Введение к работе
Актуальность темы
Развитие интраокулярного кровоизлияния, а также фибрино- и тромбообра-зования играет значимую роль в патогенезе многих заболеваний органа зрения и являются осложняющим фактором при выполнении эндовигреальных вмешательств
Так, кровотечение в витреальную полость является одним из наиболее частых интраоперационных осложнений витрэктомии, особенно по поводу пролифе-ративной диабетической ретинопатии (Я И Глинчук, Л А Деев, 1991, X П Тахчиди и соавт, 2007, S Charles, 2006, Y Imamura et al, 2005, G Peyman et al, 2001) Помимо технической сложности удаления организованных сгустков крови во время операции, наличие крови на поверхности сетчатки нарушает ход хирургического вмешательства, приводит к неполной диссекции фиброваскулярной ткани и эпи-ретинальных мембран, повышая тем самым число неблагоприятных исходов лечения (X П Тахчиди, 2007, Т Маепо et al, 2000) В связи с этим, большой интерес представляет вопрос интраоперационного использования фармакологических препаратов, позволяющих осуществить эффективный лизис подобных сгустков непосредственно во время хирургического вмешательства
Окклюзия центральной вены сетчатки (ЦВС) является одной из частых причин необратимого снижения зрительных функций у пациентов старшей возрастной группы (В Э Танковский, 2000, S S Hayreh et al, 1994, CRVOS, 1997) За последние 20 лет все большее число специалистов-ретинологов склоняется к выбору ин-вазивных методов лечения окклюзии ЦВС, что связано с лучшими функциональными результатами, совершенствованием микрохирургической техники, разработкой и широким внедрением в клиническую практику новых эффективных тромбо-литических препаратов (Н Shahid et al, 2006)
Субмакулярные кровоизлияния (СМК) часто сопровождают течение возрастной макулярной дегенерации (ВМД), миопической макулопатии, офтальмотравмы и целого ряда более редких заболеваний макулярной области, в патогенезе которых ведущее значение имеет развитие субретинальной неоваскуляризации (М W Johnson, 2000) Данные клинических наблюдений свидетельствуют, что исходом длительного естественного хода резорбции крупных субмакулярных кровоизлияний
4 различной этиологии являются грубые дегенеративные изменения сетчатки маку-лярной области (R L Avery et al, 1996, S R Bennett et al, 1990, A Scupola et al, 1999) В настоящее время общепризнанно, что раннее проведение фибринолитиче-ской терапии в комплексном лечении СМК является патогенетически обоснованным и повышает шансы больного на восстановление зрительных функций (JL Borrillo.CD Regillo, 2001)
Концентрация большинства факторов фибринолитического каскада в тканях глаза на 2-3 порядка меньше, чем в плазме крови, а особенности его регуляции и функционирования до конца не изучены (S F Bematchez et al, 1992, J V Forrester et al, 1974, T Masos et al, 2000) В условиях относительного дефицита плазминооб-разования, целесообразность и высокая терапевтическая эффективность интраоку-лярного введения фибринолитических препаратов не вызывает сомнений
Основным направлением в лечении вышеуказанных заболеваний является локальное интраокулярное усиление фибринолиза при помощи различных ферментов, из которых наиболее перспективны препараты из группы фибринолитиков (плазмин и активаторы плазминогена) (В Ф Даниличев, 1996, 2002, С Н Тульцева, 1996) В связи с тем, что плазмин как конечный продукт фибринолитического каскада обладает наиболее выраженным фибрино- и тромболитическим эффектом, исследование возможностей его использования при интраокулярном введении представляет большой интерес Следует отметить, что за рубежом различные препараты плазмина применяют исключительно с целью индукции задней отслойки стекловидного тела (ЗОСТ) (A Gandorfer, 2007, М Diaz-Llopis, Е Cervera, 2007, J Sebag, 2005, М Tanaka, Н Qui, 2000), реализуя возможности этого фермента селективно разрушать гликопротеины ламинин и фибронектин, являющиеся основным компонентом сложной структуры витреоретинального интерфейса
В нашей стране до недавнего времени в промышленном масштабе не выпускалось препарата с достаточной специфической фибринолитической активностью, который можно было бы использовать при проведении эндовитреальных вмешательств С появление оригинального препарата рекомбинантной проурокиназы («Гемаза»), сравнимого по фибринолитической активности с тканевым активатором плазминогена (t-PA) (И И Староверов, К Л Коткин, 2004), появилась необходимость изучения возможности его применения в витреоретинальной хирургии
Учитывая вышесказанное, вопрос разработки новых фибринолитических препаратов сохраняет свою актуальность и представляет большой научно-практический интерес, а поиск новых возможностей сочетания хирургических способов лечения с локальной интраокулярной фибринолитической терапией при внутриглазных кровоизлияниях, фибрино- и тромбообразовании требует дальнейшего изучения
Цель исследования: изучить возможности применения фибринолитических препаратов отечественного производства (нативный плазмин и рекомбинантная проурокиназа) в эндовитреальной хирургии
Задачи исследования:
-
Разработать хирургические приемы введения рекомбинантной проурокиназы («Гемазы») при геморрагических осложнениях витрэктомии по поводу различных патологических состояний и провести оценку их эффективности
-
Оценить эффективность использования «Гемазы» в системе методов хирургического лечения субмакулярных кровоизлияний различной этиологии (пневматическая дислокация и витрэктомия)
-
Разработать и оценить эффективность хирургического способа лечения тромбозов центральной вены сетчатки с использованием фибринолитика «Гемаза»
-
При помощи иммуногистохимических методов исследования изучить процесс трансретинального проникновения рекомбинантной проурокиназы («Гемаза») при интравитреальном способе введения в эксперименте
-
Определить безопасные дозы препарата нативного плазмина («Солвиплаза») при различных способах интраокулярного введения в эксперименте
-
Оценить фибринолитический эффект препарата нативного плазмина при его введении в переднюю камеру на модели экспериментальной гифемы
-
На основе полученных экспериментальных данных оценить возможности применения препарата «Солвиплаза» в эндовитреальной хирургии
Научная новизна. Разработаны оригинальные хирургические способы лечения тромбоза ЦВС (заявка на выдачу патента на изобретение «Способ лечения тромбоза центральной вены сетчатки» № 2007123164 от 21 06 2007) и массивных субмакулярных кровоизлияний (положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ
лечения массивных субмакулярных кровоизлияний» по заявке № 2007119979 от 30 05 2007) с интраоперационным использованием фибринолитика «Гемаза»
Предложен высокоэффективный способ борьбы с геморрагическими осложнениями витрэктомии, заключающийся в использовании ирригации раствором «Гемазы» Метод основан на двух действующих в синергизме эффектах растворение сгустка крови фибринолитиком при одновременном механическом воздействии на него струи ирригационной жидкости
Проведена оцененка эффективности интравитреального введения «Гемазы» при лечении субмакулярных кровоизлияний различной этиологии методом пневматической дислокации
Впервые проведено исследование по изучению трансретинального проникновения рекомбинантной проурокиназы («Гемазы») после интравитреального введения препарата с использованием иммуногистохимических методов (иммуноф-луоресценция)
Впервые на глазах экспериментальных животных (кролики) проведено исследование эффективности нового оригинального отечественного фибринолитика «Солвиплаза» (человеческий плазмин высокой степени очистки) на модели ги-фемы Определены безопасные дозы препарата при различных способах ин-траокулярного введения
Практическая значимость.
Разработаны методы лечения субмакулярных кровоизлияний различной этиологии и тромбозов центральной вены сетчатки с использованием фибринолитика «Гемаза», не представляющие большой сложности в техническом отношении и позволяющие повысить функциональный исход лечения этого тяжелого контингента больных
Разработаны высокоэффективные способы борьбы с геморрагическими осложнениями витрэктомии (формирование организованного эпи- или субретиналь-ного сгустка в результате интраоперационного кровотечения)
Результаты проведенного экспериментального исследования обосновывают перспективность дальнейшего изучения возможностей использования нового отечественного препарата нативного плазмина «Солвиплаза» в клинической практике, в частности, с целью стимуляции задней гиалоидной отслойки
7 Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
-
Ирригация раствором «Гемазы» во время операции является эффективным и безопасным методом борьбы с геморрагическими осложнениями витрэктомии
-
Использование фибринолитика «Гемаза» при выполнении витрэктомии по поводу тромбоза ЦВС и субмакулярных кровоизлияний различной этиологии существенно повышает эффективность лечения данных патологических состояний
-
Рекомбинантная проурокиназа («Гемаза») способна проникать через все слои сетчатки при интравитреальном введении
-
Препарат «Солвиплаза» (нативный плазмин) в дозах более 16 ME обладает выраженным фибринолитическим эффектом при интраокулярном введении
-
Токсический эффект препарата «Солвиплазы» ограничивает его применение в витреоретинальной хирургии
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии», март 2007 г, Москва, «Федоровские чтения - 2007», июнь 2007 г, Москва, III Всероссийский семинар - круглый стол «Макула 2008», май 2008 г, Ростов-на-Дону
Результаты работы доложены на заседании проблемной комиссии «Микрохирургия и реконструктивная офтальмохирургия» ГУ НИИ глазных болезней РАМН (Протокол № 6 от 27 июня 2008 г) Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2, входящие в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК, 3 - в зарубежной печати Подано 2 заявки на выдачу патента на изобретения по заявке № 2007119979 от 30 05 2007 получено положительное решение о выдаче патента, приоритетная справка № 2007123164 от 21 06 2007) Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложений Работа иллюстрирована 13 таблицами и 64 рисун-
8 ками Библиографический указатель включает 235 источников, из которых 50 отечественных и 185 зарубежных авторов
