Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современная диагностика увеальных меланом (обзор литературы) 9
ГЛАВА 2. Общая характеристика клинического материала и методов исследования
2.1 Общая характеристика клинического материала 27
2.1.1 Клиническая характеристика пациентов с увеальными меланомами 28
2.1.2 Клиническая характеристика обследованных пациентов с отграниченными гемангиомами хориоидеи 34
2.2 Характеристика методов исследования
2.2.1 Общее офтальмологическое обследование 35
2.2.2 Методика дуплексного сканирования. 36
2.2.3 Методы обработки и анализа результатов исследования 40
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение
3.1 Особенности ангиоархитектоники увеальных меланом 42
3.2 Допплеровские характеристики кровотока в новообразованных сосудах увеальной меланомы 63
3.3 Особенности кровообращения в магистральных сосудах глаза при увеальной меланоме 81
3.4 Состояния гемодинамики увеальной меланомы и пораженного глаза после проведения локального облучения 101
3.5 Особенности гемодинамики отграниченных гемангиом хориоидеи и критерии дифференциальной диагностики с увеальными меланомами 110
Заключение 136
Выводы 143
Практические рекомендации 145
Указатель литературы 147
- Общая характеристика клинического материала
- Клиническая характеристика обследованных пациентов с отграниченными гемангиомами хориоидеи
- Особенности ангиоархитектоники увеальных меланом
- Особенности кровообращения в магистральных сосудах глаза при увеальной меланоме
Введение к работе
Увеальная меланома (УМ) - наиболее часто встречающаяся внутриглазная опухоль, обычно диагностируемая у лиц в возрасте 50-60 лет [26]. Тем не менее, в 4-6% случаев УМ может выявляться у молодых пациентов (20-30 лет) [96]. В России заболеваемость УМ (по обращаемости) в различных географических регионах различна и составляет от 6,23 до 8 человек на 1 млн. взрослого населения в год [24, 26, 39]. В последние годы значительно увеличилась частота выявления данной злокачественной опухоли и по последним данным в Московском регионе составляет 13,3 случаев на 1 млн. взрослого населения в год [39].
Результаты многочисленных экспериментальных, клинических и патоморфологических исследований [23, 101, 128, 129, 223], осуществленных к настоящему времени, свидетельствуют о том, что увеальные меланомы характеризуются высокой степенью злокачественности, прогрессирующим течением, часто приводя к генерализации процесса и смерти больных от метастатической болезни. Разработанные методы лечения УМ предусматривают либо удаление пораженного глаза (энуклеацию), либо комплекс органосохраняющих методов терапии (брахитерапия, лазерная коагуляция, термотерапия, протонотерапия и т.д.) [16, 19, 21, 25, 34, 60, 79, 226]. Успех всех означенных лечебных мероприятий зависит от сроков выявления УМ, что делает раннюю адекватную диагностику этих новообразований одной из наиболее актуальных задач современной офтальмологии [24,29,223].
Диагностика увеальной меланомы осложняется схожестью ее клинической картины с рядом других патологических состояний (как опухолевых, так и неопухолевых). Серьезные затруднения возникают также в тех случаях, когда офтальмоскопическое исследование оказывается малоинформативным (в частности, при нарушении прозрачности оптических сред, псевдотуморозных интраокулярных образованиях) [26, 194, 231]. В связи с этим диагностические подходы при увеальных меланомах являются комплексными, сочетающими результаты клинических и инструментальных методов исследования. Среди последних основное место занимают лучевые методы диагностики (ультразвуковое сканирование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, радиоизотопные методы) [20, 31, 43, 84, 86 - 88, 120, 183,232].
Широкое применение в диагностике увеальных меланом ультразвуковых методов исследования объясняется рядом их общеизвестных достоинств (неинвазивностью, безболезненностью, отсутствием необходимости предварительной подготовки больного и
др.), позволяющих использовать их многократно без риска возникновения каких-либо нежелательных последствий [4, 64, 88]. Все это способствует активному внедрению ультразвукового сканирования в клиническую офтальмоонкологию.
Эхографические представления об УМ существенно расширились с развитием и внедрением двумерной серошкальной эхографии (В-метода), предусматривающей возможность получения информации о топометрических характеристиках патологического очага (проминенции, радиальном и меридиональном диаметрах основания), эхогенности и структуре опухолевой ткани, контуре и форме опухоли, отношении новообразования к структурам глаза [26,105].
К настоящему времени определены эхографические признаки, характерные для УМ [87, 120, 121, 239, 242]. Среди них выделяют экскавацию хориоидеи, наличие или отсутствие которой зависит от степени различий «плотности» нормальной хориоидеи и опухолевой ткани. Изображение увеальной меланомы в В-режиме может иметь различные формы: в виде «чечевицы» или бифокальной линзы, «грибовидную», двугорбую или неправильную, что зависит от размеров и локализации патологического очага. Частота той или иной формы увеальной меланомы, регистрируемой при ультразвуковом исследовании, по данным различных авторов неодинакова, что, вероятно, связано с различными стадиями развития опухоли (на момент исследования) [239, 242].
В последние 12-15 лет в офтальмологии все шире используется дуплексное сканирование - неинвазивный и высокоинформативный метод исследования, позволяющий одновременно с серошкальной визуализацией оценивать состояние кровообращения глаза, а также получать количественные допплеровские характеристики кровотока в его сосудах [109,126,132,155,157,176,178,181].
Одними из первых, кто применил дуплексное сканирование в офтальмоонкологии, были R. Guthoff и соавт. (1989 г) и W. Lieb и соавт. (1990 г). Им удалось исследовать гемодинамику в новообразованных сосудах увеальной меланомы, впервые неинвазивно подтвердить обильную васкуляризацию опухоли [154,155, 176]. В последующем в связи с развитием ультразвуковых технологий появилась возможность раздельной оценки допплеровских характеристик кровотока в более мелких собственных сосудах УМ [162, 245, 253, 257]. При этом основным ограничением являлась относительно низкая частота сканирования (около 7 МГц), что делало невозможной ультразвуковую детекцию кровотока в опухолях с небольшой проминенцией. Еще в 2000 году признавали, что использование цветового допплеровского картирования в дифференциальной диагностике объемных внутриглазных образований ограничено размерами последних, так как при проминенции их в стекловидное тело менее 1,5 - 3,0 мм достоверно судить о наличии
собственной сосудистой сети не представляется возможным [72]. В настоящее время это положение может быть подвергнуто сомнению, поскольку широко используются датчики, работающие с высокой (10 МГц и выше) частотой. Последнее позволило значительно увеличить пространственное разрешение метода [58].
В то же время, не представляет сомнений, что изучение васкуляризации увеальных меланом и других внутриглазных новообразований имеет существенное значение как для понимания некоторых аспектов неоангиогенеза как части онкогенеза, а также и для разработки лечебной тактики и определения прогноза дальнейшего течения заболевания.
Таким образом, с использованием метода ультразвукового дуплексного сканирования могут быть осуществлены диагностические и научные исследования, направленные на изучение увеальных меланом, прежде всего связанные с высокоточной неинвазивной оценкой опухолевого кровотока.
Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей гемодинамики увеальных меланом с использованием дуплексного сканирования с цветовым допплеровским кодированием и спектральным допплеровским анализом на этапах органосохраняющего лечения.
Для достижения означенной цели были поставлены следующие задачи:
Изучить характер кровообращения в собственных сосудах увеальной меланомы.
Исследовать особенности кровообращения в магистральных сосудах пораженного опухолью глаза в сравнении с контралатеральной (интактной) стороной.
Определить состояние кровотока в магистральных сосудах глаза и внутриопухолевых сосудах после проведения брахитерапии увеальных меланом, сравнить полученные данные с таковыми до начала лечения.
Оценить характер кровотока в магистральных сосудах глаза и опухолевых сосудах при отграниченной гемангиоме хориоидеи в сопоставлении с данными, полученными для увеальных меланом.
Научная новизна исследования. Впервые с использованием высокоразрешающего дуплексного сканирования с цветовым допплеровским кодированием и спектральным допплеровским анализом обследована значительная группа больных с опухолями хориоидеи. На основании результатов исследования выделены типы васкуляризации увеальных меланом с учетом размеров, локализации, эхографической конфигурации и клеточного типа опухолевого очага. Установлена взаимосвязь кровообращения увеальной меланомы (ангиоархитектоники, скоростных и спектральных характеристик кровотока) во
внутриопухолевых сосудах и морфологического типа опухоли. Доказано «двойное» кровоснабжение увеальных меланом (из системы задних цилиарных артерий и центральной артерии сетчатки). Выявлены зависимости между показателями кровотока в магистральных сосудах глаза и в опухолевых сосудах увеальных меланом. Впервые продемонстрированы связи показателей кровотока во внутриопухолевых сосудах с возрастом обследованных больных и фактом наличия у них повышения системного артериального давления (артериальной гипертензии).
Теоретическая значимость. Имеются доказательства прямой взаимосвязи гемодинамических показателей в интактном и пораженном опухолью глазах при достоверных отличиях основных допплеровских характеристик потоков в их магистральных сосудах. Показатели кровотока в магистральных сосудах глаза и внутриопухолевых сосудах зависят от возраста, наличия артериальной гипертензии. Имеется тесная связь параметров, характеризующих внутриопухолевый кровоток, с показателями, отражающими кровообращение в магистральных сосудах пораженного и интактного глаза. Основными источниками кровоснабжения увеальных меланом и отграниченных гемангиом хориоидеи являются задние цилиарные артерии, а в ряде случаев - и центральная артерия сетчатки (при этом имеет место «двойное» кровоснабжение опухоли). В некоторых случаях после проведения высокодозной брахитерапии наблюдается относительная неизменность сосудистого русла опухоли.
Практическая значимость. Обоснована необходимость использования высокоразрешающего дуплексного сканирования с цветовым допплеровским кодированием и спектральным допплеровским анализом в комплексной диагностике увеальных меланом и отграниченных гемангиом хориоидеи. Разработана методика исследования, определен объем необходимых измерений. Выделены основные диагностические и дифференциально-диагностические критерии увеальных меланом и отграниченных гемангиом хориоидеи. Выделены типы васкуляризации увеальных меланом, что может иметь существенное значение как в отношении определения характера течения и витального прогноза, так и при выборе метода адекватного органосохраняющего лечения. Определение характера гемодинамики увеальных меланом после проведения ее локального облучения (брахитерапии) позволяет использовать полученные данные при осуществлении комплексной оценки эффективности проводимой терапии.
Внедрение основных результатов работы в практику. Метод дуплексного сканирования с цветовым допплеровским кодированием и спектральным допплеровским анализом с целью изучения гемодинамики увеальных меланом и отграниченных
гемангиом хориоидеи широко внедрен в повседневную практику работы в Клинике ГНЦ РФ - Института биофизики и Клинической больницы №6 МЗСР РФ, Московской офтальмологической клинической больницы Департамента здравоохранения Москвы, Отдела офтальмоонкологии и радиологии МНИИ глазных болезней имени Гельмгольца МЗСР РФ и является обязательным при обследовании пациентов с внутриглазными новообразованиями. Результаты исследования были опубликованы в научно-практических журналах в виде статей, а также используются в процессе преподавания на Кафедре офтальмологии с курсом детской офтальмологии РМАПО МЗСР РФ. Основные положения, выносимые на защиту.
Ультразвуковое дуплексное сканирование с цветовым кодированием и спектральным допплеровским анализом позволяет выявить ряд качественных и количественных признаков увеальных меланом, определяемых типом преимущественного распределения сосудов в опухолевой ткани, размерами, локализацией, формой, клеточным составом опухоли, а также возрастом больных и наличием сопутствующей артериальной гипертензии.
Увеальные меланомы имеют «двойное» кровоснабжение - из задних цилиарных артерий и центральной артерии сетчатки.
Локальное облучение (брахитерапия) увеальных меланом в большинстве случаев приводит к изменению гемодинамических показателей опухоли, которые могут рассматриваться как критерии объективного подтверждения эффективности проведенного лечения.
4. Существуют дифференциально-диагностически значимые различия
гемодинамических показателей в магистральных сосудах пораженного глаза, а также во
внутриопухолевых сосудах при увеальных меланомах и отграниченных гемангиомах
хориоидеи.
Общая характеристика клинического материала
Настоящая работа основана на анализе результатов обследования 83 пациентов с внутриглазными опухолями в Лаборатории клинической физиологии Государственного научного центра РФ - Института биофизики. Все больные находились на амбулаторном или стационарном лечении в Отделе офтальмоонкологии и радиологии Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца в период с сентября 2001 года по март 2003 года.
Возраст больных колебался от 18 до 74 лет (средний возраст - 52,5±13,2). Мужчины превалировали над женщинами (52% против 48%) (Таким образом, среди обследованных лиц превалировали больные старших возрастных групп (на 5-ом - 7-ом десятилетии жизни) - 75%) от общего числа пациентов. Более чем в половине случаев поражение носило правосторонний характер (57%). Распределение больных по нозологическим формам представлено в таблице 2.1.2.
Как видно из таблицы 2.1.2, преобладали больные с увеальной меланомой, однако отграниченная гемангиома хориоидеи, которую относят к крайне редким заболеваниям, составила в наших наблюдениях 11%.
Обследовано 74 человека с увеальной меланомой. Возраст больных колебался от 19 до 74 (средний 53,2±12,7) лет, из них 39 мужчин (53%) и 35 женщин (47%).
Проминенция опухоли в среднем составляла 5,9±3,1 (1,5 - 14) мм, а основание достигало в среднем 12,5±3,2 (6 - 20) мм.
По уровню проминенции (определенной в режиме двумерной серошкальной эхографии) все УМ распределены на малые, средние и большие (таблица 2.1.1.1):
Как следует из таблицы 2.1.1.1, в наших наблюдениях 13 человек имели малые размеры опухоли (проминенция до 3 мм), средние размеры (проминенция 3,1-5,0 мм) наблюдались у 22 человек, УМ больших размеров (проминенция 5,1 мм и более) имели место у 39 пациентов. Таким образом, более чем у половины обследованных больных (53%о) опухоль имела большие размеры. Данный факт позволяет утвердиться во мнении, что больные поступают в специализированные офтальмологические центры на поздних стадиях развития опухоли. По распространенности опухоли на глазном дне УМ выделены 3 группы (таблица 2.1.1.2) (рис. 2.1.1.1):
Следует отметить, что у 12-ти больных (из 16-ти с офтальмоскопически выявленными собственными сосудами УМ) опухоли были беспигментными либо слабо пигментированными, что позволяло визуализировать внутриопухолевые сосуды уже при малых и средних размерах УМ. При густо пигментированных (3 случая) и умеренно пигментированных (1 случай) увеальных меланомах новообразованные сосуды определялись при больших размерах образования, когда опухолевая ткань была пронизана многочисленными собственными сосудами, либо в случаях поверхностного распределения сосудистой сети меланомы.
Ретино-туморальные анастомозы офтальмоскопически фиксировались крайне редко - при проминенции опухоли 6 мм и более. В наших наблюдениях они выявлены у 6-ти больных (8% случаев) с проминенцией УМ от 6,4 мм до 11,6 мм. При этом клинически (биомикроскопически) определяли сосудистые ветви, исходящие из ретинальных сосудов и распространяющиеся непосредственно в ткань УМ.
Всем больным измерялось артериальное давление. У 56 пациентов с УМ зафиксирован нормальный уровень артериального давления (110/70 - 130/85 мм рт. ст), остальные 18 человек страдали хронической эссенциальной артериальной гипертензией.
Верификация диагноза проведена у 26 (35%) пациентов. Исследование проводили в отделе патогистологии МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (руководитель -профессор И.П. Хорошилова-Маслова). Во всех случаях гистологически доказана увеальная меланома - эпителиоидноклеточного (9 человек), веретеноклеточного (5 человек) и смешанноклеточного состава (с преобладанием эпителиоидных клеток) (12 человек) (таблица 2.1.1.5).
Таким образом, как следует из таблицы 2.1.1.5, энуклеации в большинстве случаев подвергались глаза с большими увеальными меланомами (20 человек), органосохраняющие методы лечения при которых не были показаны. Однако при более агрессивных формах УМ (эпителиоидноклеточной и смешанноклеточной) энуклеации были проведены и при средних размерах опухоли (проминенция от 3,1 до 5,0 мм) и в одном случае малой опухоли (проминенция до 3,0 мм). Причиной тому послужили юкстапапиллярная локализация опухоли, при которой УМ полностью прикрывала диск зрительного нерва (у 3-х пациентов) или наличие эпибульбарного узла (у 3-х пациентов), случайно выявленного при проведении брахитерапии, в связи с чем была предложена энуклеация. В энуклеированных глазах УМ имела следующее расположение: в 6-й случаях опухоль локализовалась юкстапапиллярно, нависая над диском зрительного нерва или перекрывая его, в 11-ти - макулярно и парамакулярно, и у 9 человек увеальная меланома имела преэкваториальную локализацию и размеры (проминенция и максимальный диаметр основания), которые не позволяли провести органосохраняющее лечение.
Во всех остальных случаях (48 пациентов) проведена органосохраняющая терапия -брахитерапия и (или) лазерная коагуляция.
Кроме того, у 10 больных с УМ (из них 6 мужчин и 4 женщины) оказалось возможньм оценить эффективность проводимой локальной терапии (брахитерапии) на этапах органосохраняющего лечения. Возраст больных варьировал от 39 до 74 лет (в среднем - 55,7±11,5). У 7-ми больных УМ имела постэкваториальную локализацию, у 2-х - юкстапапиллярную, и у 1-го - преэкваториальную. Средний срок наблюдения за данными больными составил 12,4±2,8 мес. (от 10 до 19 мес).
Обследовано 9 пациентов с отграниченной гемангиомой хориоидеи. Из них 5 женщин и 4 мужчин. Возраст больных варьировал от 18 до 67 (в среднем - 46,8±16,7) лет. В момент обследования проминенция гемангиомы составляла от 1,6 до 3,9 (в среднем -3±0,8) мм, а диаметр основания варьировал от 3,8 до 13,5 (в среднем - 8,9±3,2) мм.
С учетом локализации патологического очага на глазном дне все больные с гемангиомой хориоидеи распределены на две основные группы (таблица 2.1.2.1).
У 3-х пациентов гемангиома имела юкстапапиллярную локализацию, у 6-ти -макулярную и парамакулярную. Таким образом, во всех случаях опухоль располагалась на заднем полюсе глаза. Следует отметить, что средние значения, а таюке максимальные и минимальные значения проминенции в исследуемых группах больных оказались близки.
Особенностью клинической картины отграниченных гемангиом хориоидеи явилось наличие субретинального экссудата над образованием и (или) вокруг него, а также сопутствующая вторичная отслойка сетчатки, которые мы наблюдали во всех случаях. При этом у 6-ти пациентов имела место плоская отслойка сетчатки, у 3-х - высокая.
Офтальмоскопически визуализировать внутриопухолевые сосуды удалось у 7 пациентов; у двоих больных сделать это было невозможно за счет вторичной отслойки сетчатки над опухолью и экранирующего эффекта субретинального экссудата. Клинически (биомикроскопически) сосуды гемангиомы представлялись мелкими, извилистыми, имеющими равномерный калибр, пронизывающими ткань опухоли. Визуально количество их, как правило, не превышало трех-четырех.
В данной группе больных ни в одном случае гистологическое исследование не проводилось. Диагноз гемангиомы хориоидеи ставился на основании клинической картины и данных флюоресцентной ангиографии.
Всем пациентам проводилось комплексное офтальмологическое обследование, включавшее: визометрию, осуществлявшуюся по стандартной методике с использованием таблицы Сивцева - Голивина и большого набора корригирующих линз; периметрию на полусферическом компьютерном периметре «Торсоп»; тонометрию с использованием тонометра Маклакова (весом 10 г) и калибровочной таблицы для тонометра Маклакова, а так же на тонометре «Торсоп»; биомикроскопию на щелевой лампе «Opton» (изучали состояние эписклеральных сосудов, роговицы, глубину передней камеры, прозрачность влаги, форма зрачка, состояние хрусталика); гониоскопию с помощью гониоскопа Гольдмана; офтальмоскопию (прямую и непрямую) и биомикроофталъмоскопию с использованием фундус-линзы, что позволяло выявить внутриглазную опухоль (при прозрачных оптических средах), дать полную ее клиническую характеристику (локализацию, форму, границы, наличие или отсутствие пигмента, друз и дистрофий сетчатки, полей оранжевого пигмента, поверхностных и интратуморальных кровоизлияний, вторичной отслойки сетчатки и др.); офтальмоскопические исследования проводили с использованием прямого офтальмоскопа «Velch Allyn» (США) и бинокулярного офтальмоскопа «Kelleer» (Великобритания) в условиях медикаментозного мидриаза, который обеспечивался инстилляцией 1% раствора мидриацилла (при отсутствии полного мидриаза после инстилляции мидриацилла, последний достигался путем субконъюктивальной инъекции 0,2 - 0,3 мл 0,1% раствора мезатона);
диафаноскопию с помощью специальной конической насадки к электроофтальмоскопу: исследование проводили после предварительной инсталляционной анестезии 1% раствором дикаина, для лучшей визуализации тени опухоли на склере диафаноскопию осуществляли в затемненном помещении;
Клиническая характеристика обследованных пациентов с отграниченными гемангиомами хориоидеи
Всем пациентам (74 человек) с УМ проведено комплексное высокочастотное ультразвуковое сканирование. В режиме двумерной серошкальной эхографии (B-mode) помимо установления размеров опухоли, определяли ее структуру, контуры, эхографическую конфигурацию, наличие или отсутствие экскавации хориоидеи, присутствие или отсутствие вторичной отслойки сетчатки и степень ее выраженности.
Как указано в таблице 2.1.1.1, с учетом размеров образования выделены малые (до 3-х мм), средние (от 3,1 до 5,0 мм) и большие (5,1 мм и более) УМ.
Наши наблюдения указывают, что УМ, как правило, имели характерную гетерогенную структуру [87, 88]. Контуры опухоли во всех случаях оказались ровными, четкими.
Наиболее характерным признаком УМ может быть признана экскавация хориоидеи, наблюдаемая нами в 72% случаев (таблица 3.1.1) (рис.3.1.1), что отмечается и другими исследователями [120, 121, 231, 239, 242]. Как следует из таблицы 3.1.1, по мере увеличения размеров опухоли возрастала частота выявления данного признака.
Увеальные меланомы, имеющие «грибовидную» конфигурацию, составили в наших наблюдениях 20% (рис. 3.1.3). Реже встречались опухоли, определяемые эхографически как неправильная форма УМ - состоящая из двух или более «горбов» (8%) (рис. 3.1.4).
Чечевицеобразную (или округлую) форму УМ наблюдали при всех размерах опухоли. Из них у 13 пациентов опухоль имела малые размеры (проминенция до 3 мм), у 16 опухоль была представлена средними размерами (от 3,1 до 5,0 мм), и большие размеры УМ имели 24 человека. Гистологическая верификация диагноза проведена у 16 больных. Из них у 4-х имела место эпителиоидноклеточная УМ, у 8-ми - смешанноклеточная и у 4-х - веретеноклеточная УМ.
Трехмерная поверхностная реконструкция осуществлена у 28 пациентов с УМ в режиме серошкального сканирования. Следует отметить, что данные исследования самостоятельного значения не имели, и использование их можно объяснить необходимостью получения более точной информации о форме опухоли, и, в ряде случаев - взаимоотношений новообразования с окружающими структурами (особенно - с диском зрительного нерва) (рис. 3.1.5). Кроме того, имеются сведения о полезности 3-D реконструкции в В-режиме для уточнения размеров УМ, подтверждения ее экстрасклерального распространения, а также определения объема опухолевой ткани [123, 212, 213]. Последнее, по-видимому, может играть существенное значение в дальнейшем, поскольку, делает возможным адекватный контроль эффективности органосохраняющей терапии УМ.
В режиме ЦДК визуализированы признаки наличия внутриопухолевого кровотока. Экспериментальные исследования, целью которых явилось изучение возможностей ультразвуковой идентификации микроваскулярной сети УМ, свидетельствует о том, что интенсивность цветового допплеровского паттерна непосредственно связана с плотностью расположения микрососудов и количеством тех из них, диаметр которых превышает 50-100 /пс [136, 138, 172]. Следовательно, с использованием высокочастотного дуплексного сканирования возможно детектировать кровоток в собственных сосудах УМ малого диаметра, что подтверждается и при сопоставлениях у людей [136,138].
По характеру эхографической васкуляризации (определяемой по плотности распределения цветовых картограмм потоков) условно все УМ распределены на аваскулярные, гиповаскулярные и гиперваскулярные (таблица 3.1.3).
Как следует из таблицы 3.1.3, признаки наличия внутриопухолевого кровотока выявлены у подавляющего большинства обследованных больных (71 человек, 96%), что согласуется с данными, приводимыми другими авторами [163, 173, 176]. Следует отметить, что при этом минимальная проминенция УМ, при которой зафиксирован кровоток в ткани новообразования, составила 2,2 мм. При сопоставлении офтальмоскопической картины и результатов эхографической визуализации внутриопухолевого кровотока, оказалось, что при последнем частота выявления собственных сосудов опухоли (цветовых картограмм потоков) в 4,4 раза превалирует над клинической (22% и 96% соответственно). Данный факт обусловлен тем, что на выявление неоваскулярного кровотока методом ЦДК не влияют такие особенности УМ, как пигментация, характер субретитального экссудата, наличие и степень выраженности вторичной отслойки сетчатки и др. Кроме того, следует отметить, что офтальмоскопически (в отличие от ЦДК) удается выявить только поверхностно расположенные собственные сосуды опухоли, что не позволяет в целом оценить характер васкуляризации увеальной меланомы.
Эхографически аваскулярными (отсутствие цветовых картограмм потоков в ткани опухоли) оказались УМ у 3-х пациентов с постэкваториальной локализацией очага (при проминенции опухоли 1,5; 1,8; 2,0 мм). В этих случаях четко визуализировали опухолевую ткань без признаков внутритканевого потока. Над очагом определялся ход ретинального сосуда (цветовая картограмма потока) (рис. 3.1.6).
Гиповаскулярными оказались увеальные меланомы у 27 (36%) пациентов (рис. 3.1.7). Больше половины больных имели гиперваскулярный характер кровоснабжения (60%) (рис. 3.1.8). Следует отметить, что средние (а также максимальные и минимальные значения) размеры опухоли при гипо - и гиперваскулярных УМ оказались близкими. Данный факт позволяет высказать мнение, что размеры образования не оказывают (существенного) влияния на степень выраженности ее васкуляризации.
Особенности ангиоархитектоники увеальных меланом
В режиме спектрального допплеровского анализа получены допплеровские характеристики кровотока в новообразованных внутриопухолевых сосудах увеальной меланомы.
Изучение кровотока в собственных сосудах УМ по своим методологическим особенностям не отличается от таковых в любом другом отделе сосудистой системы человека. Поэтому, для получения результатов, подлежащих корректной оценки и интерпретации, необходимым условием была регистрация спектра потока из относительно прямолинейного (насколько это возможно) участка сосуда с обязательной коррекцией допплеровского угла.
Как ранее было отмечено (табл. 3.1.3), внутриопухолевый кровоток в режиме ЦДК выявлен у 71 пациента с УМ (96%). Результаты повторных измерений линейных скоростей и расчетов индексов периферического сопротивления кровотока в новообразованных сосудах опухоли представлены в таблице 3.2.1.
Допплеровскиехарактеристикикровотока Первое измерение Второе измерение Третье измерение Четвертое измерение Пятое измерение Усредненные показатели повсем измерениям Среднее значение ± стандартное отклонение (максимальное значение- минимальное значение)
Линейные скорости кровотока в новообразованных сосудах УМ, как и индексы периферического сопротивления (таблица 3.2.1) существенно варьировали, что, скорее всего, сопряжено с наличием в ткани УМ сосудов, находящихся на различных стадиях своего развития (в том числе поврежденных вследствие вовлечения в процесс опухолевого распада) и имеющих различный калибр. Следовательно, имеются основания полагать, что допплеровские характеристики кровотока в собственной сети УМ могут значительно различаться. Поэтому попытки группировки данных и результаты усреднений показателей изначально носят условный характер.
Средние величины по каждому из пяти последовательных измерений в различных участках опухоли оказались близкими. Таким образом, обоснованным было предположение о том, что выборки, сформированные из результатов каждого измерения, могут принадлежать единой генеральной совокупности. В связи с этим проведено сравнение выборочных средних (с использованием t - теста Стъюдента и Z - теста Вилкоксона) без предварительной проверки нормальности распределения (t-тест применяется для сравнения выборок с нормальным распределением, Z-тест - не подчиняющихся нормальному распределению) (таблица 3.2.2). В результате этого было установлено, что все выборки (то есть измерения) при попарном сравнении средних не отличались друг от друга. Кроме того, между большинством анализируемых измерений имелись умеренные прямые линейные корреляционные зависимости (статистически достоверные при уровне р 0,05) (таблица 3.2.2).
При проверке характера распределений (тест Колмогорова-Смирнова) во всех выборках (т.е. для всех измерений) и для всех показателей кроме Ved при 2-ом, 3-ем и 4-ом измерениях удается показать их подчинение нормальному закону. Поэтому в дальнейшем при проведении дифференцированного анализа на этот факт опирались как на доказанный.
Использование теста Фишера (таблица 3.2.3) позволило установить, что повторные измерения не оказывают значимого эффекта на полученные результаты. В то же время, полученные значения среднего коэффициента внутриклассовой корреляции (1СС 0,49) свидетельствует о тесной взаимосвязи между результатами повторных измерений (таблица 3.2.3). Следовательно, допплеровские характеристики кровотока, полученные при нескольких повторных измерениях и (или) расчетах, статистически достоверно не отличаются друг от друга как по средним значениям, так и по выборочным дисперсиям. Кроме того, они тесно связаны между собой, что подтверждается как при изучении линейных корреляций, так и внутриклассовой корреляции. В связи с этим можно утверждать, что для объективной оценки состояния внутриопухолевого кровотока при строгом соблюдении методологии исследования достаточно разовых измерений и расчетов.
Полученные нами усредненные (результаты анализа пяти последовательных регистрации допплеровского спектра из различных сосудов, локализованных в разных участках опухоли) параметры отличаются от данных, приведенных другими авторами [8, 72, 73, 157, 162, 163, 253]. В большей степени эти отличия касаются линейных скоростей кровотока (Vps и Ved), которые в нашем исследовании были значительно ниже. Данному факту может быть приведено два объяснения. Во-первых, в отличие от других работ, нами впервые использована столь высокая частота сканирования в цветовом допплеровском режиме (14 МГц), что позволило позиционировать метку контрольного объема и получить допплеровский спектр из более мелких сосудов, раздельная визуализация цветовых картограмм (и локация) которых при относительно низких частотах затруднена, либо невозможна вовсе. Во-вторых, большое значение могла играть методология настоящего исследования, предполагавшая обязательную коррекцию допплеровского угла.
Другой особенностью внутриопухолевого кровотока явилось определение низких индексов периферического сопротивления (PI, RI, S/D) в собственных сосудах УМ.
Вероятней всего, снижение индексов периферического сопротивления сопряжено с особенностями строения сосудистой стенки новообразованных сосудов. Как правило, последние в злокачественной опухоли отличаются по своему морфологическому строению от сосудов неизмененных тканей [64, 72, 172, 176, 201, 205]. Данные отличия заключается в недоразвитии всех слоев стенки, особенно мышечного (состоящего из гладкомышечных клеток) и адвентиции. Возможно, своеобразная структурная «несостоятельность» не обеспечивает адекватный резистивный ответ неоваскулярной сети увеальной меланомы. Кроме того, относительно низкие индексы периферического сопротивления могут быть обусловлены неравномерным калибром опухолевых сосудов, по ходу которых встречаются участки патологической дилатации и патологического сужения [139, 186].
Особенности кровообращения в магистральных сосудах глаза при увеальной меланоме
Изучение гемодинамики в ЦАС опухолевого глаза и на «здоровой» стороне позволило выявить ряд особенностей (таблица 3.3.1). В первую очередь следует отметить, что имела место достоверная корреляция всех допплеровских параметров кровотока в ЦАС на стороне опухоли и в интактном глазу. Во-вторых, имело место достоверное снижение линейных скоростей кровотока (Vps, Ved, ТАМХ) в ЦАС опухолевого глаза по сравнению с контралатеральной стороной (3,36 г 4,65 при 0,0001 р 0,001). Индексы периферического сопротивления (RI, PI, S/D), наоборот, демонстрировали умеренное недостоверное повышение на стороне опухоли в сравнении со «здоровой» стороной (0,21 р 0,335).
Значения линейных скоростей кровотока в ЦВС на стороне поражения и на интактной стороне коррелировали между собой (р 0,004), однако достоверное снижение отмечено только для минимальной скорости (р=0,05) (таблица 3.3.2).
Из представленных таблиц 3.3.1 и 3.3.2 следует, что при УМ имеет место снижение скоростных показателей кровотока в ЦАС и ЦВС и повышение индексов периферического сопротивления в ЦАС на стороне поражения. По-видимому, данный феномен имеет сложный генез и труднообъясним. Среди причин его развития могут рассматриваться следующие.
Внутриглазное новообразование, будучи дополнительным объемом внутри глаза, за счет своей плотности приводит к той или иной степени выраженности компрессии ретинальных сосудов. Офтальмоскопическими признаками, свидетельствующие о нарушении тока по ретинальным сосудам, являются изменение их калибра, уплощение, «четкообразный» ход и др. Возможно, в результате этого может развиваться снижение скоростных характеристик кровотока в ЦАС, и как следствие - в ЦВС (или наоборот). Как в первом, так и во втором случае должно иметь место повышение периферического сопротивления.
Снижение скоростных характеристик кровотока в ЦВС может быть вызвано определенными особенностями неоангиогенеза в опухоли: наличием крупных приводящих сосудов с неразвитой мышечной оболочкой и разветвленной артериальной сети при отсутствии полноценного капиллярного русла внутри опухолевой ткани. При этом венозный отток осуществляется по спонтанно сформированным коллекторам, не совпадающими с нормальными анатомическими путями. Не исключено, что при этом может иметь место перераспределение венозной крови в другой коллектор (минуя ЦВС), сопряженное с локализацией опухоли.
По мере роста опухоли происходит растяжение сетчатки с нарушением ее ангиоархитектоники. Это приводит к повышению периферического сопротивления в концевых ветвях ЦАС, что в свою очередь обусловливает снижение скоростных показателей и повышение индексов периферического сопротивления в ее основном стволе. В дальнейшем с развитием дегенеративно-дистрофических изменений в сетчатке возможны вторичные сосудистые нарушения, которые самостоятельно могут приводить к сходным нарушениям. Таким образом, есть основания полагать, что в процессе роста опухоли возникает замкнутый «порочный» круг.
В снижении кровотока в ЦАС, возможно, определенную роль играют ретино-туморальные анастомозы и «двойное» кровоснабжение опухоли (из системы ЗЦА и ЦАС). Ветви ЦАС (ретинальные артерии), будучи сосудами концевого типа, не анастомозируют с сосудами других систем глаза, в частности с цилиарными артериями. При формировании ретино-туморальных анастомозов и (или) при наличии «двойного» кровоснабжение увеальной меланомы развивается так называемый «патологический круг кровообращения», поскольку образуется сеть анастомозов ретинальный сосуд -новообразованный внутриопухолевый сосуд - задние цилиарные артерии. В результате такого перераспределения крови, вероятней всего, имеет место снижение кровотока в ЦАС.
Определенную роль в генезе выявленных изменений может иметь снижение функциональной активности сетчатки, связанное с развивающимися расстройствами зрения, неизменно приводящими к снижению скорости потока и повышению уровня периферического сопротивления в ЦАС.
Выявленные нами изменения ретинальной гемодинамики дают возможность предполагать, что с учетом исходных показателей кровотока можно прогнозировать сохранность зрительных функций в ходе органосохраняющих методов лечения (брахитерапии, ЛК и др.).
