Содержание к диссертации
Введение
I. Обзор литературы 11
1.1. Особенности эндогенных увеитов у детей 11
1.2. Значение антиокислительной системы в патогенезе эндогенных увеитов 14
1.3. Роль аутоиммунных органоспецифических реакций в патогенезе и терапии эндогенных увеитов у детей 20
1.4. Персистенция вирусных офтальмотропных инфекций и связь их активности с течением внутриглазного патологического процесса.. 23
1.5. Значение интерферонов и провоспалительных медиаторов в системе каскадной регуляции иммуногенеза при воспалительной патологии глаз 28
1.6. Направления терапии эндогенных увеитов 40
1.7. Пути совершенствования патогенетической терапии эндогенных увеитов 44
II. Материалы и методы 47
III. Результаты собственных исследований 58
1. Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с эндогенными увеитами. 58
2. Состояние локальной и системной антиокислительной активности при эндогенных увеитах 65
3. Аутоиммунные органоспецифические реакции у детей с хроническими эндогенными увеитами 74
4. Роль персистентных герпесвирусных инфекций (ВПГ, ЦМВ) и состояния противовирусной защиты в течение эндогенных увеитов 86
5. Лечение 106
IV. Заключение 131
V. Выводы 136
Библиография 140
- Значение антиокислительной системы в патогенезе эндогенных увеитов
- Направления терапии эндогенных увеитов
- Аутоиммунные органоспецифические реакции у детей с хроническими эндогенными увеитами
- Лечение
Значение антиокислительной системы в патогенезе эндогенных увеитов
В организме человека в естественных (нормальных) условиях происходит непрерывное образование радикалов, или прооксидантов, которое в нормальных условиях уравновешивается процессом их дезактивации, в том числе и антиоксидантами. Антиоксидант - это вещество, которое присутствует в небольших по сравнению с окисляемым субстратом концентрациях, существенно задерживает или ингибирует его окисление. Усиление свободнорадикальных реакций ведет к ответной реакции системы антиоксидантной защиты, что в свою очередь вызывает напряжение, а в ряде случаев истощение механизмов антиоксидантной защиты. Для сохранения гомеостаза необходимо постоянное поддержание динамического равновесия между образованием прооксидантов и синтезом антиоксидантов [16, 113, 171].
Резкое усиление свободнорадикальных реакций при недостаточности или истощении системы антиоксидантной защиты приводит к развитию "окислительного стресса", который рассматривается как один из механизмов повреждения тканей организма [16, 32, 170, 192].
Для определения состояния свободнорадикального окисления используются различные биохимические методики регистрации вторичных продуктов радикальных реакций, что значительно затрудняет комплексную оценку данных, полученных разными авторами. Кроме того, эти методы не позволяют выявлять сами свободные радикалы.
В настоящее время наиболее перспективным методом изучения свободнорадикальных реакций является метод измерения кинетики хемилюминесценции [16, 21, 180, 198]. Данный метод относится к прямым методам изучения свободных радикалов и их реакций и применяется для изучения функционального состояния фагоцитов крови, различных тканей и их способности производить активные формы кислорода. Исследование состояния свободнорадикального окисления методом люминол индуцированной хемилюминесценции отражает уровень пероксидации в тканях и может служить объективным тестом для диагностики и контроля за эффективностию терапии, в том числе в офтальмологии.
Слезная жидкость содержит значительное количество антиоксидантов как белковой, так и небелковой природы (Рис. 1). Способность слезной жидкости тормозить свободнорадикальное окисление характеризует ее антиокислительную активность (АОА).
В эксперименте показано, что при развитии воспалительного процесса в тканях глаза резко усиливается образование активных форм кислорода клетками конъюнктивы, роговицы, нейтрофилами и макрофагами, мигрирующими в слезную жидкость при воспалении, повышается интенсивность окислительных реакций [165, 180].
В настоящее время в патогенезе увеита описаны два основных пути повышенного образования свободных радикалов. Первый путь наблюдается при миграции нейтрофилов к очагу воспаления и высвобождении фермента миелопероксидазы, которая катализирует образование синглетного кислорода и аниона гипохлорита, обладающих сильными окислительными свойствами. Второй путь связан с увеличением проницаемости гематоофтальмического барьера и попаданием в полость глаза белков крови - трансферрина и церулоплазмина с высоким содержанием ионов железа и меди [62, 159,165].
Повреждающее действие свободнорадикальных метаболитов связано с блокадой SH-групп ферментов и их инактивацией, гидроксилированием оснований ДНК и ее фрагментацией, развитием реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, а также деполяризацией полисахаридов и нарушением структуры межклеточного матрикса. Происходит накопление продуктов ПОЛ в роговице, цилиарном теле, хрусталике, сетчатке, что является одним из факторов, вызывающих деструкцию этих тканей при воспалении [115, 148].
Состояние локальной окислителыю-антиокислительной системы играет существенную роль в патогенезе различных глазных заболеваний [29, 62, 142]. Обнаружено снижение АОА в слезе у лиц с прогрессирующей миопией, диабетической ретинопатией, открытоугольной глаукомой [14, 57, 82, 170]. Выявлена связь между уровнем ПОЛ и активностью заболевания при болезни Бехчета [178]. Рост концентрации продуктов перекисного окисления, а также снижение активности антиокислительных энзимов в сыворотке крови и слезной жидкости обнаружены при иоеттравматическом увейте [15, 27, 115].
Вместе с тем имеются лишь единичные работы, свидетельствующие о нарушении антиокислителыюй активности сыворотки крови у детей с эндогенными увеитами. Впервые Бабенкова И.В., Комаров О.С. и Гусева М.Р. [8,22] исследовали функциональную активность полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) и суммарную антиокислительную активность плазмы крови у детей с увеитами без анализа АОА слезной жидкости. Показано, что у больных с обострением увеита уровень функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов крови был в 3,1-3,5 раза выше нормы. У 30 % больных сохранялся высокий уровень функциональной активности ПЯЛ на протяжении месяца с момента клинического выздоровления.
При определении суммарной антиокислительной активности плазмы крови у 13 % больных с острыми первичными увеитами и у 32 % больных с рецидивирующими увеитами выявлено снижение АОА плазмы крови. Полученные данные о снижении АОА сыворотки крови у детей с увеитами коррелировали с активностью основного белка-антиоксиданта сыворотки -церулоплазмина. Низкая активность церулоплазмина была выявлена у 10 % больных первичными увеитами и у 32 % больных при хронических вялотекущих увеитах.
Таким образом, при эндогенных увеитах у детей происходит активация процессов перекисного окисления липидов клеточных мембран и истощение потенциала антиокислительной системы плазмы крови, что особенно характерно для хронических рецидивирующих увеитов. Высокая функциональная активность ПЯЛ сопряжена с интенсивным образованием ирооксидантов, что в условиях сниженной АОА при увеитах влечет за собой нарушение их нейтрализации, усиление перекисного окисления липидов клеточных мембран и расширение зоны воспаления. Возможно, поэтому воспалительный процесс при увеитах у детей имеет тенденцию к генерализации.
Однако, в данных работах отсутствуют данные о характере изменений АОА в слезной жидкости у детей с эндогенными увеитами. Кроме того, ограничены данные об изменении АОА слезной жидкости при различных патологиях [14,21, 62, 82].
Ряд независимых исследователей предприняли попытку оценить состояние окислительно-антиокислительной активности слезной жидкости при посттравматических увеитах [15, 27, 39, 115]. В данных работах процессы липопероксидации оценивали по уровню диеновых конъюгатов и малонового диальдегида в нейтрофилах периферической крови, а активность антиокислителыюй системы по активности сывороточных белков - каталазы (КАТ) и супероксиддисмутазы (СОД).
В ходе проведенных исследований с использованием разных биохимических методик было показано, что на 2-3 сутки после травмы (различной локализации и степени тяжести) имеется тенденция к снижению активности белков-антиоксидантов (СОД, КАТ) в слезной жидкости травмированного глаза на фоне местной активации процессов ПОЛ.
Явления липопероксидации сохранялись в слезе больного глаза до 2-х недель после травмы при благоприятном течении и более 3-х недель после травмы при тяжелом течении посттравматического увеита, а тенденция к повышению активности СОД и КАТ отмечается только к 21-22 суткам после травмы [7, 27]. В слезной жидкости парного глаза наблюдались аналогичные изменения биохимических показателей, но в меньшей степени выраженные, чем в травмированном глазу [15, 39]. Эти данные свидетельствуют о местном усилении свободнорадикальных реакций при развитии посттравматического воспаления сосудистой оболочки глаза и развитии функциональной недостаточности антиокислительной системы.
В тоже время, только в одной из работ проводился параллельный анализ биохимических показателей в СЖ и СК. При этом изменения АОА в сыворотке крови были, по данным авторов, незначительными и достоверно неотличимы от значений антиокислительной активности в сыворотке контрольной группы [115].
Таким образом, в имеющихся единичных публикациях отражены результаты исследования вторичных продуктов перекисного окисления липидов слезной жидкости, без исследования суммарной антиокислительной активности слезной жидкости и сыворотки крови в динамике заболевания. Практически отсутствуют рекомендации по лекарственной коррекции антиокислительной системы защиты и ее место в патогенетической терапии эндогенных увеитов у детей.
Направления терапии эндогенных увеитов
Лечение воспалительных процессов увеального тракта осуществляется множеством средств и методов, направленных, в первую очередь, на подавление воспалительной реакции, прекращение прогрессирования инфильтрации, уменьшение экссудации и, в конечном итоге, на восстановление прозрачности сред и, следовательно, улучшения зрения [31, 35,47, 93, 122, 173, 176, 177, 183].
Па сегодняшний день, несмотря на появление множества новых препаратов, основным средством патогенетической терапии остаются кортикостероиды (КСТ). Кортикостероиды относятся к наиболее сильным противовоспалительным препаратам с выраженным иммунодепрессивным действием. Противовоспалительный эффект достигается за счет уменьшения сосудистой проницаемости, уменьшения тканевого и клеточного отека, торможения миграции нептрофилов в зону воспаления, угнетения агрегации моноцитов в этой зоне, ингибирования активности медиаторов воспаления и ряда ферментов [45, 50, 114, 183].
Влияние стероидных препаратов на иммунную систему обусловлено преимущественным действием на нейтрофилы и моноциты. КСТ увеличивают продукцию нептрофилов и продолжительность их жизни и уменьшают число циркулирующих моноцитов, эозинофилов и базофилов. Происходит угнетение киллерной функции моноцитов, экспрессии на них Fc-рецепторов и антителозависимой цитотоксичности этих клеток. Особенно выражено влияние КСТ на число циркулирующих Тх-лимфоцитов, что ведет к уменьшению бактерицидной активности, уменьшению продукции лимфокинов, снижению гиперчувствителыюсти замедленного типа [45, 95].
Помимо прямого воздействия на функции иммунных клеток, стероиды оказывают сильный опосредованный эффект на синтез цитокинов [94]. Как показывают исследования, стероиды в физиологических и фармакологических концентрациях ингибируют синтез цитокинов in vitro. Более выражено влияние стероидов «in vivo»: после их введения наблюдается снижение продукции ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а и ИФН-Y [95].
Однако данная группа препаратов обладает рядом местных и общих побочных эффектов [45, 50, 114]. Основными побочными эффектами КСТ-терапии являются:
1. системные побочные эффекты
Развиваются при парабульбарном введении у 5-10 % детей [45]. Частота системных побочных реакций при длительном системном применении кортикостероидов достигает 50 %.
2. повышение внутриглазного давления (у 40 % взрослых пациентов и 3-5 % детей) и развитие глаукомы [50];
3. развитие стероидной катаракты;
4. подавление (защитных) локальных иммунных реакций;
По мнению ряда исследователей, наличие исходно сниженных местных иммунологических реакций является противопоказанием к локальному применению кортикостероидов [34, 103].
5. реактивация персистентной и/или наслоение вторичной инфекции;
6. нарушение микробиоценоза конъюнктивалыюй полости, что способствует возникновению вторичных иммунных нарушений [87].
7. периокулярный фиброз и/или атрофия при периокулярном введении.
Важно также отметить наличие стероидорезистентных форм эндогенных увеитов, а также развитие резистентности в процессе длительного лечения, что не позволяет получать при лечении не только противорецидивный, но и удовлетворительный противовоспалительный эффект [195].
Особые трудности для врача-офтальмолога представляет группа больных с хроническими увеитами, которые, по данным литературы, развиваются у 50 % больных [114]. Терапевтическая эффективность стероидов при лечении хронических увеитов составляет не более 50 % и позволяет получить только частичную («partial») ремиссию [64, 166, 184].
Ряд зарубежных исследователей получили обнадеживающие результаты при сочетанном применении стероидов с цитостатиками (в частности с циклоспорином или азатиоприном) у пациентов с хроническими увеитами при системных заболеваниях соединительной ткани [31, 166, 167, 174, 189]. Эффективность комбинированной терапии в данных сочетаниях составляет 70-85%. Однако, при столь высокой эффективности противовоспалительной терапии, увеличивается частота и выраженность побочных реакций (нефротокспчность, гепатотоксичиость, угнетение кроветворения т.д.). Кроме того, применение стероидной терапии и цитостатиков у вирусинфицированных больных может приводить к активизации персистентной инфекции, что значительно утяжеляет течение увеита в данной группе пациентов и является одним из факторов рецидивирования увеита в данной группе больных.
Высокую эфффективность (более 80 %) получили при использовании интерферона альфа-2а у пациентов с аутоиммунными увеитами, ассоциированными с патологией соединительной ткани в качестве II этапа лечения (после применения стероидов у 18 пациентов и циклоспорина у 17 больных). 56 % пациентов имели стойкую ремиссию на протяжении 1,5 лет после проведенного лечения [187].
Большое количество публикаций посвящено применеию циклоспорина при лечении увеитов неинфекционной этиологии [45, 114, 162, 173, 190]. Данный препарат относится к селективным иммуносупрессивным средствам: он подавляет продукцию интерлейкина 2 и гамма-интерферона активированными Т-лимфоцитами, снижает активность Т-хелперов и подавляет зависимую от них выработку антител, угнетает цитотоксическую активность эффекторных клеток иммунной системы, снижает выраженность реакций гиперчувствителыгости замедленного типа. Но, в отличие от цитостатиков, обладает более щадящим (обратимым) воздействием на иммунную систему и не оказывает угнетающего влияния на гемопоэз и фагоцитирующие клетки. Однако, даже при низких терапевтических дозировках сохраняется высокая частота побочных эффектов (токсическое воздействие на почки). Кроме того, терапевтическое действие циклоспорина начинает проявляться через несколько недель.
Все вышеизложенное свидетельствует о том, что проблема терапии эндогенных увеитов по-прежнему остается актуальной. Все больше накапливается данных, свидетельствующих о том, что нарушения системы иммунитета составляют патогенетическую основу хронического течения увеитов различной этиологии, обосновывая и подтверждая иммунокоррегирующий принцип их лечения [6, 35, 45, 46, 49, 84, 103, 114, 201].
Появление иммунокоррегирующих препаратов способствовало повышению эффективности терапии эндогенных увеитов. Однако, нет четкого представления о показаниях к иммунотропному лечению и его эффективности при тяжелом течении воспалительных заболеваний у детей, отсутствуют критерии выбора адекватного иммунокорректора в зависимости от клинико-иммунологических особенностей увеитов. Не разработаны иммунореабилитационные мероприятия, направленные на профилактику рецидивов и уменьшения тяжести течения эндогенных увеитов у детей.
Аутоиммунные органоспецифические реакции у детей с хроническими эндогенными увеитами
Одним из важных факторов, которые утяжеляют течение эндогенных увеитов и могут являться причиной резистентности к терапии, является развитие системной иммунизации к тканям глаза.
В последние годы на базе лаборатории иммунологии и вирусологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца совместно с ИБХФ разработана и апробирована в клинике новая тест система для иммуноферментного анализа, направленная на выявление антител к S-антигену сетчатки в сыворотке крови. Однако, исследование «местного иммунного ответа» до настоящего времени проводится в основном с помощью РПГА. Использование наиболее современного метода - ИФА - проводилось лишь в рамках ограниченных научных исследований (у пациентов с сахарным диабетом) и требует специальной отработки методических подходов и критериев оценки.
Нами впервые было проведено исследование содержания антител в слезной жидкости с использованием данной методики и сравнительный анализ системных и местных аутоиммунных гуморальных реакций к S-антигену сетчатки.
Всего исследован 221 образец сыворотки крови и 130 проб слезной жидкости, полученных в разные фазы воспалительного процесса от 45 больных с эндогенными увеитами различной этиологии и локализации.
Результаты исследования образцов сыворотки крови представлены в таблице 12. В целом по группе антитела к S-антигену сетчатки выявлялись в сыворотке крови у 36 % больных, что значительно выше, чем у пациентов в аналогичных исследованиях (у 13-18 % больных) [11, 47, 184].
Большинство больных с односторонними увеитами были серонегативпыми. Антитела класса IgM обнаружены у двух пациентов с односторонними увеитами. У одного пациента с периферическим идеопатическим увеитом, ранее серонегативного (2,5 года наблюдения), IgM-антитела к S-антигену сетчатки в СК были впервые обнаружены за несколько месяцев до билатеризации увеита, что предшествовало переходу одностороннего увеита в двусторонний. Поражение парного глаза было зафиксировано в срок менее 6 мес. У другого пациента с панувеитом, не смотря на отсутствие клинических признаков содружественного поражения второго глаза, при проведении ЭФИ обнаружены начальные изменения со стороны сетчатки «здорового» глаза.
У пациентов с односторонними увеитами частота обнаружения антитела к S-антигену сетчатки в два раза меньше, чем у больных с двусторонними увеитами. Однако, учитывая малое колличество больных с односторонним увеитом, статистически достоверной разницы по частоте обнаружения антител к S-антигену сетчатки у пациентов с двусторонними увеитами и больных с поражением одного глаза не выявлено (%2=0,34).
При этом максимальное число серопозитивных пациентов отмечалось при панувеитах (47 %) и периферических увеитах (45 %).
Представляет интерес обнаружение IgM-антител к S-АГ в сыворотке крови у одного из шести пациентов с передними увеитами, что в целом нехарактерно для передних увеитов. Анализ показал, что данный увеит был двусторонним ревматоидным с тяжелым прогрессирующим течением, ранее оперированный по поводу вторичной глаукомы. На момент обследования глаукоматозный процесс не был компенсирован, и имелись грубые вторичные изменения со стороны различных структур глаза. По-видимому, появление IgM-антител к S-АГ было связано с вторичными нарушениями сетчатки.
Результаты частоты выявления антител к S-антигену сетчатки в зависимости от активности увеального воспалительного процесса представлены в таблице 13.
Как видно из таблицы, частота выявления тканеспецифических антител максимальна в фазу обострения и субактивного течения увеита (20 - 22 %). При этом антитела класса IgM в этот период определялись достоверно чаще, чем IgG (р 0,01). Достоверной разницы между частотой обнаружения антител к S-антигену сетчатки при субактивном течении увеита и фазой выраженного обострения не получено (х =0,4).
В фазу начальной и полной ремиссии антитела к S-антигену сетчатки практически не выявлялись (р 0,01 - в сравнении с субактивным течением и фазой обострения). Исключение составил один пациент, у которого мы регистрировали однократное появление аутоантител обоих классов на фоне полной клинической ремиссии за 2 недели до возникновения рецидива хронического периферического увеита, что, возможно, может быть использовано для прогнозирования обострения.
Таким образом, при исследовании содержания антител к S-антигену сетчатки методом ИФА выявлена высокая частота и выраженность системных аутоиммунных реакций в анализируемой группе (36%). При этом частота выявления антител к S-антигену сетчатки в сыворотке крови у обследуемых нами детей была выше, чем у взрослых пациентов в аналогичных исследованиях. Антитела к S-антигену обнаруживались преимущественно у детей двусторонними, генерализованными увеитами или предшествует поражению второго глаза, достоверно чаще в период активности по сравнению с другими фазами увеита.
В целом, полученные нами данные о содержании тканеспецифических антител к S-антигену сетчатки в сыворотке крови согласуются с результатами, полученными ранее при обследовании взрослых и детей с эндогенными увеитами [12, 34, 103, 107, 116] и подтверждают прогностическую значимость этого теста для определения риска обострения увеита, вовлечения в процесс сетчатки при передних увеитах и парного глаза при односторонних увеитах. Кроме детального анализа роли сыворочных антител к S-антигену сетчатки в патогенезе эндогенных увеитов у детей, мы провели поисковое исследование 130 проб слезной жидкости у 37 детей с эндогенными увеитами с целью определения патогенетического значения «локального» гуморального ответа на S-антиген сетчатки. Контрольную группу составили практически здоровые (офтальмологически и соматически) дети и подростки (30 человек, 60 глаз).
Результаты исследования иммунного ответа на S-антиген представлены на рисунках 4, 5.
Уровень антител класса IgM в слезной жидкости детей с эндогенными увеитами колебался от 0,002 до 0,370 АОП. Для антител класса IgG был отмечен более широкий коридор колебаний от 0,008 до 0,650 АОП.
Анализ интенсивности иммунного ответа на S-АГ в зависимости от стадии воспалительного процесса в глазу, выявил достоверное превышение контрольных показателей (в реакциях, опосредованных обоими классами антител, IgM и IgG) в период активности увеита. Причем обострение воспалительного процесса в глазу ассоциировалось с максимальными уровнями специфического IgM, а переход в субактивную (вялотекущую) стадию увеита - со значительным повышением уровня IgG - ответа. В целом такой характер клинико-иммунологических соотношений вполне согласуется с общими иммунологическими закономерностями развития гуморального иммунного ответа, когда на смену короткоживущим IgM-антителам, отражающим, как правило, острую первичную иммунологическую реакцию, приходят долгоживущие IgG-антитела, характерные для хронических процессов.
Во время ремиссии, начиная с периода клинического улучшения, показатели местных иммунологических реакций на S-Ar существенно падали, оказываясь значительно - в 2 - 3 раза ниже, чем при активных процессах, а в период стойкой ремиссии практически не отличаются от контроля. При чем заметное ослабление IgM - ответа наблюдалось несколько раньше (на стадии улучшения), чем IgG - ответа (на стадии начальной ремиссии).
Полученные результаты позволили определить критическую «отсекающую» линию показателей оптической плотности, составившую 0,1 и расценивать равные и превышающие ее параметры как свидетельство наличия в СЖ тканеспецифических антител к S-АГ сетчатки.
Индивидуальный анализ, учитывающий выбранный критерий, показал, что антитела класса IgM были обнаружены в СЖ у трети больных, частота их обнаружения достигала максимума в активный период заболевания (55,5 %) и была минимальная в период ремиссии (13,3 %). Антитела класса IgG обнаруживались почти в два раза чаще, чем IgM-антитела при вялотекущем увейте (в 62,3 % случаев), и в 3,5 раза чаще в период ремиссии (Табл. 14).
Лечение
Учитывая результаты комплексного обследования пациентов, изложенные в предыдущих главах, противовоспалительный и иммунорегуляторный характер действия имунофана, мы включили данный препарат в комплексное лечение пациентов с тяжелыми преимущественно двусторонними часто рецидивирующими увеитами. Всего лечение с применением имунофана проведено 65 детям с целью повышения эффективности проводимой терапии.
Анализ показал, что недостаточная эффективность традиционной противовоспалительной терапии и тяжесть течения увеитов у данных больных связаны с комплексом биохимических и иммунологических нарушений. На основании результатов исследований, изложенных в предыдущих главах, мы выделили ряд ключевых моментов, препятствующих получению эффекта от проводимой традиционной терапии. К таким факторам относятся системные аутоиммунные реакции к S-антигену сетчатки и антигенам хрусталика, нарушения в системе противовирусной защиты, приводящий к усилению активности герпесвирусных инфекций, нарушение равновесия в окислительно-антиокислительной, системе, дисбаланс цитокинов.
Условно все пациенты были условно разделены на следующие клинические группы:
1. увеиты, чувствительные к традиционной противовоспалительной терапии, но с часто- или непрерывно рецидивирующим характером течения увеита (3 - 4 и более раз в год) - 20 человек;
2. пациенты с развившейся кортикостероидной зависимостью, когда на фоне длительного применения инсцилляций кортикостероидов удавется достичь кратковременной ремиссии (около 2-3 мес), однако при снижении дозы КСТ увеит снова рецидивирует - 12 человек;
3. пациенты с наличием эффекта от традиционной терапии, но у которых имеются ограничения в назначении КСТ из-за выраженных побочных эффектов (развитие синдрома Кушинга, усиление катарактогенеза, развитие внутриглазной гипертензии) или непереносимость КСТ - 6 человек;
4. пациенты с вялотекущими увеитами и сниженной чувствительностью к традиционной противовоспалительной терапии, у которых вялое течение увеита сохраняется даже на фоне применения пролонгированных кортикостероидов - 10 человек;
5. пациенты практически полностью резистентные к традиционной противовоспалительной терапии с дальнейшим прогрессированием заболевания и развитием осложнений - 17 человек.
Терапевтическая тактика.
Имунофан (0,005% раствор) назначался в дозе 0,5 мл парабульбарно и/или 1,0 мл внутримышечно по 10 - 15 инъекций на курс в зависимости от динамики заболевания. Терапевтическая тактика варьировала в зависимости от клинической формы увеита, активности воспалительного процесса, вида сопутствующей соматической патологии и выраженности иммунологических нарушений.
С противорецидивной целью препарат назначался внутримышечно в фазу улучшения или начальной ремиссии в дозе 1,0 мл ежедневно №5, далее через день еще 5 инъекций. При активности увеита имунофан назначался парабульбарно (по 0,5 мл) и/или внутримышечно (1,0 мл) через день в комбинации с дексаметазоном парабульбарно (по 0,5 мл) в течение 10 дней. Таким образом, пациент получал 5 инъекций имунофана парабульбарно и 5 инъекций внутримышечно. В день внутримышечного введения имунофана парабульбарно вводился дексаметазон (3-5 инъекций). Через 10 дней при выраженной положительной динамике заболевания парабульбарное введение дексаметазона отменяли. Имунофан продолжали применять до полного купирования явлений воспаления. За курс лечения пациент получал 5-10 инъекций парабульбарно и 5-10 инъекций внутримышечно. Суммарно за курс лечения пациент получал не более 20 инъекций препарата.
У пациентов с первичными затяжными увеитами схемы введения имунофана были аналогичными предыдущей группе, но более коротким курсом (10 инъекций).
Критерии оценки результатов.
Для оценки результатов лечения использовали клинические, биохимические и иммунологические критерии, а также данные электрофизиологических исследований.
Критериями клинической эффективности служили: ускорение сроков купирования воспалительного процесса в сосудистой оболочке глаза, достижение ремиссии у пациентов, резистентных к традиционной терапии, удлинение сроков ремиссии при хронических рецидивирующих увеитах, а также ликвидацию «синдрома отмены», уменьшение частоты и выраженности осложнений, в том числе послеоперационных.
Биохимическим критерием эффективности проводимой терапии считали нормализацию или улучшение показателей антиокислительной активности слезной жидкости и сыворотки крови.
Иммунологическими критериями эффективности были уменьшение активности персистентных герпесвирусных инфекций, восстановление показателей клеточной и гуморальной противовирусной защиты, снижение частоты и выраженности аутоиммунных реакций к органоспецифическим антигенам, в первую очередь S-антигену сетчатки, нормализация баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.
Оценка побочного действия.
За период более чем 10-летнего применения имунофана у взрослых и детей из побочных эффектов были выявлены умеренная болезненность в месте введения и возможность обострения хронических очагов гнойной инфекции.
Учитывая тот факт, что местное введение данного препарата использовалось нами впервые, мы оценивали локальную переносимость и возможные побочные эффекты (раздражение конъюнктивы, болевой синдром, повышение ВГД). Для исключения возможности токсического воздействия на сетчатку проводили электрофизиологические исследования перед назначением имунофана, через 2-3 недели и через 6 месяцев от начала применения препарата.
Клинические результаты.
С противорецедивной целью имунофан был применен у 16 пациентов (29 глаз) с хроническими и часто рецидивирующими увеитами в период начальной ремиссии. На протяжении всего курса (20 дней, 10 инъекций) пациенты получали поддерживающую дозу дексаметазона в виде иисцилляций (0,1 % раствор) 2-3 раза в день. По окончании введения имунофана закапывание дексаметазона постепенно отменяли.
Уже после первого курса лечения рецидивы увеита полностью прекратились у 6 пациентов (38 %) (срок наблюдения 1 - 4 года). У 10 пациентов с непрерывно и часто рецидивирующими увеитами наблюдалось удлинение периода ремиссии, число рецидивов сократилось (до 1 - 4 раз/год) после 2-3 курсов применения имунофана (через 1 год).
Последующие противорецидивные курсы проводили 3-4 раза/год каждые 4 месяца на протяжении первого года наблюдения, далее 2-4 раз в год в зависимости от частоты рецидивов [87, 89, 92, 126, 127]. Мы анализировали частоту и время возникновения рецидивов за предыдущий год и применяли имунофан в сроки предшествующие ожидаемому обострению.
После повторных курсов стойкая ремиссия (более 6 мес.) была отмечена уже у 12 больных (75%). У 4-х пациентов с непрерывно рецидивирующим вялотекущим увеитом удалось достигнуть кратковременных ремиссий и отказаться от местного приема стероидов в межрецидивный период (рис. 14).
