируют диафрагмальную вену. Через 20 мин после введения дипептивена из нее производят забор крови и определяют содержание мочевины. Далее забор крови повторяют через 40, 60 и 80 мин с последующим определением в ней уровня мочевины (Камышников B.C., 2004).
Изучение типа адаптационных реакций.
Тип адаптационных реакций определяли при микроскопировании мазков крови, окрашенных по Романовскому- Гимза и специального подсчета форменных элементов не менее чем на 200 клеток. Согласно принятой классификации (Л.Х. Гаркави и соавт. 1990, 2003) при содержании в формуле менее 20 % лимфоцитов идентифицировали реакцию стресс, при 21-27 % лимфоцитов - реакцию тренировки, при 28-33 % лимфоцитов -спокойную активацию, при 34-40 % повышенную, активацию, а выше 40 % - переактивацию. Об уровне реактивности мы судили по числу и выраженности элементов напряженности - отклонений от нормы других элементов лейкоцитарной формулы : в первую очередь, эозинофилов и моноцитов, дающих наиболее полную информацию о степени полноценности реакций, а также палочко- и сегментоядерных нейтрофилов и абсолютному числу лейкоцитов.
Относительно стресса использовалась шкала оценки уровней реактивности по Гаркави Л.Х. и осуществлялся дифференцированный подход, так как при стрессе относительное число лимфоцитов мало и они особенно ценны : до 10 % - стресс очень тяжелый (очень низкие уровни реактивно сти), 11-15 %-стресс менее тяжелый (низкие уровни реактивности), 16-17 % - стресс средней: тяжести (средние уровни реактивности) и, наконец, 18-. 19:%.- стресс высоких уровней реактивности.
Биохимические исследования:
Для-оценки степени эндогенной интоксикации у больных в период до операции и раннем послеоперационном периоде в сыворотке и в эритроцитах определяют содержание пептидной фракции эндотоксинов, которая является наиболее токсичной, а также лейкоцитарный-. индекс интоксикации (ЛИИ) по Я;Я; Кальф-Калифа: „„„. (4МИ + ЗЮ + 2Л + С)(ПЛ; + 1) ЛИИ-- — — (Л + МОН Э = Х) где МИ- миелоциты, Ю-юные, Шпалочкоядерные, С- сегментоядерные нейтрофилы, ПЛ- плазматические клетки, Л-лимфоциты, МОН-моноциты, Э-эозинофилы.
Уровень средних молекул в: сыворотке крови определяли по методу Н.И; Рабриэляна с соавт. (1983), который основан на измерении оптической; плотности депротеинизированного экстракта сыворотки крови: при длине волны 254 нм. Депротеинизация была осуществлена 10%-й% трихлоруксус-ной кислотой. Элюат разводили в 10 раз, в результате чего показатели выражали в условных единицах экстинции в 1 млісьіворотки. По данным литературы, у здоровых доноров в крови уровень.средних г молекул "BV сыворотке;" варьирует от 0,22 до 0;26 оптических единиц.
При определении полипептидных компонентов средней массы,в крови для выделения олигопептидов плазмы использовали депротеинизацию посредством кипячения сыворотки в слабокислой среде (Самофалова M:G.V 1967). Далее содержание пептидных продуктов реакции измеряли спектро-фотометрически при длине волны 595 нм. Окрашивание раствора осуществляли красителем,Coomassie Brillant G-250 фирмы Serva; РН раствора до ела бокислой среды доводили концентрированной фосфорной кислотой. Для перевода результатов из условных единиц в абсолютные единицы строили калибровочный график. Учитывая, что сыворотка была разведена в 200 раз, полученное значение пептидов по графику умножали на коэффициент 200. Единица измерения показателя при этом была мг/мл. В норме у здоровых доноров крови концентрация пептидов средней массы в сыворотке составляет 3,6-8 мг/мл.
Показатель эндогенной интоксикации организма оценивали по результатам биологического действия эндотоксинов на мембраны (Тогайбаев А.А. с соавт., 1988). Как известно, эндотоксины обладают свойством повышать сорбционные способности мембран эритроцитов. В основу метода положен феномен обесцвечивания 0,025% раствора метиленовой сини после инкубации в нем эритроцитов исследуемых больных. Интенсивность обесцвечивания измеряли спектрофотометрически при длине волны 580 нм против рабочего раствора синьки, а результат вычисляли по формуле: ПЭИ= 100% - Е1/Е2 100%, где ПЭИ - показатель эндогенной интоксикации; Е1 — оптическая плотность субстрата после инкубации с эритроцитами; Е2 - оптическая плотность рабочего раствора метиленовой сини. Верхний предел показателя эндогенной интоксикации в норме имеет значение 37%.
У больных двух групп транспортную функцию сывороточного альбу-- мина оценивали по методу И.А. Мельник с соавт. (Мельник И.А., Барановский П.В., Нестеренко Л.И., 1985; Чегер СИ., 1975), основанному на способности свободного сывороточного альбумина предохранять краситель конго-рот от преципитации в концентрированных растворах хлорида натрия. Надосадочную жидкость после инкубации сыворотки, конго-рот и раствор хлорида натрия спектрофотометрировали при длине волны 500 нм. Полученный результат выражали в условных единицах.
Оценка уровня эндогенной интоксикации больных с опухолевым поражением печени
Системное действие опухоли на организм больных вызывает дезинтеграцию регуляторных систем и, как следствие, развитие эндотоксемии. Особенно это актуально для больных со злокачественными поражениями печени первичной или вторичной природы, поскольку именно печень является основным органом детоксикации. Опухолевый рост вызывает нарушение энергообеспечения клеток и тканей, расстройства водно-электролитного и кислотно-основного комплексов, тканевую гипоксию, что клинически проявляется манифестированным синдромом опухолевой эндогенной интоксикации (Иванков О.Л., 2001; Бессмельцев С.С, Абдулкадыров К.М., 2002). Повышение концентрации эндогенных токсинов, снижение скорости анаболических реакций, сопряженных с усилением катаболизма белка, усиление свободнорадикальных процессов и активности протеолитических ферментов приводит к нарушению физиологических механизмов адаптации и компенсации, развитию токсико-дистрофических изменений в организме больных (Смолякова P.M. и соавт., 2004).
При этом спасительный фактор, таким является операция, так же способен негативно повлиять на основные функции организма онкологического больного при не адекватном выборе объема вмешательства. В основе большинства осложнений, связанных с операциями на печени, лежит синдром эндогенной интоксикации. Заметно влиять на уровень эндотоксемии способны проводимая анестезия, сопутствующая патология, гемотрансфузия и другие факторы. При выполнении правосторонней гемигепатэктомии необходима уверенность в том, что оставшаяся левая доля печени будет иметь функциональный резерв, способный обеспечить основные метаболические процессы в организме, зависящие от этого органа. «Спасительное» оперативное вмешательство не должно ухудшать качество жизни пациентов.
Для объективной оценки степени тяжести эндогенной интоксикации необходимо использование комплекса информативных и прогностически значимых параметров, достоверно отражающих функциональное состояние основных органов и систем жизнеобеспечения организма, выраженность катаболических процессов и эндотоксемию (Смолякова P.M., 2005).
Среднемолекулярные пептиды играют значимую роль при оценке степени токсического воздействия на организм больного. Молекулы альбумина связывают продукты метаболизма и токсические вещества и доставляют их к печени. Эту их функцию характеризует показатель эффективной концентрации альбумина, так как количество связывающих центров при этом уменьшается, а, следовательно, снижается и количество эффективного альбумина.
Индекс эндогенной интоксикации отражает нарушение баланса между накоплением токсинов и их связыванием с альбумином в плазме крови, и основан на независимом протекании этих двух процессов. Данный показатель отражает детоксикационную функцию печени и дает достаточные основания говорить о степени интоксикации организма (Гаврилов В.Б. и соавт., 1999).
Степень стрессорности и токсичности применяемого воздействия, а также ранние функциональные изменения, происходящие в организме больного можно оценить по таким биохимическим показателям, как уровень молекул средней массы (МСМ), креатинина, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), а так же эффективной концентрации альбумина крови (ЭКА). Индекс эндогенной интоксикации (ЭИ) выражается соотношением уровня молекул средней массы и эффективной концентрации альбумина (Фомина Г.Г. и соавт., 2000; Самойлов М.В., Наумов А.Г., 2000). Исследования были проведены у 38 больных, с первичным и метастатическим поражением печени, подвергнутых правосторонней гемигепатэктомии. Основная группа (18 больных), у которых по результатам предлагаемого нами способа сохранялось удовлетворительное функциональное состояние левой доли печени, и контрольная группа (20 больных), у которых функциональная состоятельность остающейся левой доли печени была сомнительной. При этом объем оперативного вмешательства — правосторонняя гемигепатэктомия и длительность оперативного пособия в обеих группах больных были идентичны.
Сравнительный анализ основных биохимических показателей крови больных до, через 1 сутки, через 3 суток, через 6 и 10 суток после проведения оперативного лечения в этих группах больных приведен в табл.. 5.1-5.4.
В исходном состоянии исследование выраженности эндогенной, интоксикации у больных основной группы показало, что уровень молекул средней массы в сыворотке крови до операции варьировал от 0,31 усл.ед. до 0,47 усл.ед., при среднем значении - 0,44 ± 0,02 усл.ед . При этом содержание пептидов средней массы в сыворотке колебалось от 7,7 мг/мл до 13,7 мг/мл, в среднем составив 11,1 ± 0,2 мг/мл. Показатель эндогенной интоксикации у больных основной группы до операции имел значение 52,3 ±1,5% (диапазон 36,2 - 68,2%). Показатель эндогенной интоксикации у пациентов основной группы превышал верхнюю границу нормы на 41,3%.
В эритроцитах больных основной группы содержание молекул средней массы было 2,6 ± 0,21 усл.ед. Содержание пептидов средней массы варьировало от 18,3 до 27,4 мг/мл, среднее значение соответствовало 23,5 ± 0,6 мг/мл. Внеэритроцитарный гемоглобин в плазме крови больных основной группы составил от 17,1 мг% до 25,4 мг%, при среднем значении - 20,9 ±0,3 мг%.
У больных контрольной группы до операции уровень молекул средней массы в сыворотке крови составил 0,4 ± 0,02 усл.ед., содержание пептидов средней массы в сыворотке в среднем было 12,3 ±0,1 мг/мл. Показатель эндогенной интоксикации имел значение 51,7 ± 1,1%. В эритроцитах пациентов контрольной группы содержание молекул средней массы имело было 2,2 ± 0,21 усл.ед., концентрация пептидов средней массы - 22,9 ± 0,4 мг/мл. Содержание внеэритроцитарного гемоглобина составило 21,8 +0,2 мг%. В сыворотке крови больных основной группы транспортную функцию обеспечивало 32,3 ± 1,2% от общего содержания альбумина, а в сыворотке крови больных контрольной группы — 29,9+ 1,5 %. Абсолютное содержание альбумина в сыворотке крови, выполняющего транспортную функцию, у больных основной группы было 0,31 ± 0,001 усл.ед. (диапазон колебаний 0,28 - 0,36 усл.ед.), а у больных контрольной группы - 0,33 ± 0,02 усл.ед. (диапазон колебаний 0,31 - 0,35 усл.ед.) Сниженные показатели транспортной функции альбумина были связаны со сниженным содержанием" альбумина в сыворотке крови больных, загруженностью молекулы альбумина метаболитами средней массы.
