Введение к работе
Актуальность проблемы.
Одним из основных методов лечения больных раком пищевода (РП) и желудка (РЖ) является хирургический. Однако у большинства больных заболевание диагностируют лишь в III-IV стадиях, когда радикальность хирургического вмешательства не достигается. Следствием этого является низкая 3*5-летняя выживаемость таких больных. Одним из путей улучшения результатов лечения РП и РЖ в III-IV стадиях считают применение адъювантлого лечения и, в частности, химиотерапии. Количество исследований,, посвященных анализу результатов адъювантной химиотерапии больных РП и РЖ огромно, испытаны различные сочетания цитостатнков и режи. .ы их введения. Тем не менее высокоэффективных схем полнхимиотерапии, к которым чувствительны более 30,0-40,0% опухолей желудка и пищевода, пока не выявлено. Клинический опыт свидетельствует о первичной полнхимиорезистентности значительной части этих новообразований.
Следовательно, прогнозирование индивидуальной реакции опухолей пищевода и желудка к химиопрепаратам , разработка подходов к выявлению случаев первичной резистентности данных карцином, исследование механизмов,обуславливающих эту резистентность и способов их отмены является актуальной задачей в плане улучшения результатов лечения больных РП и РЖ.
К настоящему времени показано, что устойчивость опухолевых клеток к цитостатикам в модельных системах In vitro может быть обусловлена разными причинами, в том числе экспрессией и/или активацией на мембране клеток Р-глико-протеина, способного выбрасывать некбторые цитостатики из клетки. Феномен Р-глнкопротсин-опосредованной сочетанной резистентности клеток к винкаалкалоидам и антрациклииовым антибиотикам получил название множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Хотя изучению этого механизма посвящено сравнительно много публикаций, данные о его исследованиях в системах in vivo на опухолях человека в литературе практически отсутствуют. Вследствие этого, до сих пор не выяснено, насколько значима роль Р-глнконротеина в обеспечении первичной хи.миорезистентности солидных злокачественных новообразований человека.
В отечественных и зарубежных публикациях описан ряд методой оценки индивидуальной реакции опухолей человека на химиопрснараты о системах In vivo и In vitro, пключающих изучение как опухолевых клеток, так и опухолевой ткани. В целях прогнозирования индивидуальной реакции карцином на цитостатики рядом авторов используется метод оценки скорости роста трансплантатов опухолей п*од капсулой почки животных подкапсульный тест (ПТ) (Bogden A.E.et al., 19861. Несмотря на многочисленные исследования с помощью этого теста, систематических данных о его прогностической роли в отношении РП и РЖ не получено. В то же время, сами разработчики метода отмечают необходимость изучения его возможностей для опухолей разных типов, так как вряд ли ПТ можно с равным успехом использовать для всех злокачественных новообразований человека.
Таким образом, с одной стороны к настоящему времени накоплен огромный клинический опыт о первичной химиорезн-стентности значительной части карцином желудка и пищевода, с другой стороны, в ряде фундаментальных работ изучены возможные механизмы химнорезистецгностн опухолевых клеток, описаны методы для оценки степени чувствительности опухолевой ткани и опухолевых клеток к антибластическим воздействиям, что и явилось основанием для выполнения данной работы.
Цель ра^рти
Изучение степени адекватности подкансульпого теста для выявления случаев первичной химиорезистситности рака пищевода и рака желудка человека , исследование роли Р-гликопро-теин-опосредованной множественной лекарственной устойчивости в развитии первичной полихимкорезкетентности этих карцином, а также разработка путей ее преодоления.
)
Задачи работы
1. Определить биологические особенности роста трансплан
татов рака пищевода и желудка под капсулой почки иммуно-
депрессированных животных.
-
Исследовать реакцию на цитостатики рака пищевода и рака желудка человека с помощью подкапсульного теста.
-
Разработать критерии хнмнорезнстентности рака пищевода и рака желудка к отдельным цитостатикам в подкапсульном тесте и оценить степень адекватности подкапсульного теста для ее выявления.
&. Исследовать роль Р-глнкопротешюпосредованной множественной лекарственной устойчивости п обеспечении первичной хнмиорезистентности рака желудка человека. 5. Изучить возможности использования антагониста Р-гли-копротеина - верапамнла для отмены множественной лекарственной устойчивости карцином желудка.
АГаучная.црвцзна
Показано, что опухоли желудка и пищевода человека относятся к медленнорастущим под капсулой почки животных .
Путем клннико-экспериментального анализа совокупности полученных данных обнаружено, что скорость роста трансплантатов РП и РЖ под капсулой почки животных является дополнительным биологическим критерием агрессивности опухолевого процесса у больного.
Выявлено, что чувствительность карцином пищевода и желудка человека к цитостатикам невозможно прогнозировать по исходным клиническим характеристикам опухолевого процесса.
Установлено, что более половины (75%) случаев первичной резистентности РЖ к винкаалкалоидам, а также часть случаев исходной резистентности к платидиаму при росте под капсулой почки обусловлены экспрессией на мембранах опухолевых клеток Р-гликопротеина. В исследованиях in vivo показана возможность отмены Р-гликопротснн-опосредованнои резистентности к вышеупомянутым цитостатикам с помощью антагониста Р-гликопротеина верапамила.
Практическая значимость работы
Доказано, что П? является адекватным лабораторный методом для выявления случаев _первичной химиорезистент-ностн рака пищевода и рака желудка человека. Основным ограничением для широкого использования ПТ в клинике абдоминальной и пищеводной онкологии является низкая скорость роста примерно половины опухолей пищевода и желудка под капсулой почки животных, что препятствует оценке их хи-мночувствительностн.
Установлено, что скорость роста трансплантатов карцином пищевода и желудка под капсулой почки животных иожет быть использована для уточнения степени распространенности опухолевого процесса у больного.
Клинические испытания ПТ на ограниченном контингенте больных РЖ III ст. свидетельствуют о целесообразности индивидуального подбора адъювантной химиотерапии для этой группы больных с целью улучшения результатов лечения.
Показана целесообразность клинического испытания вера-памила для отмены первичной резистентности карцином желудка к Р-гликопротеин-зависимым цитостатикам под контролем лабораторных данных.
Дпробаиия работы
Основные положения диссертации доложены на: XXX конференции молодых ученых МНИОИ им.П.А.Герцена в ноябре 1994 г; II Национальном Конгрессе молодых ученых-медиков Украины (Киев, 1994); V Международном Конгрессе по противоопухолевой терапии (Франция, 1995); V Международной Конференции по противоопухолевым исследованиям (Греция, 1995).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.
Объем и структура диссертации
