Введение к работе
Актуальность темы.
Ежегодно в России рак лёгкого уносит жизни более чем 51000 человек. Естественно ожидать благоприятных результатов лечения при выявлении опухоли на ранних стадиях [Чиссов В.И., 2006]. 65% больных на момент постановки диагноза имеют распространённую стадию болезни, а более трети пациентов выявляется только на IV стадии заболевания [Поддубная И.В., 2009; Бисенков Л.Н., 2004; Трахтенберг А.Х., 2000], что ставит перед клиницистами проблему выбора лечебного алгоритма [Бисеноков Л.Н., 1998; Давыдов М.И., 1994].
Самой часто встречаемой гистологической формой является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Именно на него приходится 70-80% всех вновь диагностированных опухолей легкого [Трахтенберг А.Х., 2007].
Клинико-биологические особенности НМРЛ (разнообразие гистологических форм, выраженная способность к распространению, как лимфогенным, так и гематогенным путем) позволяют добиться успеха в лечении этого заболевания только тогда, когда опухолевый процесс не вышел за пределы пораженного органа и ближайших зон регионарного метастазирования.
Хирургическое вмешательство по-прежнему остается стандартом и основным этапом радикального лечения НМРЛ. Вместе с тем, его применение ограничено, поскольку к моменту установления диагноза более чем у двух третей больных НМРЛ уже имеются местно-распространенный процесс, зачастую на фоне снижения функциональных резервов из-за сопутствующей патологии сердечно-сосудистой и дыхательной систем [Бисенков Л.Н., 2006].
Более чем у 50% пациентов после радикально выполненных операций возникают местный рецидив, либо отдаленные метастазы, а пятилетняя выживаемость не превышает 30% [Давыдов М.И., 1999].
Это свидетельствует о том что, несмотря на постоянное совершенствование хирургического метода, заметной тенденции к увеличению выживаемости за последние три десятилетия не наблюдается, и, практически, все больные НМРЛ нуждаются в дополнительном лечении [Барчук А.С., 2003].
Попытки решения этой проблемы связывались с применением расширенных оперативных вмешательств, а также комбинации хирургических и терапевтических противоопухолевых методик [Давыдов М.И., 2003].
Выявление опухоли на поздней стадии, а также декомпенсация функции многих органов и систем организма у таких пациентов делают крайне затруднительным, а порой и вовсе невозможным проведение им противоопухолевого лечения, учитывая спектр его побочных эффектов и осложнений [Смолин А.В., Строяковский Д.Л., 2009; Феденко А. А., Гуторов С. Л., 2009].
Вышеизложенное свидетельствует об актуальности исследуемой проблемы и диктует необходимость поиска путей совершенствования хирургического и комбинированного методов лечения рака легкого, разработка и внедрение во врачебную практику новых высокоэффективных лекарственных препаратов, обладающих низкой токсичностью [Куценок В.В., и др., 2004; Странадко Е.Ф., 2002].
В последнее время все больший удельный вес приобретают технологии, основанные на селективном циторедуктивном воздействии на опухолевые клетки. К таким методикам относится фотодинамическая терапия, которую характеризуют целенаправленное воздействие на опухолевые клетки, низкая токсичность, отсутствие побочных эффектов и возможность сочетания с другими противоопухолевыми методами лечения [Странадко Е.Ф., 1999; Якубовская Р.И., и др., 2009; Dougherty T.J., et al., 1978].
Вместе с тем, опыт клинического применения фотодинамической терапии при немелкоклеточном раке легкого не носит систематизированного характера. Полностью не изучены возможности ФДТ при различных формах и стадиях немелкоклеточного рака легкого, а также отсутствует оценка эффективности комплексного подхода в лечении немелкоклеточного рака легкого в сочетании с фотодинамической терапией.
В онкологической практике существует острая необходимость изучения места и роли ФДТ в качестве компонента комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого, как в радикальных схемах лечения, так и при паллиативной помощи.
Таким образом, разработка единых подходов в применении методик фотодинамической терапии и внедрение в онкологическую практику ФДТ, как компонента комбинированной терапии является актуальным и способным улучшить результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого.
Цель исследования
Повышение эффективности комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с помощью оптимизации методов неоадъювантной, интраоперационной, интраплевральной и интерстициальной фотодинамической терапии.
Задачи исследования
-
Изучить динамику накопления, выведения и распределения фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в опухолях легких, лимфатических узлах и плевре для выявления невизуализируемых очагов опухолевого роста методом локальной флуоресцентной спектроскопии.
-
Сформулировать показания, оптимизировать методику и оценить эффективность неоадъювантной фотодинамической терапии центрального немелкоклеточного рака легкого в зависимости от типа роста опухоли бронха.
-
Оценить эффективность интраоперационной фотодинамической терапии, выполненной на основании оригинальной методики расчета дозы лазерного облучения при радикальных оперативных вмешательствах по поводу немелкоклеточного рака легкого.
-
Разработать методику проведения и оценить эффективность фотодинамической терапии при лечении метастатических плевритов, осложняющих течение немелкоклеточного рака легкого.
-
Разработать методику и оценить эффективность интерстициальной фотодинамической терапии полостных форм периферического немелкоклеточного рака легкого.
-
Определить роль и место фотодинамической терапии препаратом «Фотодитазин» в комплексном подходе к лечению больных немелкоклеточным раком легких.
Научная новизна
Впервые изучена фармакодинамика и распределение фотосенсибилизатора «Фотодитазин» при немелкоклеточном раке легкого в первичной опухоли, лимфатических узлах корня и средостения, висцеральной и париетальной плевре методом локальной флуоресцентной спектроскопии.
Усовершенствована методика и оценены непосредственные результаты неоадъювантной фотодинамической терапии с препаратом «Фотодитазин» с целью дистального смещения границы эндобронхиального компонента первичной опухоли и создания условий для выполнения органосохраняющих резекций легкого с учетом форм роста опухоли.
Впервые разработана и апробирована в клинике двухэтапная методика интраоперационной фотодинамической терапии, основанная на индивидуальных данных расчета световой энергии, с учетом анатомо-физиологических особенностей плевральной полости, и позволившая добиться максимальной фотохимической элиминации опухолевых клеток из плевральной полости и структур средостения.
Впервые, реализована и оценена эффективность методики видеоассистированного фотохимического плевродеза с препаратом «Фотодитазин» при немелкоклеточном раке легкого, осложненным метастатическим плевритом, с учетом анатомо-физиологических особенностей грудной полости и математически обоснованной дозиметрии.
Впервые разработана, оценена эффективность и внедрена в практику методика интерстициальной фотодинамической терапии полостных форм периферического немелкоклеточного рака легкого.
Впервые на репрезентативном клиническом материале в ходе рандомизированных исследований изучены ближайшие и отдаленные результаты клинического применения оригинальных методик неоадъювантной и интраоперационной ФДТ, оценены роль и место ФДТ в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого.
Полученные результаты открывают перспективы дальнейших исследований в диагностике и комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого.
Практическая значимость
Разработанные методы фотодинамической терапии расширили возможности комбинированной терапии и повысили эффективность радикального и паллиативного лечения немелкоклеточного рака легкого.
Применение метода локальной флуоресцентной спектроскопии у больных немелкоклеточным раком легкого позволило не только выявлять невизуализированные очаги опухолевого роста, но и на основании результатов флуоресцентной диагностики проводить адекватные лечебные мероприятия.
Применение неоадъювантной ФДТ центрального немелкоклеточного рака легкого привело не только улучшению показателей функции внешнего дыхания и общего состояния пациента, но и, за счет смещения границы эндобронхиального компонента опухоли в дистальную сторону и степени распространения опухолевой инфильтрации по бронху, выполнить в ряде случаев, меньший, органосохраняющий объем операции.
Разработка методики индивидуального расчета световой дозы и проведение на основе полученных данных двухэтапной интраоперационной фотодинамической терапии немелкоклеточного рака легкого, позволили уменьшить сроки достижения аэростаза в послеоперационном периоде, ускорить заполнение гемиторакса после выполнения пневмонэктомии, уменьшить количество послеоперационных осложнении. Кроме этого, интраоперационная ФДТ, являясь антибластической, циторедуктивной методикой, сказалась на улучшении общей и безрецидивной выживаемости у больных немелкоклеточным раком легкого.
Применение ФДТ в ходе выполнения видеоторакоскопии и проведения адекватной интраплевральной противоопухолевой терапии при НМРЛ, осложненном метастатическим плевритом, позволяет добиться полного плевродеза, улучшить качество и продолжительность жизни этой категории больных.
Интерстициальная ФДТ при периферическом НМРЛ, осложненном распадом опухоли у соматически тяжелых больных, является единственным доступным опухолеспецифическим методом лечения, который позволяет уменьшить скорость опухолевой прогрессии и, тем самым, улучшить качество и продолжительность жизни больных.
Анализ полученных результатов позволил уточнить показания к проведению ФДТ при немелкоклеточном раке легкого и определить место ФДТ в комплексном подходе к лечению этой категории больных.
Апробация работы.
Основные положения диссертации изложены и обсуждены: на научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2009 г.; на научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Нижний Новгород, 2010 г.; на международном научно-образовательном форуме «Онкохирургия», Москва 2010; на всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя», Санкт-Петербург, 2010; на научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2011 г.; на научно-практической конференции «Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика», Санкт-Петербург, 2011.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 7 публикаций в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК. Получено положительное решение на одну заявку на изобретение (решение №2010144633 от 02.11.2010г.).
Внедрение результатов диссертационной работы в практику
Фотодинамическая терапия при немелкоклеточном раке легкого внедрена в клиническую практику ГУЗ «Ивановский областной онкологический диспансер». Положения и выводы диссертации используются при проведении практических занятий, семинаров и чтении лекций курсантам и клиническим ординаторам ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия».
Структура и объем диссертации
