Содержание к диссертации
Введение
Современные представления о роли неиромедиаторных систем при травме головного мозга (обзор литературы) 17
1. Современные представления о нейромедиаторных системах мозга -18
1.1. Катехоламины и катехоламинергические системы мозга -19
1.2. Холинергическая система головного мозга - 37
1.3. Глутаматергическая система головного мозга - 42
1.4. ГАМК-ергическая система головного мозга - 46
2. Современное представление о механизмах тяжелого травматического повреждения головного мозга -48
3. Нейромедиаторные системы при травматическом повреждении мозга - 52
3.1. Глутамат при черепно-мозговой травме - 53
3.2. Катехоламины при черепно-мозговой травме - 54
3.3. Ацетилхолин при черепно-мозговой травме - 58
4. Нейромедиаторные основы сознания и бессознательных состояний - 59
4.1. Классификация бессознательных состояний - 59
4.2. Анатомические основы бессознательных состояний - 63
4.3. Нейромедиаторные основы сознания - 69
4.4. Нейромедиаторные основы бессознательных состояний - 75
5. Нейромедиаторные основы неврологических синдромов двигательной дисфункции - 78
6. Роль неиромодуляторных препаратов в восстановлении сознания и неврологических функций при черепно-мозговой травме -82
Общая характеристика клинических наблюдений, методы исследований и статистической обработки - 88
Клинико-диагностическая оценка - 88
Методы лабораторно-диагностических исследований - 90
Методы нейровизуализации - 93
Методы статистической обработки - 93
Клинико-нейромедиаторные синдромы при тяжелой черепно мозговой травме -105
Неврологические синдромы нейромедиаторных нарушений -105
Уровни нейромедиаторов в крови при различных неврологических синдромах неиромедиаторных нарушений
Влияние медикаментозной седации на неврологические проявления неиромедиаторных нарушений -123
4. Прогностическое значение неврологических синдромов неиромедиаторных нарушений -125
Нейроанатомические основы синдромов тяжелой черепно мозговой травмы -130
1. Оценка уровня и локализации очагов повреждения при синдромах неиромедиаторных нарушений -130
2. Клинические особенности тяжёлой травмы мозга при повреждении основных неиромедиаторных систем -137
Восстановление сознания и динамика катехоламинов плазмы крови -155
1. Уровни катехоламинов на этапах восстановления сознания -155
Уровни катехоламинов в зависимости от вида травматического поражения мозга.. -155
Уровни катехоламинов при повреждении ствола головного мозга -157
Уровни катехоламинов на этапах восстановления сознания с учётом повреждения
глубинных структур и лобных долей головного мозга -160
2. Анализ синхронности изменений норадреналина и дофамина -171
Активность симпато-адреналовой системы в остром периоде тяжёлой чмт: значение нейроанатомических факторов -178
1. Влияние повреждения ствола головного мозга на соотношения уровней катехоламинов плазмы крови -178
2. Влияние повреждения лобных долей на соотношения уровней катехоламинов плазмы крови -185
3. Влияние сочетанного повреждения лобных долей и ствола головного мозга на соотношения уровней катехоламинов плазмы крови -187
4. Влияние повреждения подкорковых структур мозга на соотношения уровней катехоламинов плазмы крови -189
Лечебные факторы, определяющие состояние сознания и неиромедиаторных систем -191
1. Хирургическое лечение -191
2. Нейромодуляторная терапия -195 -
3. Транскраниальная магнитная стимуляция -204
Обсуждение результатов и заключение - 222
Выводы
Практические рекомендации - 251
Список литературы -253
- Холинергическая система головного мозга
- Катехоламины при черепно-мозговой травме
- Анатомические основы бессознательных состояний
- Клинико-нейромедиаторные синдромы при тяжелой черепно мозговой травме
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ
В связи с расширением возможностей нейрореанимации и нейрохирургии повсеместно снижается летальность пострадавших от тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) [Лихтерман Л.Б., 2000; Sosin DM et al., 1991]. Однако, до сих пор ЧМТ остается основной причиной смерти и инвалидизации трудоспособного населения (в возрасте до 44 лет) [Коновалов А.Н. и соавт., 1998-2002; Крылов В.В. и соавт., 2008; Непомнящий В.П. и соавт., 1998; Яковенко И.В., 2008]. У 36% пациентов после травмы длительное время сохраняется коматозное состояние или один из вариантов посткоматозных бессознательных состояний [Зайцев О.С., 2011]. Растет количество пациентов с посттравматическими психическими нарушениями [McAllister TW, 1992; Arciniegas DB et al., 2000]. Всё более остро встаёт проблема сокращения длительности синдромов угнетённого сознания, коррелирующей с полнотой последующего восстановления психической деятельности и трудоспособности [Зайцев О.С., 2010]. В современной нейротравматологии определяющий вклад в изучение структурно-функциональных механизмов восстановления сознания и других функций мозга вносят методы нейровизуализации, позволяющие выявить очаговые и диффузные повреждения мозга, изменения кровотока в отдельных структурах мозга, качественно и количественно оценить сохранность проводящих путей с помощью их трехмерной реконструкции, а в ряде случаев провести анализ биохимических изменений (МР-спектроскопия) и функциональных перестроек организации нейронных сетей (функциональная МРТ) [Корниенко В.Н. и соавт., 2009; Пронин И.Н. и соавт., 2012; Захарова Н.Е. и соавт., 2013; Haacke EM et al., 2010; Laureys S. et al., 2012]. Относительно мало внимания уделяется изучению нейромедиаторных нарушений при ЧМТ, основную массу исследований по этой проблеме составляют экспериментальные работы, которые не носят системного характера и требуют дальнейшего обобщения, переосмысления и проверки в клинических условиях.
Поддержание уровня сознания, регуляция внимания и цикла сон-бодрствование обеспечивается восходящей активирующей системой ствола головного мозга,
U /" U U "I KJ
включающей в себя ядра глутаматергической, норадренергической, дофаминергической, холинергической, серотонинергической и других нейромедиаторных систем [Horn AK, 2005; Jones BE, 2003; Marrocco RT, et al., 1994; Parvizi J. et Damasio A, 2003]. Известно, что нарушение функций этих систем мозга отмечается уже через несколько часов после ЧМТ, а длительность этих нарушений зависит от тяжести травмы, повреждения определенных структур мозга. У человека травма определенных структур мозга (холинергических ядер переднего мозга и их корковых проекций) может приводить к формированию хронического холинергического дефицита [Murdoch I et al., 1998, 2002; Dewar D et al., 1996]. Вероятно, нейротравма приводит также к первичному или вторичному повреждению моноаминергических систем [McAllister TW et al., 2004]. Так, в 1980 г. F.Plum и J.Posner показали, что причиной развития коматозного состояния у человека является повреждение ретикулярной формации ствола в определенной области: от верхней трети моста до верхней границы среднего мозга. Данная область ствола анатомически соответствует расположению источников норадренергических (locus coeruleus) [Moore RY and Bloom FE, 1979; Smiley JF et al., 1999], глутаматергических (nucleus parabrachialis) [Alden M et al., 1994; Bester H et al., 1999], холинергических (nuclei dorsolaterales покрышки моста) [Muller CM et al., 1993; Steriade M et al., 1988] и серотонинергических (nuclei raphe) [Moore RY and Bloom FE, 1979] волокон, проецирующихся в кору головного мозга. Эти данные были подтверждены при МРТ и патологоанатомическом исследованиях головного мозга погибших пациентов с ишемическими и геморрагическими инсультами ствола [Parvizi J. et Damasio A., 2003], согласно результатам которого коматозное состояние сопровождалась выраженными (в отдельных случаях изолированными) повреждениями в
верхней части моста, при этом наиболее длительные коматозные состояния развивались при двустороннем повреждении ствола на этом уровне. Согласно данным других исследователей [Schiff ND et al., 2002], поддержанию длительного вегетативного состояния способствуют выраженные рострокаудальные повреждения, затрагивающие парамедианные структуры ствола с двух сторон и часть (или весь) парамедианный таламус. В отдельных работах [Adams JH et al., 2000; Jennett B et al., 2001; Graham DI, 2005] было показано, что, помимо парамедианной части ствола, обязательными структурами, поврежденными при вегетативном состоянии, являются таламус или глубинные отделы белого вещества полушарий, или и то, и другое.
Таким образом, глубина и продолжительность расстройств сознания при тяжелой ЧМТ определяется локализацией очагов повреждения в той или иной анатомической структуре мозга (преимущественно ствола, подкорковых структур), каждая из которых осуществляет регуляцию функций мозга посредством определенной нейромедиаторной системы. Разобщение полушарий большого мозга, ствола и подкорковых структур при тяжелой ЧМТ предполагается лежащим в основе многих неврологических и психических нарушений, в частности затяжных расстройств сознания [Лихтерман Л.Б. и соавт., 1990].
В ряде работ доказано наличие выраженной дисфункции различных нейромедиаторных систем мозга при ЧМТ [Пясецкая М.В., 1986; McIntosh TK, 1994; McIntosh TK et al., 1998; McAllister TW et al., 2004]. Показано, что острый период травмы сопровождается гиперактивацией нейротрансмиттерных систем, особенно глутаматергической, которая, как считается, принимает основное участие в процессах нейротоксичности. Избыточное количество нейромедиаторов постепенно снижается в течение первых недель после травмы [Markianos M et al., 1992, 1996], однако точные временные рамки этого процесса не определены.
В настоящее время показано, что для восстановления сознания после ЧМТ эффективно применение дофаминомиметических, глутаматергических [Goldstein DS et al., 2003; Hamill RW et al., 1987; Higashi K et al., 1986; McAllister TW, 1992] или холиномиметических средств [Woolf NJ et al., 2011]. Однако, до сих пор отсутствуют четкие рекомендации по использованию специфичных нейромодуляторных препаратов, влияющих на ту или иную медиаторную систему мозга, для каждого этапа восстановления сознания с учетом патофизиологических механизмов самой травмы мозга и последующих процессов восстановления [Warden DL et al., 2006; McAllister TW, 2008; Bales JW et al., 2009; Зайцев О.С., 2010]. Также на сегодняшний день нет четких описаний клинических (неврологических и психических) особенностей течения травматической болезни мозга, ее реакции на нейрохирургические вмешательства с позиций преимущественного поражения тех или иных нейромедиаторных систем.
Таким образом, важное значение приобретает поиск коррелятов выраженности и направленности нейротрансмиттерной дисфункции мозга, в качестве которых можно предложить оценку неврологических и психических функций в динамике наряду с мониторингом нейромедиаторов (катехоламинов, их метаболитов, глутамата) в плазме крови и ликворе с учетом локализации очагов повреждения в тех или иных нейромедиаторных системах головного мозга.
Изучить особенности восстановления сознания и двигательных функций после тяжелой травмы головного мозга с учётом клинических, нейровизуализационных данных и динамики уровней нейромедиаторов в крови.
Для достижения поставленной цели решались следующие основные задачи:
-
Выделить при тяжелой травме мозга клинические синдромы дисфункции основных нейромедиаторных систем, участвующих в обеспечении сознания и
1 U / U U 1 U
двигательных функций (глутаматергической, холинергической, дофаминергической, норадренергической), сопоставить эти синдромы с уровнями нейромедиаторов в крови, данными нейровизуализации, изучить их динамику с учетом консервативного и нейрохирургического лечения, оценить прогностическое значение.
-
Определить нейроанатомические и нейромедиаторные основы посттравматических бессознательных состояний, различных видов нарушения двигательных функций, темпа их восстановления и исхода тяжелой ЧМТ с помощью данных магнитно-резонансной томографии о повреждении основных нейромедиаторных систем ствола и подкорковых структур мозга.
-
Изучить взаимосвязь локализации повреждения мозга (ствола, подкорковых структур, лобных долей) по данным методов нейровизуализации с активностью симпато- адреналовой системы в остром периоде тяжелой ЧМТ, оцененной по соотношениям уровней норадреналина/адреналина и норадреналина/дофамина в плазме крови.
-
Изучить динамику катехоламинов (норадреналина, дофамина, адреналина) плазмы крови на этапах восстановления сознания после тяжелой травмы мозга с учетом вида повреждения мозга (диффузного аксонального, очагового, смешанного), вовлечения глубинных структур и лобных долей мозга.
На основе теоретических представлений о нейромедиаторах, участвующих в физиологии двигательных путей, впервые выделены клинические синдромы дисфункции глутаматергической системы, уточнены клинические проявления дисфункции холинергической и дофаминергической систем при тяжелой травме мозга. Проанализированы динамика выделенных синдромов нейромедиаторных дисфункций, их нейроанатомические основы, изменение под действием нейрохирургического и консервативного лечения и влияние на исход тяжелой травмы мозга.
Впервые показана взаимосвязь повреждения определенных отделов ствола (моста в проекции холинергических ядер, центральной покрышечной области среднего мозга) и сочетанного повреждения подкорковых структур мозга (неостриатума, палеостриатума и таламуса) с темпом восстановления сознания при тяжелой травме мозга.
Впервые проведен детальный анализ влияния повреждения отдельных нейромедиаторных подкорковых (наружного и внутреннего сегментов бледного шара, таламуса, хвостатого ядра, ядра Мейнерта) и стволовых (проекции холинергических, дофаминергических, норадренергических ядер) структур на развитие и течение неврологической симптоматики, в результате которого выделены структуры мозга, повреждение которых ассоциировано с развитием гипокинезии, гиперкинезов, транзиторного или длительного повышения мышечного тонуса при травме мозга.
Выделены разные варианты динамики норадреналина и дофамина в бессознательных состояниях и после восстановления сознания - катехоламиновая десинхронизация и синхронизация, проанализированы их изменения при наличии внутричерепной гипертензии, психомоторного возбуждения, вегетативных пароксизмов.
Выявлена зависимость реакции симпато-адреналовой системы (САС) в первые сутки после тяжелой травмы мозга от повреждения основных центральных регуляторных структур симпатической системы (ствола и лобных долей) в рамках синдрома ретикуло- фронтального разобщения.
Предложенная комплексная динамическая клиническая, нейровизуализационная и нейрохимическая оценка пациентов с тяжелой ЧМТ позволяет судить о реакции мозга на травматическое повреждение, течении травматической болезни и ее прогнозе. Выделенные клинические синдромы нейромедиаторной дисфункции являются патогенетической основой для дальнейшей разработки индивидуальной, целенаправленной нейромодуляторной терапии, обеспечивающей коррекцию нейромедиаторных нарушений, от которых зависит скорость восстановления сознания, двигательных функций, исход тяжелой ЧМТ. Эти синдромы, наряду с данными мониторинга катехоламинов, могут использоваться для оценки эффективности проводимых лечебных (консервативных и нейрохирургических) мероприятий.
Выявленные с помощью магнитно-резонансной томографии нарушения нейроанатомических структур, лежащих в основе формирования затяжных бессознательных состояний, различных вариантов двигательных нарушений после тяжелой ЧМТ, позволяют прогнозировать течение травматической болезни мозга.
Холинергическая система головного мозга
В настоящее время, в связи с совершенствованием и обновлением методов исследований, активно изучаются и пересматриваются патогенетические механизмы травмы и способы воздействия на них. Определяющий вклад в развитие современной нейротравматологии вносят нейровизуализация (магнитно-резонансная томография, МР-трактография с использованием диффузионно-тензорных и спектральных методик, МР-спектрометрия, функциональная МРТ, ПЭТ) [40; 20; 21, 22; 196], нейрофизиология (магнитная и электроэнцефалография, вызванные потенциалы мозга) [6; 52; 48; 271], нейрогенетика (поиск определённых полиморфизмов генов, гаплотипов, влияющих на течение и исход ЧМТ, в том числе с использованием полногеномного секвенирования) [41], молекулярная нейробиология (протеомика, поиск биомаркеров морфологического субстрата, стадий течения ЧМТ), а также появление локальных инвазивных диагностических методик оценки мозгового метаболизма (микродиализ).
Относительно мало внимания уделяется изучению нейромедиаторных нарушений при ЧМТ, основную массу исследований по этой проблеме составляют экспериментальные работы, которые, к сожалению, не носят системного характера и требуют дальнейшего обобщения и переосмысления. Вместе с тем, известно, что в состоянии бодрствования и различных стадиях сна активны определенные нейромедиаторные системы, которые обеспечивают не только поддержание сознательных или бессознательных процессов, но и параллельно регулируют двигательную активность, мышечный тонус и рефлекторную деятельность. Поэтому в данном обзоре будет проведено обобщение данных об основных нейромедиаторных системах мозга, их роли при ЧМТ, в механизмах поддержания сознания и бессознательных состояний, обеспечении двигательных функций в норме и при патологии, значении нейромодуляторной терапии для коррекции психических и двигательных нарушений после травмы мозга.
Современные представления о нейромедиаторных системах мозга Основные низкомолекулярные нейромедиаторные системы (норадренергическая, дофаминергическая, серотонинергическая и холинергическая) играют важнейшую роль в поддержании уровня сознания, процессах адаптивного поведения, принятия решений в ответ на изменяющиеся внешние условия, поэтому получили название восходящих нейромодуляторных систем мозга [258]. Для всех этих систем характерно: 1) подкорковая локализация; 2) наличие большого количества проекций к стволу, таламусу и коре; 3) наличие множественных реципрокных связей с корой лобных долей и лимбической системой; 4) функциональное значение, заключающееся в увеличении соотношения сигнал/шум в регулируемых структурах мозга. Основные различия между нейромодуляторными системами заключаются в типе активирующего их внешнего стимула. Так, серотонинергическая система активируется в ответ на стресс или угрожающий стимул [326]; холинергическая система - в ответ на усиление внимания [80]; дофаминергическая система - при наличии положительного подкрепления (ожидании награды) [415]; для норадренергической системы значимыми стимулами оказываются новизна и отличительные признаки [86; 507]. Кроме того, существуют тонический и фазический режимы нейромодуляторных систем. Нейромодуляция в фазическом режиме мобилизует организм, повышает работоспособность и решительность, тонический режим необходим для обеспечения исследовательского поведения [258]. В настоящем разделе будут рассмотрены основные низкомолекулярные нейротрансмиттерные системы, дисфункция которых приводит к снижению уровня сознания, нарушению психических и двигательных функций: катехоламинергическая, холинергическая, глутаматергическая и ГАМК-ергическая.
Катехоламины и катехоламинергические системы мозга Известно, что основные источники катехоламинергических (норадренергической, дофаминергической и адренергической) систем мозга находятся в стволе и организованы в отдельные ядра. В начале было выделено 12 скоплений катехоламинергических нейронов, получивших название А 1-А 12, где А1 - наиболее каудально расположенное ядро (в продолговатом мозге), А12 - наиболее рострально расположенное ядро (в гипоталамусе) [133]. Ядра А1-А7 относятся к норадренергической, А8-А12 - к дофаминергической системам. В последующем были выделены ещё четыре скопления катехоламинергических нейронов (А 13-А 17) в передних отделах головного мозга (в том числе в сетчатке) [169; 95; 198]. Небольшие скопления нейронов, содержащих адреналин, также были выявлены в стволе головного мозга и получили название С1-С2.
При более детальном нейроморфологическом исследовании было выявлено, что дорзальная система состоит из двух пучков - дорзального покрышечного, берущего начало от LC (А6) и оканчивающийся в коре, гиппокампе, миндалине и прозрачной перегородке и дорзального паравентрикулярного (медиального пучка переднего мозга), начинающегося от клеток, расположенных по его ходу от моста до среднего мозга и иннервирующего таламус и гипоталамус [284]. Эти пучки очень тесно прилежат друг к другу, в силу чего их функциональные различия изучены недостаточно [301]. Вентральная норадренергическая система формирует сеть отдельных волокон от ядер латеральной области покрышки, и получила название центрального покрышечного пучка. Эта система обеспечивает 20% норадренергической иннервации миндалины и 50% - прозрачной перегородки [284]. Большинство регионов головного мозга получают норадренергические проекции от обоих (дорзальной и вентральной) систем, но существуют некоторые исключения (рис. 2).
При исследовании мозга человека самые высокие концентрации НА были обнаружены в стволе (LC, паранигральных и парабрахиальных пигментных ядрах и интерпедункулярном ядре). В промежуточном мозге наибольшее содержание НА отмечено в супраоптическом ядре гипоталамуса. Высокая концентрация НА показана также в структурах лимбической системы (миндалине, обонятельной области, nucleus accumbens) [4].
Особенностью норадренергической системы является то, что норадренергическая иннервация всех областей мозга происходит из одного норадренергического центра - LC, за исключением базальных ядер (неостриатума и бледного шара), которые не регулируются норадренергической системой, а также большинства ядер гипоталамуса и двигательных ядер ствола, которые регулируются другой норадренергической системой [437; 86] (рис.4). LC расположено в перивентрикулярном сером веществе центральной части моста [38, 86, 230] и представляет собой наибольшее скопление норадренергических нейронов с сильно разветвленными аксонами (порядка 10-15 тыс.), в которых выявлена самая высокая концентрация НА (900 нг/г белка). В LC содержится не только НА, но и некоторые другие биологически активные вещества: серотонин, глутамат, аскорбиновая кислота, субстанция Р, галанин и ДА (в телах нейронов).
Наиболее плотную норадренергическую иннервацию получают III, IV слои коры, эта особенность специфична для приматов и отсутствует у крыс [163; 280]. Существуют и региональные различия в распределении норадренергических проекций. Так, в структурах зрительной системы наибольшую иннервацию получают области, ответственные за анализ пространственной информации и зрительно-моторные ответы [336]. Проекции LC обнаружены в вентральном отделе задних рогов спинного мозга, в меньшей степени в дорсальном их отделе, а также в передних рогах, где они располагаются вокруг а-мотонейронов. Возможно, НА является тормозным медиатором для данного вида мотонейронов.
Катехоламины при черепно-мозговой травме
Как описано выше, различные варианты бессознательных состояний протекают на фоне нарушения взаимодействия тех или иных нейромедиаторных систем мозга. Поэтому патогенетическим подходом для восстановления сознания представляется подбор и использование нейромодуляторных препаратов, направленных на регуляцию высвобождения нейромедиаторов и их связывание с рецепторами.
Адренергические препараты. В экспериментальных работах на животных было показано, что препараты, влияющие на адренергические рецепторы (агонисты и антагонисты а 1-рецепторов, ингибиторы обратного захвата НА) не улучшали, а в ряде работ даже ухудшали восстановление когнитивных и двигательных функций [298]. Применение антагонистов катехоламинов замедляло восстановление после травмы [181, 182, 185] и увеличивало длительность посттравматической амнезии у человека [377].
Перспективным представляется препарат атомоксетин - ингибитор транспортера обратного захвата НА. Поскольку в коре лобных долей ДА и НА имеют общий транспортер, то этот препарат одновременно модулирует функцию и норадренергической, и дофаминергической систем коры, не оказывая влияние на уровень дофамина в подкорковых структурах [108]. В исследованиях на крысах была показана его эффективность для улучшения пространственной памяти после ЧМТ [380].
Дофаминергические препараты. В 2006 году Neurotrauma Foundation опубликовало рекомендации для лечения ЧМТ, в котором эффективными для восстановления когнитивных функций признаны три препарата с -83 дофаминергическим действием: метилфенидат (увеличивает высвобождение и ингибирует обратный захват НА, ДА и серотонина), амантадин гидрохлорид и бромокриптин. Метилфенидат рекомендован для улучшения внимания и скорости психических процессов, амантадин (и метилфенидат) - для улучшения когнитивных функций в целом, бромокриптин - для улучшения управленческих функций [484]. Дофаминергические препараты редуцируют поведенческие нарушения [303; 324], тяжесть которых коррелирует со степенью дисфункции основания переднего мозга при ДАЛ [238]. Они могут активировать средне-шипиковые нейроны неостриатума и напрямую модулировать нейроны лобной коры, таким образом сохраняя взаимодействие между лобной корой, стриатумом, бледным шаром и таламусом [409].
В ряде исследований показано, что при использовании ингибитора обратного захвата ДА метилфенидата у пациентов с ЧМТ происходило улучшение когнитивных функций (внимания, памяти), скорости движений [484; 298], но не для повышения уровня сознания [300]. Кроме того, отмечены тендерные различия эффективности метилфенидата при ЧМТ, что обусловлено наличием дополнительного модулирующего эффекта эстрогенов на функцию дофаминергического обратного транспортера (DAT) [481].
В настоящее время показана эффективность амантадина на восстановление неврологических функций после ЧМТ. Основное его действие связано с блокадой NMDA рецепторов глутамата, однако он способен усиливать дофаминергическую нейротрансмиссию за счет блокирования обратного захвата и усиления синтеза ДА [479; 174]. Во многих работах указывается на эффективность применения амантадина для улучшения выхода из ВС и СМПС после ЧМТ [486, 278], в том числе при наличии ДАЛ [324], при ЧМТ у детей [64; 308]. Sawyer Е и соавт. (2008) [403] утверждают, что повышение уровня сознания и улучшение когнитивных функций наблюдалось при начале лечения амантадином в дозах 200-400 мг/сутки в период с 3 дня до 5 месяцев после ЧМТ. Показано, что улучшение управленческих функций на фоне применения при ЧМТ амантадина коррелирует с повышением метаболизма глюкозы в префронтальной коре [254]. Однако другие исследования показали отсутствие эффективности применения этого препарата в остром периоде для восстановления сознания после длительной комы [217], для улучшения когнитивных функций [413].
Существуют указания на возможность применения бромокриптина для выхода из ВС [359], улучшения управленческих функций [84; 236; 311], памяти, мотивации [374] после ЧМТ. Однако он показал свою неэффективность в высоких дозах (10 мг/сутки) при длительном применении [487]. Бромокриптин является специфическим агонистом Д2-рецепторов со сложным механизмом действия. В высоких дозах (более 10 мг/кг) он связывается и с высокочувствительными пресинаптическими и с менее чувствительными постсинаптическими Д2-рецепторами, вызывая снижение высвобождения ДА в синаптическую щель. В низких дозах (2,5 и 5 мг/кг) он, наоборот, повышает высвобождение ДА [104]. Однако даже низкие дозы бромокриптина вызывают снижение метаболитов ДА в результате активации ауторецепторов [104; 355]. Низкие его концентрации также могут действовать как частичные антагонисты Д2-рецепторов, что объясняет начальное повышение высвобождения ДА [282]. Причина различного эффекта в зависимости от концентрации остается неясной. Однако четко было показано, что его эффект на пресинаптические рецепторы зависит также от концентрации ДА. Кроме того, он может изменять связывание Д2-рецепторов с другими лигандами [221].
В отдельных исследованиях [259] была показана дозозависимая эффективность применения накома для восстановления психических функций после выхода из ВС. Matsuda и соавт. (2005) [303] в обзоре, посвященном анализу применения леводопы у пациентов в персистирующем ВС и СМПС, установили, что эффективность лечения этим препаратом зависит от правильной постановки диагноза ВС и СМПС, наличия сопутствующих симптомов паркинсонизма, признаков повреждения дофаминергических структур на МРТ.
Анатомические основы бессознательных состояний
При синдроме гипертонии/гипокинезии чаще отмечались очаговые повреждения в области наружного сегмента бледного шара (54,5%), черной субстанции (45,4%) и таламуса (45,4%) (табл. 24); при синдроме гипертонии/гипокинезии - в области наружного сегмента бледного шара (70%) и скорлупы (70%) (табл. 24); при синдроме гипотонии/гиперкинезии - в области ядра Мейнерта, внутреннего сегмента бледного шара (44,4%), скорлупы (44,4%) и таламуса (44,4%) (табл. 38); при синдроме гипотонии/гипокинезии - в области ядра Мейнерта (46,2%) (табл. 24).
Следующим этапом были оценены повреждения нейромедиаторных подкорковых и стволовых структур мозга у пациентов с повышением и без повышения мышечного тонуса. Синдромы, сопровождающиеся мышечной гипертонией (1-я и 2-я группы) отмечались у 21 пациента, синдромы с мышечной гипотонией (3-я и часть 4-й группы) - у 12 человек. При синдромах, сопровождавшихся мышечной гипертонией, значительно чаще присутствовали повреждения наружного сегмента бледного шара (р=0,009) (рис. 28, 31 А) и области холинергических ядер ствола (РРТ и LDT) (р=0,04) (рис. 29, 31Б).
Частота повреждения различных подкорковых и стволовых структур мозга у пациентов с повышением и без повышения мышечного тонуса. Принятые сокращения: LC - голубоватое место, VTA -центральная область покрышки среднего мозга, SN - черная субстанция, LDT - латеро-дорзальное тегментарное ядро, РРТ - педункуло-понтийное ядро, MN - ядро Мейнерта, GPi - внутренний сегмент бледного шара, GPe - наружный сегмент бледного шара, Put -
У 11 человек отмечалось длительное (более 3-х месяцев) повышение мышечного тонуса, у 10 пациентов тонус восстановился быстрее. Значительно чаще у пациентов с длительным мышечным гипертонусом отмечались очаги в области скорлупы (р=0,05), часто присутствовали очаги в области черной субстанции (р=0,24), сочетанные повреждения скорлупы и наружного сегмента бледного шара (54,5%) (р=0,12) (рис. 31В) или сочетанные повреждения черной субстанции и скорлупы (45,5%) (р=0,09), черной субстанции и вентральной тегментарной области (36,4%) (р=0,18)(рис. 30).
Подкорковые и стволовые структуры мозга, наиболее часто повреждающиеся при тяжелой ЧМТ, сопровождающейся повышением мышечного тонуса по данным MPT (SWAN): А - повреждение моста в проекции холинергических ядер при транзиторной мышечной гипертонии; Б - повреждение наружного сегмента бледного шара при транзиторной мышечной гипертонии; В - сочетанное повреждение скорлупы и наружного сегмента бледного шара при длительной мышечной гипертонии.
Также оценивались повреждения нейромедиаторных подкорковых и стволовых структур мозга у пациентов наличием гиперкинетического синдрома (тремора, психомоторного возбуждения). Синдромы, сопровождающиеся гиперкинезией, отмечались у 19 пациентов, остальные 24 пациента без гиперкинезов послужили группой сравнения. У пациентов с гиперкинезией значительно чаще присутствовали очаги в скорлупе (р=0,03), несколько чаще - во внутреннем сегменте бледного шара (р=0,06), вентральной покрышечной области (р=0,10) и хвостатом ядре (р=0,10) (рис. 32). При гипо/нормокинезии несколько чаще отмечались повреждения в вентральной покрышечной области среднего мозга
Частота повреждения различных подкорковых и стволовых структур мозга у пациентов с гиперкинетическими синдромами по сравнению с гипо/нормокинезией. - значимые различия между группами. Принятые сокращения: LC - голубоватое место, VTA - центральная область покрышки среднего мозга, SN - черная субстанция, LDT - латеро-дорзальное тегментарное ядро, РРТ - педункуло-понтийное ядро, MN -ядро Мейнерта, GPi - внутренний сегмент бледного шара, GPe - наружный сегмент бледного шара, Put - скорлупа, NC - хвостатое ядро, Tha -таламус. - значимые различия между группами.
Среди пациентов с гиперкинезами у 11 человек отмечался тремор или акатизия, у 8 - психомоторное возбуждение. При сравнительном анализе этих групп пациентов (рис. 33) было выявлено, что у пациентов с тремором/акатизией значительно чаще присутствовали очаги в области наружного сегмента бледного шара (р=0,01), несколько чаще - в области скорлупы (р=0,14), холинергических (р=0,08) и дофаминергических
Частота повреждения подкорковых и стволовых структур мозга при гиперкинетическом (N=18) и гипокинетическом/нормокинетическом (N=23) синдромах, у пациентов с тремором/акатизией (N=11) и психомоторным возбуждением (N=8). - значимые различия между группами. Принятые сокращения: LC - голубоватое место, VTA -центральная область покрышки среднего мозга, SN - черная субстанция, LDT - латеро-дорзальное тегментарное ядро, РРТ - педункуло-понтийное ядро, MN - ядро Мейнерта, GPi - внутренний сегмент бледного шара, GPe - наружный сегмент бледного шара, Put - скорлупа, NC - хвостатое ядро, Tha - таламус, АХ - ацетилхолин, ДА - дофамин. - значимые различия между группами.
У 8 пациентов данной выборки наблюдался длительный (более 60 суток, 85,5± 34,9 суток) выход из БС (комы, вегетативного статуса, акинетического мутизма). У всех этих пациентов отмечались очаги в стволе, причем у 7 человек (87,5%) очаги были двусторонними. У пациентов с длительностью БС менее 60 суток (17,3± 9,4 суток) двусторонние очаги в стволе отмечались лишь в 40% случаев, т.е. реже, чем при большей длительности БС (р=0,01). У пациентов с затяжным БС часто присутствовали повреждения базальных ядер (наружного и внутреннего сегмента бледного шара (р=0,02), хвостатого ядра (р=0,003)). У всех из них присутствовали сочетанные повреждения трёх подкорковых структур (рис. 35): палеостриатума (наружного или внутреннего сегмента бледного шара), неостриатума (хвостатого ядра или скорлупы) и таламуса. Среди пациентов с транзиторным БС сочетанные повреждения подкорковых структур отмечались только у 7 человек (20%), реже, чем при затяжном (р=0,001) (рис. 34).
У пациентов с изолированным ДАП головного мозга (31 человек) проводилась оценка влияния локализации очагов повреждения на длительность комы и бессознательного состояния в целом (комы, вегетативного статуса и акинетического мутизма). В литературе часто обсуждается влияние локализации очагов повреждения в стволе головного мозга, особенно в области ядер ретикулярной формации, и медиальных отделов таламуса на развитие коматозного состояния (см.обзор литературы) при различных патологиях ЦНС. Поэтому интерес представляет анализ длительности бессознательного состояния в зависимости от локализации очагов в глубинных структурах мозга при ДАП. В табл. 25 представлена средняя длительность бессознательного состояния, в частности комы, у пациентов с ДАП при повреждении
Клинико-нейромедиаторные синдромы при тяжелой черепно мозговой травме
В табл. 35 приведена сравнительная оценка длительности и глубины комы, длительности БС, частоты синдромов нейромедиаторной дисфункции в остром периоде травмы у пациентов трех групп: 1) без хирургического вмешательства (78 человек), 2) перенесших одну операцию в остром периоде (67 человек) и 3) перенесших повторные операции (20 человек). Среди пациентов второй группы удаление внутречерепных гематом проведено 33 пациентам (49,3 %), декомпрессивные трепанации - 14 пациентам (20,9%), декомпрессивные трепанации в сочетании с удалением внутричерепных гематом - 20 пациентам (29,8%). Среди пациентов третьей группы удаления внутричерепных гематом проведено всем пациентам (100%), декомпрессивные трепанации - 12 пациентам (60%). У 11 из 20 человек (55% ) проводилось повторное удаление внутричерепных гематом, 7 из 20 пациентов (35%) в качестве повторной операции после удаления внутричерепной гематомы были выполнены декомпрессивные трепанации, 1 пациенту (5%) потребовалось удаление внутричерепной гематомы после операции по поводу вдавленного перелома, 1 пациенту (5%) была проведена бифронтальная декомпрессивная трепанация после односторонней.
Как видно из табл. 35, оценка по ШКГ, глубина и длительность комы, как и длительность БС, не различались среди этих групп пациентов. Несмотря на такую схожесть групп, наиболее прогностически неблагоприятный СХН в остром периоде (до или после операции) чаще отмечался у пациентов с повторными хирургическими вмешательствами, чем у пациентов, перенесших одну операцию (р=0,04) или лечившихся консервативно (р=0,006). Тогда как наиболее благоприятный СГИ чаще выявлялся у пострадавших, которым не потребовалось хирургическое лечение по сравнению с теми, кому были необходимы повторные операции (Р=0,08).
У 11 пациентов неврологический осмотр был проведен в первые сутки (в среднем 3±1,8 сутки) после операции. У пяти из них отмечены наиболее благоприятные типы синдромов нейромедиаторных дисфункций: СГИ и СГД, у остальных - СГН и СХН. В табл. 36 представлены длительность комы, БС и исход травмы у пациентов с благоприятными и неблагоприятными неврологическими нарушениями, выявленными в раннем постоперационном периоде. В целом, у пациентов с наличием в раннем послеоперационном периоде СГН и СХН отмечались несколько более длительное БС и хуже исход по ШИТ через 3 месяца после ЧМТ, однако эти различия не достигали степени статистической значимости, возможно, ввиду малой численности групп.
В отделенном периоде у 17 из 165 пациентов (10,3%) (13 мужчин и 4 женщины) было проведено ВПШ, причем, двум из них потребовались повторные операции. Сроки проведения ВПШ варьировали от 43 до 514 суток после тяжелой ЧМТ (в среднем 179,6±148,7 суток). Отчетливое повышение уровня сознания отмечено у 9-ти (52,9%) из прооперированных пациентов. У 10 пациентов была проведена детальная неврологическая оценка с определением нейромедиаторных синдромов в остром периоде ЧМТ, при которой обнаружилось, что 60% пострадавших имели в остром периоде СХН, 30% - СГИ и 10% - СГД (табл. 37). Причем, ВПШ оказалось эффективным в плане повышения уровня сознания для всех пациентов с СГИ и только для двух (33,3%) пациентов с СХН.
В анализ были включены 94 пациента в возрасте 32,5±13,6 лет (26 женщин и 68 мужчин), у которых оценивалась скорость выхода из бессознательного состояния (комы, ВС и АКМ). Оценивалось использование четырех групп нейромодуляторных препаратов: 1) холинергические (ипидакрин (нейромидин), холин альфосцерат (глиатилин, церепро)); 2) дофаминергические (L-допа (наком)); 3) блокаторы рецепторов глутамата (амантадина сульфат (ПК-мерц)); 4) ГАМК-ергические (фенибут, пантогам).
У 66 пациентов (70,4%) восстановление сознания произошло без добавления к базовой и симптоматической терапии нейромодуляторных препаратов, еще 7 пациентов остались в персистирующем ВС (7,4%). У оставшихся 21 пациента (22,2%) эффективным оказалось использование различных групп нейромодуляторных препаратов (рис. 55). У 7 из них (33,3%) выход из БС произошел на фоне использования холинергических препаратов: нейромидина в дозах 40-60 мг/сутки, церепро 1000-2000 мг/сутки. У 5 человек (23,8%) БС регрессировало на фоне ГАМК-ергических препаратов: фенибута в дозах до 2000-2250 мг/сутки, пантогама в дозах до 500-750 мг/сутки. У 4 пациентов (19%) БС регрессировало на фоне применения дофаминергического препарата наком в дозе до 750 мг, и у такого же количества пациентов - на фоне использования блокатора глутаматных рецепторов с сопутствующим дофаминергическим эффектом ПК-мерц в дозах 100-400 мг/сутки. У 1 пациента (4,8%) восстановление сознания отмечалось на фоне применения комбинации холинергического препарата (глиатилин 1000 мг) и блокатора глутаматных рецепторов (ПК-мерц 100 мг).
Распределение пациентов в зависимости от спонтанного восстановления сознания, восстанолвения сознания на фоне различных групп нейромодуляторных препаратов и отсутствия восстановления сознания даже на фоне терапии.
Таким образом, применение специфической нейромодуляторной терапии для восстановления сознания потребовали около 30% пациентов, из них у 75% она оказалась эффективной, остальные 25% продолжали находиться в ВС или АКМ.
Приведем сравнительную характеристику групп пациентов, выделенных на основе эффективности использования различной нейромодуляторной терапии, и группы пациентов, восстановивших сознание без применения специфической терапии (табл. 38). Значительно более длительное БС отмечалось у пациентов, получавших нейромодуляторную терапию. Это связано с тем, что самостоятельное восстановление сознания происходило в более ранние сроки, а основанием для подключения специфической терапии был именно затяжной характер БС.
У пациентов, восстановивших сознание на фоне применения холинергической терапии, чаще всего отмечались синдромы сниженной холинергической и глутаматергической трансмиссии, а также синдром гипотонии-гиперрефлексии (вариант СГИ с нормальным мышечным тонусом) (табл. 39). У всех четырех пациентов этой группы, которым удалось провести МРТ, были выявлены повреждения в области среднего мозга.
