Введение к работе
Актуальность проблемы
В последнее время в гематологии уделяется большое внимание проблеме лекарственной устойчивости, так как именно с этим связана неэффективность программной химиотерапии.
В настоящее время данная проблема разрабатывается в нескольких направлениях, это и изучение клинической эффективности новых противоопухолевых препаратов с различными механизмами действия, и создание более эффективных химиотерапевтических программ на основе этих препаратов, и высокодозная терапия с пересадкой аутологичных и аллогенных стволовых кроветворных клеток, а также применение модуляторов резистентности, препаратов обладающих способностью подавлять механизмы ответственные за развитие устойчивости.
Определение чувствительности опухолевых клеток к химиопрепаратам (ХП) при лейкозах in vitro так же можно рассматривать как актуальное направление в преодолении устойчивости опухолевых клеток к цитостатикам. Причем это направление достаточно широко развивается.
Методы количественного определения устойчивости/чувствительности к химиопрепаратам in vitro с помощью краткосрочного культивирования свежевыделенных опухолевых клеток крови и костного мозга больных позволяют определить лекарственную устойчивость независимо от ее механизма и отражают конечный эффект цитотоксичности. В культуре из опухолевых клеток возможно изучение эффективной комбинации химиотерапевтических препаратов в различных концентрациях. Эти исследования открывают путь для выбора наиболее целесообразных схем лечения, а в отдельных случаях—для индивидуализации терапии.
Таким образом, весьма актуальным является пересмотр с этих позиций широко используемого в настоящее время химиотерапевтического ресурса и переоценка эффективности известных комбинаций противоопухолевых препаратов согласно тестам in vitro. Результаты этих исследований будут обладать высокой актуальностью при лечении хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и множественной миеломы (ММ) и их рефрактерных форм.
Поскольку многие вопросы, связанные с изучением чувствительности опухолевых клеток к препаратам MTT—тестом и DiSC—методом и с клинической эффективностью детерминированного лечения рефрактерных больных ХЛЛ и ММ остаются неосвещенными в литературе, то это так же послужило основанием для настоящего исследования.
Цель исследования: совершенствование индивидуального подхода к лечению больных хроническим лимфолейкозом и множественной миеломой на основе детерминированного принципа по результатам определения чувствительности опухолевых клеток in vitro к цитостатическим препаратам, с использованием MTT—и DiSC—методов.
Задачи исследования:
-
Провести скрининг чувствительности опухолевых клеток к широкому спектру противоопухолевых препаратов MTT—и DiSC—методами у больных ХЛЛ и ММ.
-
Провести корреляционный анализ результатов действия флюдарабина на опухолевые клетки больных ХЛЛ in vitro по MTT—тесту, и клиническим ответом, полученным в режиме монотерапии.
-
Провести корреляционный анализ результатов действия алкерана на опухолевые клетки рефрактерных больных ХЛЛ in vitro по MTT—тесту, и клиническим ответом, полученным в режиме монотерапии.
-
Проанализировать клиническую эффективность детерминированного, по результатам чувствительности in vitro DiSC—методом, лечения сарколизином рефрактерных больных ММ.
-
Проанализировать клиническую эффективность фармакодинамического моделирования чувствительности in vitro плазматических опухолевых клеток к различным концентрациям цитарабина, у больных ММ, осложненной внутриспинальным опухолевым ростом.
-
Проанализировать клиническую эффективность детерминированного, по результатам чувствительности in vitro, лечения курсом из нескольких препаратов больных ММ и ХЛЛ.
-
Провести фармакодинамическое моделирование взаимодействия препаратов в комбинации и выявить преимущественные эффекты взаимодействия in vitro.
Научная новизна и практическая значимость
Впервые предпринято лечение клинически рефрактерных форм ХЛЛ и ММ с учетом фармакодинамического моделирования in vitro на основе результатов MTT—и DiSC—методов.
Для этого был проведен скрининг чувствительности опухолевых клеток in vitro к различным противоопухолевым препаратам у первичных и ранее леченных больных ХЛЛ и ММ. Были изучены в культуре клеток фармакодинамические кривые зависимости концентрации от количества оставшихся живых после культивирования с ХП опухолевых клеток.
На основании проведенного скринингового исследования чувствительности опухолевых клеток костного мозга in vitro у больных ММ к цитостатическим препаратам, выявлен высокий процент чувствительных больных к цитарабину, который ранее при лечении ММ не применялся. С учетом полученных данных разработан метод интратекальной химиотерапии (ХТ) больных ММ, осложненной внутриспинальным опухолевым ростом.
Пути практической реализации
Внедрение полученных результатов в клиническую практику. Методы определения чувствительности противоопухолевых препаратов in vitro внедрены в клиническую практику в отделении клинической гематологии и иммунотерапии ГУ МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского.
Объем и структура диссертации
![Оптимизация режимов лечения больных бластным кризом хронического миелолейкоза с учетом лекарственной чувствительности бластных клеток in vitro [Электронный ресурс]](/i/i/4276/186521.png "Оптимизация режимов лечения больных бластным кризом хронического миелолейкоза с учетом лекарственной чувствительности бластных клеток in vitro [Электронный ресурс] Захарова Елена Станиславовна")
