Введение к работе
Актуальность клинико-генстического изучения аденом и РТК, с точки зрени. теоретических проблем клинической онкологии, диктуется необходимостью ре шения таких, все еще дискуссионных вопросов, как уточнение границ понят "нредрак-рак", определения места наблюдаемых клинических форм п нозологиче ской классификации онкологических заболеваний. Эга область онкологии про должает оставаться предметом дискуссий, в ходе которых высказываются прямі противоположные точки зрения на генсз указанных заболеваний. Основным по ложеиием клинической концепции, поддерживаемой большинством нсследоватс лей, являете" постулат о их генетической общности. Однако, такое обосноваши может рассматриваться лишь в качестве априорного суждения и должно был подтверждено фактическими аргументами, характеризующими систему гепетичс екпх факторов, обуславливающих наследственную предраположепность и феио типические проявления заболеваний. В связи с этим поиск патогенетически: маркеров, которые могли бы служить достаточно строгими критериями разграни чения п пределах одного "нозологического спектра" самостоятельных клинико-ге нетических вариантов, рассматривается в настоящее время как важная научно практическая задача.
Несмотря на актуальность проблемы генетики предрака и РТК, до сих по; нет четких представлений об их этиологической и генетической структуре. Ана лиз наследования АТК (исключая семейный адсноматоз) - как единой нозологической формы - и, тем более, отдельно одиночных и множественных аденом ж проводился. Целесообразность проведения такого исследования продиктован; необходимостью уточнения тина наследования изучаемых клинических фор* аденом, РТК и ПМЗН , возможного существования их патогенетических вариантов , так как существующие до настоящего времени представления о характер* наследования большинства из них базируется на интуитивных оценках.
Все это в значительной мере осложняет проведение медико-генетическогс консультирования (МГК) в наследственно отягощенных семьях. Селективные скрининг в этих семьях может, по-видимому, выявить предрасположенность * болезни или состояние, которое находится на грани здоровье-болезнь ("премор бил"). В таком случае открываются реальные возможности своевременного не
іользонания патоі-енегически обоснованных профилактических мероприятий. D :вязи с этим, одним из наиболее перспективных направлений в онкологии в этом плане являются разработки новых подходов к МПС. Важным услопием совершенствования МГК членов семей больных с аденомами, РТК и ПМЗН являются регистры ракопых семей - специализированные системы учета предопухоле-аой и опухолевой патологии среди родстненников пробандов. Помимо решения іисто практических задач, подобные регистры создают возмож' >сть проведения научных исследований, включая изучение зтиопатогенеза этих заболеваний, и ирактернстику наследственных синдромов.
Таким образом, необходимость дальнейшего изучения патогенетических закономерностей ВОЗПИКНОВеНИЯ И раЗПИТИИ ЯІЇЄІІОМ РТК и ПМЛН njv"ncT?n'!qeTC.'!
очевидной. В рамках этой проблемы проведенное исследование имеет два важных аспекта. Первый аспект - оценка вклада наследственных факторов в предрасположенность к аденомам, РТК и ПМЗН и второй - выяснение их генетической общпости или гетерогенности.
Комплексный клипико-генетический подход к изучению наследственных форм аденом и РТК открывает широкие перспектипы для разработки эффективной профилактики и патогенегнческого лечения онкологической патологии в наследственно отягощенных семьях.
Цсль-іь.задачіисслсдошиил. Цель работы - изучить роль наследственных факторов в детерминации подверженности к гденомам, РТК и ПМЗН и на осно-ваі'мн этих данных разработать принципы проспективного медико-генетического консультирования в системе диспансеризации больных и их родственников.
Для достижения основной цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить распространенность АТК, РТК, ПМЗН и их клинических форм в популяции и на этой основе получить корректные оценки популяционных частот (распространенности) с учетом изменения риска в зависимости от возраста ("накопленный риск").
-
Изучить основные параметры семейного отягощения при аденомах, РТК и ПМЗН как в целом, так и дифференцированно - при различных их клинических вариантах.
-
Оцінить долю генетических л средовых факторов в общую подверженное!I, РТК и ПМЗН с одной стороны и предопухолевой патологии (АТК) - с другой, с использоьанием геиетико-диспепсиониого анализа и пронести проверку нрелпо-
ложений генетической общности (или независимости) аденом, РТК и ПМЗН с использованием генетико-корреляционного анализа.
-
Характеристика прсморбида у родственников пробаидоо, предрасположенных к злокачественным новообразованиям.
-
Поиск индивидуальных генетических детерминант (методом рестрикциои-мого полиморфизма длины фрагментов).
-
Изучение энзиматического метилирования ДНК клеток больных аденомами и РТК.
-
Разработка принципов меднко-генегического консультирования (МПС) семей с аденомами, РТК и ПМЗН.
-
Создание регистра раковых семей (РРС), библиотеки ДНК и банка тканей онкологических больных и их родственников.
Научная новизна. В результате выполнения диссертационного исследования получен ряд її иных данных: На основе клинико-генстических исследований установлена мультифакториальная природа АТК, РТК и ПМЗН, получены количественные оценки вклада генетических и средовых факторов л подверженность к данным заболеваниям..Впервые-дано;дифференцированное представление о степени и характере семейного отягощения при одиночных и множественных АТК, различных клинических формах РТК и ПМЗН, получены генетически информативные данные о его структуре при данной патологии, а также разработаны научно-обоснованные подходы к медико-генетическому консультированию семей больных. Сформулировано представление о лрсморбидном фоне у родственников пробандов.
Показано, что при злокачественной трансформации тканей наблюдается редукция кластеров семейств теломерных и околотеломерных повторов ДНК. Выявлен полиморфизм 'внутренних семейств* теломерных повторов ДНК и мутации в некоторых из них. Обнаружено также, что при опухолевой трансформации наблюдается изменение в гипервариабслыюм локусе в опухолевой ткани, по сравнению с исследованными нормальными тканями.
Выявлены и охарактеризованы на уровне геномной ДНК шесть новых мутаций в hMSH2 и hMLHl генах при ННКРР. Анализ спектра мутация опубликованных в литературе с включением результатов нашего исследования позволяет предположить, что CpG динуклеотиды являются "горячими точками" иуклеотид-ных замен в hMSH2 и hMLHl генах.
Разработан и внедрен в практику активно действующий РРС, позволяющий проводить сбор и анализ накопленной информации и являющийся базой для проведения различных научных исследований. Подготовлена компьютерная программа ведения базы данных регистра, позволяющая оптимизировать извлечение необходимой информации и анализ формально-генетических характеристик предрака и РТК.
В результате проведенных клинЛсо-генетических исследований представлена система доказательств существования патогенетической общности АТК и РТК(ОА), РТК и ПМЗН, РТК и рака органов репродуктивной системы у женщин, а также возможной генетической гетерогенности РТК.
Практическая значимость работы. Диссертационная работа имеет научно-теоретический характер. Основные направления практического внедрения результатов настоящего исследования связаны с разработкой научно-обоснованных критериев МГК в семьях больных с аденомами, РТК и ПМЗН. Данные о структуре семейного накопления при данных заболеваниях могут быть использованы специалистами, работающими в области профилактики ЗНО (проктологами, гинекологами, маммологами, врачами медико-генетических консультации), а в будущем, возможно, для разработки молекулярно-генетических тестов, применимых в выявлении лиц, предрасположенных к злокачественным новообразованиям, и для ранней диагностики последних.
Проведенные исследования позволяют унифицировать систему медико-гене-ти'.оского обследования лиц, имеющих высокий риск развитая злокачественных новообразований, и создают реальные предпосылки для патогенетически обоснованной активной вторичной профилактики и ранней диагностики онкологических заболеваний в целом.
Данные РРС могут быть применены для выявления и диспансеризации семей с наследственной предрасположенностью к ЗНО и формирования ірупп риска. Регистр позволяет полностью автоматизировать работу с большим обьемом мно-гопарамстровой клиннко-генетической информации, содержащейся в базе данных. Компьютерная программа ведения базы данных РРС может быть использована как0шгоматизированнос рабочее место врача-генетика.
Созданный банк ДНК и іканей онкоболышх и их родственников может бы/ь использован для медико-генетических исследований на молекулярно-тігшчс ском уровне.
Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзном симпозиуме "Системный патогенетический подход к профилактике, ранней диагностике и лечению гормонозависимых опухолей у женщин" (г.Новгород, 1988); онкологической конференции 'Актуальные проблемы онкологии" (г.Кншинев, 1990); международной конференции онкологов Молдова-Румыния (г.Кишинев, 1993); Международном конгрессе по иммунореабилитации (Догомыс - Россия, 1994); XVI Международном конгрессе по раку (г. Нью Дели - Индия, 1994); Первом (третьем) Российском съезде медицинских генетиков (г.Москва, 1994); 3* национальной конференции клинических лаборантов (Бухарест - Румыния, 199S), 9* научной конференции онкологов Молдовы (Кишинев - Молдова, 1995), 8* Европейской онкологической конференции (Париж - Франция,1995).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 62 работы.
ОСЦОВШ положения, выносимые на чяитту.
-
Одиночные и множественные АТК, РТК и ПМЗН - заболевания мульти-факториальной природы, обусловленные аддитивным действием генетических и средовых факторов;
-
АТК в наследственно отягощенных семьях следует рассматривать как одну из стадий развития единого опухолевого процесса - РТК;
-
факторами, определяющими вероятность развития злокачественного новообразования у индивида, являются; наличие среди родственников первой и второй степени родства злокачественных новообразований (аденом, РТК, ПМЗН и рака репродуктивных органов у женщин) и преморбидного фона.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 267 страницах машинописного текста и состоит их введения, 6 глав, обсуждения результатов исследования, выводов и приложения. Текст иллюстрирован 42 таблицами и 24 рисунками. Указатель литературы содержит 333 источника, из них 46 отечественных и 287 иностранных авторов.
![Тактические аспекты комплексного лечения распространенного рака прямой кишки [Электронный ресурс]](/i/i/4442/175205.png "Тактические аспекты комплексного лечения распространенного рака прямой кишки [Электронный ресурс] Смирнов Владимир Владимирович")
![Оптимизация хирургического лечения рака ободочной кишки [Электронный ресурс]](/i/i/4466/193514.png "Оптимизация хирургического лечения рака ободочной кишки [Электронный ресурс] Булатов Ильдар Халяфович")
![Пути улучшения функциональный результатов лечения больных раком прямой кишки [Электронный ресурс]](/i/i/4716/195487.png "Пути улучшения функциональный результатов лечения больных раком прямой кишки [Электронный ресурс] Мягков Роман Евгеньевич")