Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Диагностика и консервативное лечение непролиферативной диабетической ретинопатии (обзор литературы) 11
1.1. Общая характеристика проблемы и патогенез диабетической ретинопатии 11
1.2. Факторы риска возникновения и развития диабетической ретинопатии 13
1.3. Клиническая картина 16
1.4. Клинико-функциональные и инструментальных мето-дов обследования органа зрения 18 1.4.1. Особенности регионарной гемодинамики при непролиферативной диабетической ретинопатии 19
1.4.2. Электрофизиологические исследования при непролиферативной диабетической ретинопатии 22
1.4.3. Показатели морфометрии сетчатки при нерполиферативной диабе-тической ретинопатии 24
1.4.4. Консервативное лечение непролиферативной диабетической рети-нопатии 26
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Характеристика клинического материала 36
2.2. Характеристика методов исследования 39
2.3. Методы лечения 42
2.4. Статистические методы обработки результатов 44
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 45
3.1. Оценка основных факторов риска в развитии непролифератив-ной диабетической ретинопатии 45
3.2. Данные общего офтальмологического обследования пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией 46
3.3. Результаты допплерографического исследования 50
3.4. Оценка электрофизиологического обследования 56
3.5. Данные оптической когерентной томографии 58
3.6. Результаты корреляционных исследований 60
3.7. Оценка нейроретинопротекторной терапии 68
Заключение 84
Выводы 99
Практические рекомендации 101
Список литературы 102
- Факторы риска возникновения и развития диабетической ретинопатии
- Электрофизиологические исследования при непролиферативной диабетической ретинопатии
- Характеристика методов исследования
- Оценка электрофизиологического обследования
Факторы риска возникновения и развития диабетической ретинопатии
Сахарный диабет (СД) является одной из наиболее значимых медико-социальных и экономических проблем современности [28]. По данным Меж-дународной Диабетической Федерации (IDF), в мире на 2012 г. заре-гистрировано более 370 млн. человек больных СД. Каждые 12-15 лет количе-ство больных сахарным диабетом удваивается, но при этом реальные темпы увеличения заболеваемости намного превосходят данные прогнозов, опреде-ляя СД, как крупнейшую неинфекционную пандемию [15, 50].
По данным Государственного регистра сахарного диабета РФ на 01.01.2010 г. зарегистрировано 3 163 300 больных СД, из них 294 257 больных СД 1 типа и 2 869 130 больных СД 2 типа [50]. В 2012 г. число заре-гистрированных пациентов с СД увеличилось до 3 549 200 человек. Однако, истинная распространенность заболевания выше в 2-3 раза, большей частью за счет СД 2 типа и соответствует 6-9 млн. [14, 50].
Диабетическая ретинопатия (ДР) в структуре осложнений сахарного диабета занимает ведущее место по распространенности, а также по влиянию на качество жизни, вызывая прогрессирующее ухудшение или полную потерю зрения [13, 106]. При СД 1 типа ДР встречается, в целом, ча-ще, а заболевание протекает более злокачественно [15, 92].
Крупными многоцентровыми исследованиями (The Diabetes Control and Complications Trial (1993), The United Kingdom Prospective Diabetes Study (1998), The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (2010)) установ-лено, что адекватный метаболический контроль, прежде всего предот-вращение патологических колебаний содержания глюкозы в крови, значительно понижает риск развития и прогрессирования ДР. Однако, достижение и поддержание хорошего метаболического статуса - довольно сложная задача для пациента, что и объясняет высокую распространенность диабетической ретинопатии [133, 136, 137, 147].
Хотя патогенез диабетической ретинопатии до конца не изучен и новые данные постоянно дополняют его цепь дополнительными звеньями, в общем виде представления о развитии ДР сформированы. Диабетическая ретинопа-тия представляет собой поражение микроциркуляторного русла сетчатки с опосредованными изменениями в ее слоях [27, 36, 105].
При диабете наблюдается раннее нарушение внутреннего гемато-офтальмического барьера (ГОБ), которое предшествует клиническому появле-нию диабетической ретинопатии, а степень увеличения его проницаемости коррелирует с тяжестью ДР [34, 64]. Избыток внутриклеточной глюкозы за-пускает полиоловый путь ее расщепления, следствием чего является накопле-ние в пигментном эпителии (ПЭ), эндотелии и периваскулярных ретинальных астроцитах сорбитола и фруктозы, которые клетки не успевают метаболизиро-вать. Высокоосмотичные сорбитол и фруктоза оказывают токсическое действие на структуры клеток, вызывают их осмотический отек и декомпенсацию с по-вышением проницаемости ГОБ. Тяжесть поражения эндотелия отражает концен-трация в плазме крови синтезируемых им полимеров VII:vWF (von Willebrand facor) [5]. Высокие уровни проницаемости ГОБ - важный критерий быстрого про-грессирования ДР и неблагоприятный фактор, влияющий на прогноз остроты зрения [85].
Нарушение функций эндотелия ведет к отложению промежуточных про-дуктов обмена веществ в стенках сосудов. Возникающее в результате этого утолщение базальной мембраны капилляров является одним из первых морфо-логических признаков диабетической микроангиопатии. Первыми гиалинизи-руются прекапиллярные артериолы, окклюзия которых приводит к потере пе-рицитов, эндотелиальных клеток и атрофии капиллярной сети [86].
Гиалинизация артериолярных и прекапиллярных сосудов ведет к умень-шению их калибра и повышает резистентность микрососудистого русла [61, 62]. Также ранним морфологическим признаком ДР является селективная потеря перицитов мелких сосудов вследствие нарушения функций ретинального эндо-телия [3, 72]. Наблюдаемое при диабете увеличения синтез в печени различных белков, в том числе фибриногена и - макроглобулина приводит к уменьшению анти-агглютинирующих свойств эритроцитов. Повышенная концентрация в крови холестерина и его фракций увеличивает вязкость крови, замедляет кровоток и дополнительно усиливает агрегацию эритроцитов [4, 16, 21].
При диабете развивается гипосекреция активатора плазминогена фибри-нолитической системы [21]. Дихотомический тип строения сосудов сетчатки в сочетании с повышением агрегации тромбоцитов и сужением просвета мелких сосудов предрасполагает к микроэмболии, что является одной из причин секто-ральной окклюзии ретинальных капилляров. Таким образом, в развитии ДР играют роль совместные действия эндок-ринных, биохимических и гемодинамических факторов, ведущих к ишемии сетчатки. Своевременное выявление ДР дает возможность остановить про-грессирование заболевания, с этой целью необходимо учитывать основные факторы, способствующие возникновению и прогрессированию ДР.
Как известно, диабетическая ретинопатия является сосудистым ос-ложнением сахарного диабета. Опасность этого осложнения состоит в том, что диабетическое поражение сосудов сетчатки долгое время остается неза-меченным. Своевременное выявление ДР и проведение лечения на ранних стадиях дают возможность остановить прогрессирование сосудистых изме-нений оболочек глаза, с этой целью необходимо учитывать основные факто-ры, способствующие возникновению и прогрессированию ДР [5, 56, 73, 76, 86].
Диабетическая ретинопатия характерна для сахарного диабета обоих ти-пов. Разнообразные факторы могут влиять на возникновение и прогрессирова-ние ДР, что обусловливает большую вариабельность данных различных ис-следовательских групп о распространении диабетической ретинопатии [87].
Наиболее существенными факторами, непосредственно влияющими на развитие ДР, являются длительность заболевания СД [71, 92, 107, 119, 120, 145] и уровень гипергликемии [93, 107].
Продолжительность заболевания сахарным диабетом - главный фак-тор риска возникновения диабетической ретинопатии. Через 10 лет с мо-мента подтверждения заболевания почти 60% и через 15 лет 80% диабети-ков имеют ретинопатию [78].
Так, в крупном эпидемиологическом исследовании The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy (WESDR), были дополнительно оценены риски возникновения ДР в зависимости от типа СД, в котором больные были разделены на 2 большие группы. В первую группу были включены пациенты с СД 1 типа, заболевшие в возрасте до 30 лет (1210 чел.). Распространенность ДР среди них составила в среднем 71% [104] и строго коррелировала с длительностью заболевания [119]. Пролифератив-ная форма ДР была выявлена у 23% пациентов, при этом тяжесть ДР так-же зависела от длительности заболевания диабетом [104]. Частота воз-никновения пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) среди лиц этой группы была близкой к нулю при длительности заболевания ме-нее 10 лет и достигала 50% при длительности 20 лет и более [71].
Электрофизиологические исследования при непролиферативной диабетической ретинопатии
Оценивали состояние глазного дна в области проекции диска зрительного нерва, макулы, парамакулярной области и периферии сетчатки методом прямой офтальмоскопии (офтальмоскоп BETA 200 HEINE, Германия); - статическую периметрию выполняли на автоматическом компьютерном периметре Tomey AP-2000 (Германия). Применяли скрининговую трехзон-ную программу обследования. Исследования проводили в мезопических условиях. Использование такого фона исключало необходимость предварительной световой и темновой адаптации зрительной системы. Кроме того, на этот фон не влияли световые помехи, вызванные перемещением персонала в помещении. Результаты распечатывались в виде карты и цифровой схемы. Для обработки данных периметрии исполь-зовалась следующая методика: суммировалось цифровое значение сохра-ненных участков по 8 меридианам (норма - 530 суммарных градусов); Комплексное допплерографическое исследование глаза проводили на аппарате My Sono U5 Medison (Южная Корея) (рис. 2.1).
Параметры ультразвуковых исследований полностью соответствовали рекомендациям FDA от 30.09.1997 г., а также положениям American Institute of Ultrasound in Medicine. Исследование проводили контактным транспальпебральным способом, используя гель для ультразвуковых исследований, линейным датчиком с частотой 7,5 МГц в импульсно-волновом режиме.
На первом этапе обследования в двухмерном режиме визуализировали расположение глазного яблока и орбитальных структур, затем проводили трехмерную эхографию орбиты. Далее, используя режимы объемного допплера, проводили полный спектральный анализ кровеносных сосудов исследуемого участка. У всех исследуемых пациентов определяли допплерографические параметры в системе ГА и ЦАС.
Электрофизиологическое исследование проводили путем регистрации ЗВКП на медицинском комплексе TOMEY M+S EP - 1000 PC (Германия). О состоянии зрительных проводящих путей судили по данным ЗВКП, при этом активный электрод устанавливали на голове, на 1,5 - 2 см. выше затылочного бугра. При регистрации паттерн-ЗВП стимулы предъявляли в режиме реверсии 1 цикл в секунду, когда на постоянно присутствующем на экране монитора изображении шахматного поля белые квадраты сменяются чёрными, а чёрные - белыми. Регистрацию паттерн-ЗВП проводили с необходимой коррекцией зрения, исследованной заранее. Основными критериями отклонения от нормы ответов ЗВКП считали патологическое удлинение латентности компонента Р100, снижение амплитуды комплекса N75-P100. Оптическую когерентную томографию проводили с применением при-бора Optopol Copernicus HR (Польша, США). Сканирование проводилось по стандартному протоколу Retina 3D. Результаты были представлены в виде серии оптических срезов макулярной области и графиков с указанием тол-щины сетчатки в 3-х зонах: фовеа, парафовеа и перифовеа. Критерии отбора пациентов для выполнения ОКТ: - установленный диагноз НПДР, - эмметропия, либо аномалии рефракции менее 3 диоптрий, что обу-словлено возможным влиянием рефракции на результаты исследований, - отсутствие патологии преломляющих сред (катаракта и др.), ввиду воз-можного влияния на результаты исследования. При повторных осмотрах и перед каждым этапом лечения, использовался максимальный набор методик исследования, с целью наиболее полного и всестороннего наблюдения за состоянием пациентов в динамике.
Характеристика методов исследования
В ходе исследования у пациентов с НПДР отмечено достоверное сни-жение показателей амплитуды комплекса N75 - P100 относительно аналогич-ных данных здоровых добровольцев 7,8±1,1 мкВ (р 0,05), параметры перио-да латентности компонента P100 достоверно от показателей здоровых добро-вольцев не отличались 105,2±6,4мс (р 0,05; таблица 3.5).
В группах пациентов с различной длительностью СД показатели ам-плитуды комплекса N75 - P100 отличались достоверно (р 0,05). У пациентов с продолжительностью основного заболевания менее 10 лет, средние значе-ния показателей амплитуды были достоверно выше, чем в общей группе па-циентов с НПДР и составили в среднем 8,2±0,3 мкВ (7,8±1,1 мкВ) (р 0,05). При длительности СД более 10 лет средние значения параметров амплитуды комплекса N75 - P100 находились в пределах 6,4±0,4 мкВ, что достоверно-ниже аналогичных данных общей группы пациентов с НПДР (7,8±1,1 мкВ) (р 0,05; таблица 3.6). Таблица 3.6 Показатели ЗВКП у пациентов с НПДР в зависимости от длительности СД Показатели Здоровые добровольцы(n=30) Стаж СДменее 10 лет (n=62) Стаж СДболее 10 лет (n=22) амплитуда (мкВ) 11,2±0,1 8,2±0,3 6,4±0,4 латентность (мс) 92,6±3,6 104,4±5,2 106,8±4,7 Примечание: - различия по сравнению с показателями здоровых добровольцев статисти-чески значимы p 0,05.
Показатели латентности компонента P100 в зависимости от длительно-сти СД достоверно между собой не отличались: при стаже основного заболе-вания менее 10 лет составили в среднем 104,4±5,2 мс, более 10 лет - 106,8±4,7 мс (р 0,05; таблица 3.6).
Также были проанализированы данные амплитуды и латентности у па-циентов с НПДР в зависимости от компенсации уровня гликемии. У больных с компенсированным углеводным обменом значения амплитуды комплекса N75 - P100 составили в среднем 7,9±1,1 мкВ, при гипергликемии данные ам-плитуды комплекса N75 - P100 находились в пределах 7,8±1,2 мкВ и досто-верно между собой не отличались (р 0,05). Значения показателей латентно-сти компонента P100 составили в среднем 105,9±3,9 мс в условиях компен-сированного уровня гликемии и 106,4±4,2 мс при некомпенсированных зна-чениях гликемии мкВ, достоверных различий между исследуемыми группа-ми выявлено не было (р 0,05; таблица 3.7).
Показатели Здоровые добровольцы(n=30) Комп. уровень гликемии(n=70) Не комп. уровень гликемии(n=14) амплитуда (мкВ) 11,2±0,1 7,9±1,1 7,8±1,2 латентность (мс) 92,6±3,6 105,9±3,9 106,4±4,2 Примечание: - различия по сравнению с показателями здоровых добровольцев статистически значимы p 0,05.
Таким образом, проведенный анализ электрофизиологических показа-телей зрительно-вызванных корковых потенциалов выявил достоверное сни-жение параметров амплитуды комплекса N75 - P100 относительно данных здоровых добровольцев (р 0,05). Отмечено достоверное ухудшение прово-димости по зрительному анализатору по мере увеличения длительности ос-новного заболевания (р 0,05), достоверных различий между исследуемыми группами в зависимости от уровня компенсации углеводного обмена выявле-но не было (р 0,05).
Данные оптической когерентной томографии у пациентов с непро-лиферативной диабетической ретинопатией
Из 72 исследованных глаз, при диабетической ретинопатии в непролиферативной стадии, по данным ОКТ патологические изменения макулярной области были представлены: ДМО в 2 глазах (2,8%), уменьшением толщины сетчатки в 8 глазах (11,0%).
Проанализировано влияние длительности СД на вероятность возникновения патологических изменений сетчатки в макулярной области. У пациентов с продолжительностью основного заболевания более 10 лет были выявлены нейродегенеративные изменения сетчатки, проявляющиеся достоверным уменьшением ее толщины (p 0,05). Взаимосвязь толщины сетчатки от длительности заболевания, по полученным данным, варьировала от исследуемой области (таблица 3.8). Таблица 3.8
Значения морфометрических показателей сетчатки у пациентов с НПДР и здоровых добровольцев Область Среднее значение толщины, мкм здоровые добровольцы(n=30) стаж СД менее 10 лет(n=62) стаж СД более 10 лет(n=22) фовеа 244±2,1 240±1,6 243±1,2 парафовеа 313±1,5 313±2,1 305±1,6 перифовеа 286±1,2 285±1,1 280±0,9 Примечание: - различия по сравнению с показателями пациентов с длительностью СД менее 10 лет статистически значимы p 0,05.
В области фовеа параметры толщины сетчатки находились в пределах 240±1,6 мкм – при стаже СД менее 10 лет, 243±1,2 мкм – при стаже СД более 10 лет, достоверных различий в исследуемых группах выявлено не было (p 0,05). При продолжительности основного заболевания менее 10 лет значения толщины сетчатки в области парафовеа в среднем составили 313±2,1 мкм и достоверно отличались от аналогичных значений пациентов с длительностью СД более 10 лет – 305±2,6 мкм (p 0,05). В области перифовеа данные толщины сетчатки при стаже СД менее 10 лет находились в пределах 285±1,1 мкм и достоверно отличались от данных пациентов с длительностью СД более 10 лет – 280±0,9 мкм (p 0,05; таблица 3.8). При анализе данных проведенной томографии у пациентов с некомпенсированным уровнем гликемии, изменения были выявлены у 2 больных (2 глаза) и проявлялись макулярным отеком (рисунок 3.6).
Таким образом, по результатам ОКТ патологические изменения в макулярной области были представлены: ДМО, выявленным у пациентов на фоне некомпенсированной гликемии и нейродегенеративными изменениями сетчатки, проявляющимися достоверным уменьшением ее толщины при длительности СД более 10 лет в области парафовеа (p 0,05) и перифовеа (p 0,05).
Корреляция между данными зрительных функций и длительно-стью СД. Данные корреляционного анализа показали отрицательную уме-ренную корреляционную связь между показателями остроты зрения и дли-тельностью СД (r=-0,45; рисунок 3.7).
Оценка электрофизиологического обследования
Однако, среди прошедших статическую периметрию пациентов (72 человека) достоверное сужение суммарных границ поля зрения на 0 - 10 градусов было выявлено в 5 глазах (2,9%), на 10 - 20 градусов в 3 глазах (1,8%), сужение на 20-40 градусов в одном глазу (0,6%), среднее значение СГПЗ у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией составило 481,2±5,6 градусов (р 0,05). В исследованиях Hamada S. (1989) также было выявлено снижение чув-ствительности сетчатки по сравнению с нормой уже в стадию НПДР [94], по-добные результаты отмечены и в работах отечественных авторов [29]. В нашем исследовании был проведен более глубинный анализ, выяви-вивший корреляцию показателей светочувствительности сетчатки от дли-тельности СД. У пациентов с продолжительностью СД менее 10 лет средние значения СГПЗ составили 506±4,8 градусов, достоверно отличаясь от анало-гичных данных при длительности СД более 10 лет, которые находились в пределах 460±3,9 градусов (р 0,05). Сужение суммарных границ поля зрения у обследованных пациентов с НПДР, вероятно, соответствует областям на-рушенной капиллярной перфузии, что подтверждается в работах ряда авто-ров [94, 96, 131].
При оценке особенностей регионарной гемодинамики у пациентов с НПДР, выявлено достоверное увеличение линейных скоростей кровотока по глазной артерии и центральной артерии сетчатки по сравнению с аналогич-ными показателями здоровых добровольцев. Параметры максимальной сис-толической скорости кровотока по глазной артерии составили 55,10±4,18 см/сек (р 0,05), что достоверно превышало данные здоровых добровольцев на 26,3%, значения максимальной систолической скорости кровотока по цен-тральной артерии сетчатки находились в пределах 23,04±1,19 см/с, что дос-товерно выше показателей здоровых добровольцев на 56,7 % (р 0,05). Гемо-динамические индексы сопротивления кровотоку (Ri) также достовернопре-вышали параметры здоровых добровольцев в системе ГА до 0,83±0,04 (р 0,05), в ЦАС до 0,81±0,02 (р 0,05).
Усиление кровотока в ГА и ЦАС, на наш взгляд, связано с повышенной потребностью глаза в перфузии и направлено на компенсацию каскада пато-логических изменений, возникающих при ДР, таких как формирование в сет-чатке микроаневризм, микрогеморрагий, образование твердых и ватообраз-ных экссудатов. Увеличение допплерографических параметров кровотока объясняется ауторегуляторной реакцией вследствие повышенной резистент-ности в мелких капиллярах и артериолах сетчатки и коррелирует с данными Patel V. et al. (1992) [124]. Об усилении ретинального кровотока у пациентов с НПДР свидетельствуют и данные отечественных исследований [12, 33]. С целью более детального исследования гемодинамической модели па-тогенеза ДР, мы провели анализ влияния длительности СД и уровня глике-мии на динамику кровотока. Статистически значимой разницы в изменениях гемодинамических по-казателей больных в зависимости от длительности СД выявлено не было (р 0,05).
На фоне гипергликемии параметры максимальной систолической ско-рости кровотока по глазной артерии составили в среднем 55,62 ± 0,27, по центральной артерии сетчатки - 23,24±0,18, что достоверно выше аналогич-ных данных пациентов с компенсированным уровнем сахара крови (р 0,05). Усиление ретинального кровотока в условиях гипергликемии, объясняется, вероятно, компенсаторной реакцией на гипоксию. Гиперперфузия ретиналь-ного кровотока, в свою очередь, приводит к прогрессированию ДР [33]. Таким образом, ульразвуковая цветовая допплерография является вы-сокоэффективным неинвазивным методом, диагностические возможности которого далеко не исчерпаны. По нашему мнению, целесообразно проведе-ние УЗДГ в качестве контрольного метода ранней диагностики для выявле-ния функциональных зрительных нарушений на начальных этапах заболева-ния. Проведение УЗДГ со спектральным анализом показателей кровотока в магистральных сосудах глаза при НПДР позволяет выявить допплерографи-ческие критерии гемодинамических нарушений и использовать их для оцен-ки течения патологического процесса в динамике.
По данным электрофизиологического исследования ЗВКП, у пациентов с НПДР было выявлено ухудшение проводимости по зрительному анализато-ру, что проявлялось достоверным снижением показателей амплитуды ком-плекса N75 - P100 (7,8±1,1 мкВ) относительно параметров здоровых добро-вольцев (р 0,05). Достоверных изменений в показателях периода латентно-сти компонента P100 у обследованных больных отмечено не было 105,2±6,4мс (р 0,05). В исследованиях ряда авторов [6, 29, 116] отмечено увеличение амплитуды и латентности ЗВКП у пациентов с непролифератив-ной диабетической ретинопатией. Данные нашего обследования не подтвер-ждают достоверного изменения периода латентности компонента P100 у данной группы больных, что, возможно, связано с отсутствием у пациентов сопутствующей соматической патологии, повлиявшей на результат исследо-вания.
С целью детального анализа функционального состояния зрительного анализатора при СД, нами дополнительно было изучено изменение анализи-руемых параметров ЗВКП в зависимости от длительности СД и уровня гли-кемии.
У пациентов с продолжительностью СД менее 10 лет средние значения показателей амплитуды комплекса N75 - P100 были достоверно выше чем в общей группе пациентов с НПДР 8,2±0,3 мкВ (р 0,05). При длительности СД более 10 лет анализируемые параметры были достоверно ниже аналогичных данных общей группы обследованных больных (6,4±0,4) (р 0,05), что, веро-ятно, свидетельствует о прогрессировании поражения по зрительному анали-затору по мере увеличения длительности основного заболевания. Показатели латентности компонента P100 в зависимости от длительности СД достоверно между собой не отличались (p 0,05).
