Введение к работе
Актуальность работы.
Заболеваемость раком мочевого пузыря (РМП) ежегодно возрастает, особенно в индустриально развитых странах. В России на долю опухолей мочевого пузыря приходится 2,4% всех злокачественных новообразований, прирост показателя заболеваемости РМП в 1989-1996 гг. составил 25%.
Особую проблему представляет лечение поверхностных опухолей мочевого пузыря, то есть опухолей с инвазией не глубже слизистого слоя (Та, Tis, TINoMo), которые наблюдаются в 70-85% случаев.
Основной метод лечения поверхностного РМП - трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР). Однако частота возникновения рецидивов после ТУР крайне высока (50-90%, в среднем 80%). Возникновение рецидивов связано с диффузным характером неопластических изменений в слизистой оболочке мочевого пузыря, множественностью опухолевых зачатков, наличием не выявляемых очагов carcinoma in situ (CIS), сопутствуюгцих папиллярных опухолей, возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции. Кроме того, радикальная ТУР иногда невыполнима при мультицентрическом росте опухолей, при наличии участков рака in situ. Все эти факторы заставляют искать дополнительные методы лечения и пути профилактики рецидивов РМП.
Внутрипузырное применение противоопухолевых лекарственных препаратов может бьпь лечебным, когда инсталляции проводятся с целью достижения регрессии остаточных после ТУР опухолей и/или очагов CIS, и профилактическим в тех случаях, когда препараты вводятся после ТУР при отсутствии визуализируемых опухолей и негативной цитологии мочи. По характеру противоопухолевого агента внутрипузырная терапия подразделяется на 2 группы: химиотерапия и иммунотерапия. Идеальный препарат для внутрипузырного лечения или профилактики должен обладать 2 основными
качествами: высокой противоопухолевой эффективностью в отношении
переходно-клеточного РМП и минимальными местными и системными побочными токсическими эффектами, как острыми, так и хроническими.
До сих пор наиболее распространенным способом внутрипузырной терапии при поверхностном РМП является терапия цитостатиками, которая применяется с 1961 года. В то же время внутрипузырное введение химиотерапевтических препаратов нередко вызывает выраженное местное раздражающее действие, часто приводит к развитию тяжелых острых и хронических циститов, рубцового сморщивания мочевого пузыря, стриктур дистальных отделов мочеточников. Некоторые препараты, проникая в системный кровоток, вызывают общие токсические реакции (лейкопения, поражение печени, почек).
С 70-х годов стала изучаться возможность проведения внутрипузырной иммунотерапии и иммунопрофилактики поверхностного РМП. Из неспецифических иммуномодуляторов наиболее изученным препаратом является вакцина БЦЖ, которая впервые была применена в клинической практике в 1976 году Morales. Эффективность внутрипузырной БЦЖ-терапии превышает эффективность химиотерапии как при лечебном, так и при профилактическом применении. Но вакцина БЦЖ, при внутрипузырном применении также обладает выраженной местной и системной токсичностью, нередко приводит к развитию выраженных местных и общих побочных реакций и осложнений (циститы, гранулемы, лихорадка). Эти недостатки классической БЦЖ-терапии заставляют искать новые схемы введения вакцины БЦЖ, и более безопасные препараты для внутрипузырного лечения и профилактики рецидивов поверхностного РМП.
Вместе с тем последние годы ознаменованы началом распространения методов иммунотерапии злокачественных опухолей, основанных на
применении рекомбинантных или нативных цитокинов, таких как интерлейкин-2, интерлейкин-1, интерферон-альфа, фактор некроза опухолей и др. Наиболее широким спектром иммунотерапевтического применения характеризуются цитокиновые препараты интерферон альфа (ИФН альфа) и интерлейкин-2 (ИЛ-2). С середины 80-х годов ИФН альфа и ИЛ-2 применяются для внутрипузырной иммунотерапии поверхностного РМП, при этом показана достаточно высокая эффективность данных препаратов и практически полное отсутствие побочных эффектов.
В связи с этим разработка методик, показаний к применению и определение возможностей использования новых методов внутрипузырной иммунотерапии с использованием рекомбинантных цитокиновых препаратов и вакцины БЦЖ является актуальной задачей онкоурологии, решение которой позволит оптимизировать лечение поверхностного РМП и его рецидивов.
Цель исследования
Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения поверхностного рака мочевого пузыря и его рецидивов.
Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:
-
Разработать методику внутрипузырной иммунотерапии с использованием препарата Имурон.
-
Оценить эффективность и безопасность данного препарата при его внутрипузырном применении для профилактики рецидивов поверхностного РМП.
-
Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности внутрипузырной иммунотерапии Имуроном и ИНФ альфа 2Ь.
-
Разработать показания и противопоказания к применению данной методики внутрипузырной иммунотерапии Имуроном при поверхностном раке мочевого пузыря.
Научная новизна.
Впервые в нашей стране разработан и применен метод профилактики рецидивов поверхностного РМП после хирургического лечения, основанный на иммунологическом принципе применения препарата Имурон.
Использована методика внутрипузырного введения Имурона, основанная на принципе иммунизации путем формирования двух самостоятельных курсов, увеличении суммарной при снижении разовой дозы препарата за счет недельного дробления дозы. При этом показана высокая эффективность данного метода и выраженное снижение токсичности Имурона.
Произведена сравнительная оценка эффективности внутрипузырной иммунотерапии Имуроном и ИНФ альфа 2Ь, выявлена высокая эффективность указанных методов внутрипузырной иммунопрофилактики.
Практическая значимость.
При анализе полученных результатов установлено, что отечественный препарат Имурон при внутрипузырном применении обладает высокой эффективностью (78,6%) и низкой токсичностью. Внутрипузырная иммунотерапия с использованием Имурона может являться методом выбора для лечения больных поверхностным РМП как с единичными, так и с множественными опухолями.
Установлено, что при проведении профилактической внутрипузырной иммунотерапии поверхностного РМП препаратами рекомбинантного ИФН альфа-2Ь (Интрон А) достоверно снижается частота возникновения рецидивов опухолей (27,4%) по сравнению с только хирургическим лечением (64,0%).
При сравнении эффективности двух препаратов для внутрипузырной иммунотерапии выявлена высокая их эффективность. При их использовании Имурон показал более высокую эффективность, однако по сравнении с Нитроном А его применение было сопряжено с большей частотой осложнений,
что может служить альтернативой при выборе метода профилактики после хирургического лечения поверхностного РМП.
Таким образом, проведенное исследование позволяет улучшить результаты лечения и профилактики рецидивов поверхностного РМП, что позволяет рекомендовать внедрение методов внутрипузырной иммунотерапии в практику.
Положения, выносимые на защиту.
-
Внутрипузырная иммунотерапия с применением препаратов рекомбинантного ИФН альфа-2Ь и Имурона является эффективным методом профилактики рецидивов поверхностного PMIL
-
Разработанная методика применения Имурона позволяет свести к
минимуму местные и общие побочные реакции, соизмеримому с отсутствием побочных эффектов при иммунотерапии цитокинами.
-
Высокая вероятность развития рецидивов на фоне сочетания прогностически неблагоприятных факторов является показанием для назначения внутрипузырной иммунотерапии.
-
Применение вакцины БЦЖ более целесообразно больным рецидивным поверхностным раком мочевого пузыря, которым ранее проводилось лечение, при множественных опухолях, с очагами рака in situ, резидуальными опухолями.
-
При наличии факторов риска, таких как инфравезикальная обструкция, продолжающаяся послеоперационная гематурия, воспалительные явления нижних мочевых путей, проведение адъювантного лечения Имуроном нецелесообразно и более оправдано введение Нитрона А.
Внедрение в практику.
Усовершенствованная методика внутрипузырной иммунотерапии Имуроном как компонента комбинированного лечения после трансуретральной резекции внедрены в практику урологических отделений городских клинических больниц №57 и 52, Центральной Люберецкой больницы № 1.
Апробация диссертации.
Основные положения диссертации доложены:
1. на заседании Московского общества урологов. (Москва, апрель 2001 г.),
-
на научно-практической конференции «Диагностика и к пированное лечение больных раком мочевого пузыря» НИИ Рентгенорадиологии МЗ РФ. (Москва, 2003 г.).
-
на научно-практической конференции Кафедры урологии МГМСУ (Москва, март 2004г.)
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы. Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 155 листах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы», 2-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 21 отечественных и 147 зарубежных источника. Работа содержит 12 таблиц, 7 диаграмм, 5 рисунков и 2 схемы.
