Введение к работе
Актуальность проблемы
Лечение резистентных форм хронического лимфолейкоза является актуальной проблемой для клинической гематологии.
Больные хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), как правило, отвечают на первичную терапию хлорамбуцилом, но через некоторое время становятся рефрактерными к лечению (Foonatal, 1990; ChesonV.D., 1995). С началом применения пуриновых аналогов в терапии ХЛЛ значительно улучшились результаты лечения больных. Однако, клиническая резистентность к флюдарабину отмечается у 22-30% первичных больных ХЛЛ (Bowen at al, 1999; Julliusson G., 1997). Установлено, что при терапии флюдарабином наблюдается высокая корреляция между ответом на химиотерапию (XT) и наличием предшествующего лечения: 83% ответивших среди первичных больных и только от 12до 57% среди тех, кто уже лечился ранее (Montserrat Е. and Rozman С, 1994).
В связи с этим, представляется важным поиск путей преодоления лекарственной резистентности. Один из вариантов связан с применением программной полихимиотерапии (ПХТ). Используются новые комбинации противоопухолевых препаратов такие, как флюдарабин, циклофосфан, митоксантрон (Laptalo at al, 2002; Schmitt at al, 2002; Bowen at al, 1999), флюдарабин с пентостатином (Jajeh at al, 2002), хлорамбуцил с эпирубицином (Catovsky at al, 1998), сочетания цитостатических лекарств и моноклональных антител (Rossini at al, 1999; Del Poeta, 2002) или значительно увеличиваются дозы цитостатиков (Weiss at al, 2002). Такое лечение ведет к усилению миелотоксичности и иммуносупрессии, способствует развитию инфекционных осложнений и нуждается в адекватной . сопроводительной терапии, значительно ухудшая качество жизни таких больных.
Другой путь - применение модуляторов резистентности, препаратов обладающих способностью подавлять механизмы, ответственные за развитие устойчивости, в частности, таких, как циклоспорин (Cabrelle at al, 2002), верапамил (Twentyman, 1997) и их аналоги. Однако, токсичность модификаторов резистентности ограничивает их широкое клиническое применение.
В связи с этим, особый интерес представляет изучение клинического значения -чувствительности опухолевых клеток к различным химиопрепаратам (ХП) in vitro МТТ-методом с целью осуществления детерминированного подхода в лечении рефрактерных форм ХЛЛ. В литературе имеется немало сообщений о том, что МТТ-анализ позволяет выявить взаимосвязь между чувствительностью опухолевых клеток к ХП in vitro и клиническим ответом (Morabito at al, 1998; Silber, 1994). Это дает возможность использовать МТТ-метод как моделирующую систему для изучения действия различных цитостатиков на
1 РОСИАЦНОНАЛЬИАЯ! БИБЛИОТЕКА |
клетки опухоли в культуре, как новых, так и широко неиспользуемых препаратов в терапии ХЛЛ (Pepper at al, 2003; De Vries at al, 2003; Bosanquet at al,2002).
Однако, многие вопросы изучения чувствительности опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам в МТТ-тесте, клинической эффективности детерминированного лечения при рефрактерных формах ХЛЛ, остаются неосвещенными в литературе, что и послужило основанием для настоящего исследования.
Цель исследования: повысить эффективность лечения резистентных больных хроническим лимфолейкозом с использованием результатов чувствительности опухолевых клеток в МТГ-тесте in vitro.
Задачи исследования.. 1. Провести скрининг чувствительности опухолевых клеток к цитостатикам в МТТ-тесте in vitro у рефрактерных больных хроническим лимфолейкозом для выявления наиболее активных противоопухолевых препаратов.
Изучить фармакодинамические характеристики выбранных препаратов в культуре -опухолевых клеток для дальнейшего назначения оптимального лечения.
Провести клинический анализ результатов лечения резистентных форм хронического лимфолейкоза в соответствии сданными фармакодинамического моделирования in vitro.
Научная новизна..
В результате проведенного скрининга чувствительности опухолевых клеток резистентных больных хроническим лимфодейкозом к шггостатическим препаратам в МТТ-тесте in vitro выявлены препараты, проявляющие высокую противоопухолевую активность.
Изученные фармакодинамические характеристики наиболее чувствительных препаратов в культуре опухолевых клеток ( алкеран/сарколизин и флюдарабин) позволили установить дозозависимый эффект разной степени выраженности. Выделена клинически значимая величина концентрации цитостатического препарата, вызывающая гибель 50% опухолевых клеток в культуре МТТ (LD50), позволяющая прогнозировать клинический ответ на лечение.
Подтверждена информативность МТТ-теста в определении формирующейся резистентности при хроническом лимфолейкозе на основании установленных отношений чувствительны/исследованы у ранее не леченных и получавших химиотерапию до этого пациентов.
Установлено, что применение фармакодинамического моделирования в культуре позволяет оптимизировать назначение цитостатических препаратов, повысить их эффективность, улучшить качество и продолжительность жизни больных, снизить токсичность химиотерапии..
Научно-практическая ценность.
Полученные результаты фармакодинамического моделирования цитостатических препаратов в культуре опухолевых клеток in vitro содержат новые сведения, обосновывающие назначение конкретных противоопухолевых препаратов при резистентных формах хронического лимфолейкоза.
Практическая ценность работы заключается в том, что полученные результаты могут использоваться в непосредственной клинической практике для определения прогноза и назначения максимально эффективного лечения каждому рефрактерному больному хроническим лимфолейкозом..
Положения, выносимые на защиту.
1 .Чувствительность опухолевых клеток к ряду химиопрепаратов в МТТ-тесте in vitro ранее не леченных больных ХЛЛ выше чувствительности больных, получавших прежде химиотерапию.
2. Существует взаимосвязь между клиническим ответом на химиотерапию алкераном/сарколизином, флюдарабином и чувствительностью опухолевых клеток в МТТ-тесте.
3 .Химиотерапия в соответствии с детерминированным подходом по чувствительности опухолевых клеток в культуре в МТТ-тесте позволяет увеличить общую выживаемость резистентных больных ХЛЛ по сравнению с контрольной группой.
Внедрение.
Результаты исследования внедрены в практику отделения клинической гематологии и иммунотерапии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского и гематологических отделений центральных районных больниц Московской области.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Апробация
Диссертация обсуждена на научной конференции МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с участием сотрудников отделения клинической гематологии и иммунотерапии, отделения гастроэнтерологии, клинической лаборатории, лаборатории экспериментальной диагностики и биотерашш опухолей НИИ ЭД и ТО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Материалы диссертации доложены на Российской научно-практической конференции "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологиии" ( июнь 2000г., г. Санкт-Петербург), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты"( март 2003г., г. Москва) и Московском областном терапевтическом обществе (ноябрь 2003г.).
Объем и структура диссертации.
![Оптимизация режимов лечения больных бластным кризом хронического миелолейкоза с учетом лекарственной чувствительности бластных клеток in vitro [Электронный ресурс]](/i/i/4276/186521.png "Оптимизация режимов лечения больных бластным кризом хронического миелолейкоза с учетом лекарственной чувствительности бластных клеток in vitro [Электронный ресурс] Захарова Елена Станиславовна")
