Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Клиническая характеристика ААС 12
1.1.1. Современное представление о месте ААС в клинике алкоголизма... 12
1.1.2. Клиническая картина ААС 14
1.2. Роль нарушений нейромедиаторного и нейромодуляторного обмена в патогенезе ААС 18
1.2.1. Катехоламинергическая система 18
1.2.2. ГАМКергическая система 21
1.2.3. Опиоидная система 24
1.2.4. Глутаматергическая система 27
1.3 Методы лечения ААС 30
1.3.1. Фармакологические методы лечения ААС 30
1.3.1.1. Препараты, влияющие на ГАМКергическую систему при лечении ААС 30
1.3.1.2. Препараты, влияющие на катехоламинергическую систему при лечении ААС 34
1.3.1.3. Прочие фармакологические методы лечения ААС 37
1.3.2. Немедикаментозные методы лечения ААС 50
Глава 2. Материалы и методы исследований 56
2.1. Общая структура исследования 56
2.2. Формирование групп больных 58
2.2.1. Критерии включения в исследование 58
2.2.2. Критерии невключения в исследование 58
2.2.3. Распределение больных в группы лечения 58
2.3. Клинико-психологические методы исследования 59
2.3.1. Международная шкала оценки ААС CIWA-Ar (ШОААС) 59
2.3.2. Пенсильванская шкала оценки ААС (ПШААС) 60
2.3.3. Шкала депрессии Монтгомери-Асберг (ШДМА) 61
2.4. Метод оценки употребления алкоголя 61
2.4.1. Ретроспективный анализ 61
2.4.2. Тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе 61
2.5. Мониторинг дополнительных назначений 61
2.6. Методы статистической обработки материала 62
Глава 3. Результаты исследования 63
3.1. Клинико-демографические характеристики групп больных 63
3.2 Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику сипмптомов ААС в группах больных 64
3.2.1. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику интегрального показателя симптомов ААС в группах больных. 64
3.2.2. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику тревоги в группах больных 68
3.2.3. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику депрессии в группах больных 71
3.2.4. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику влечения к алкоголю в группах больных 74
3.2.5. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику тремора в группах больных 75
3.2.6. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику нарушения сна в группах больных 77
3.2.7. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику астении (слабость, вялость) в группах больных 79
3.2.8. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику дисфории в группах больных 81
3.2.9. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику сниженного аппетита в группах больных 82
3.2.10. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику потливости в группах больных 84
3.2.11. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику озноба в группах больных 86
3.2.12. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику пульса (ЧСС) в группах больных 87
3.2.13. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику артериального давления в группах больных 88
3.2.14. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику головной боли в группах больных 89
3.2.15. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику тошноты и рвоты в группах больных 91
3.2.16. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику судорог (мышечных подёргиваний) в группах больных 93
3.2.17. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику тактильных нарушений в группах больных 94
3.3. Побочные эффекты 95
3.4. Результаты сравнительного исследования дополнительных назначений бензодиазепинов 96
3.5. Обсуждение результатов 97
Заключение 104
Выводы 107
Литература 108
Приложение 146
- Роль нарушений нейромедиаторного и нейромодуляторного обмена в патогенезе ААС
- Клинико-психологические методы исследования
- Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику сипмптомов ААС в группах больных
- Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику озноба в группах больных
Введение к работе
Актуальность темы
Широкая распространенность злоупотребления психоактивными веществами является серьезной медико-социальной проблемой современности [Кошкина Е.А. и др., 2002]. Из обширного перечня нейротропных средств с аддиктивным потенциалом наибольшего внимания заслуживает этиловый алкоголь, пристрастие к которому лежит в основе алкоголизма [Ерышев О.Ф. и др., 2005]. Распространенность алкоголизма превышает по частоте другие формы фармакологических аддикций [Кошкина Е.А. и др., 2002].
Алкогольный абстинентный синдром является потенциально опасным для жизни последствием алкоголизма [Victor М., 1970]. Признаки ААС колеблются от общих признаков, таких как бессонница, головная боль, тремор до серьезных осложнений, таких как алкогольный делирий [Yost D.A., 1996]. ААС отражает предшествующую интенсивность и продолжительность потребления алкоголя, давность алкогольной зависимости [Bayard M.et al., 2004; Booth B.M. and Blow F.C., 1993; Brown M.E. et al., 1988; Koehnke M.D. et al, 2002; Lechtenberg R. and Worner T.M., 1992].
Клинические проявления алкогольного абстинентного синдрома (ААС) включают в себя психопатологическую симптоматику, такую, как тревога, депрессия, дисфория, раздражительность, нарушения сна и вегетативные симптомы, связанные с прекращением употребления алкоголя [Бокий И.В., Лапин И.П., 1976; Trevisan L. et al., 1998]. Нейробиологические механизмы алкогольного абстинентного синдрома изучены на различных экспериментальных моделях [Becker Н.С., 1999]. Известно, что судорожная готовность, нейротоксические эффекты, а также некоторые другие проявления ААС являются результатом нарушения баланса между
ингибирующей и возбуждающей нейротрансмиттерными системами и отчасти опосредуются глутаматергической нейромедиаторной системой.
Арсенал фармакологических средств, применяемых для лечения ААС,
чрезвычайно широк и разнороден. К нему, относятся снотворные средства,
транквилизаторы, нейролептики,' противосудорожные средства,
адреноблокаторы, а-2 адреномиметики, антагонисты кальция, витамины и витаминоподобные соединения [Гофман А.Г и др., 2004; Иванец Н.Н., Анохина И.П., 2004].
Основным принципом лечения ААС является замещение эффектов алкоголя действием седативных препаратов, таких, как безнодиазепиновые транквилизаторы и барбитураты [Myrick Н. et al., 2000; Ntais С. et al., 2005]. Эти препараты имеют собственный аддиктивный потенциал, что ограничивает их использование в наркологической практике. Различные фармакологические средства при ААС зачастую применяются'в комбинации, что затрудняет рациональный выбор наиболее эффективных, безопасных и доступных препаратов, которые можно применять для лечения данного состояния. Кроме того, имеются данные о том, что повторные дезинтоксикации с использованием бензодиазепиновых транквилизаторов могут вызвать долгосрочные когнитивные нарушения и, вследствие этого, фактически утяжелить течение заболевания [Becker Н.С., 1999; Malcolm R. et al., 2002].
Одним из нейрональных механизмов, опосредующих острые эффекты этанола, является снижение глутаматергической нейротрансмиссии [Martin G. et al, 1991]. Алкоголь действует как антагонист N-метил D-аспартатных (NMDA) рецепторов, одного из подтипов глутаматных ионотропных рецепторов [Martin G. et al., 1991; White G. et al., 1990; Lima-Landman M.T., Albuquerque E.X., 1989], что, несомненно, играет роль в механизмах, лежащих в основе развития алкогольной интоксикации и ААС [Simson Р.Е. et al., 1991]. Хроническая алкогольная интоксикация вызывает компенсаторное увеличение чувствительности отдельных субъединиц NMDA рецепторов, а
также увеличение плотности самих рецепторов в различных областях головного мозга [Gulya К. et al., 1991; Parsons C.G. et al., 1998]. ААС в результате отмены этанола, сопровождающийся, в частности, судорогами, связан с усилением глутаматергической передачи, происходящим также за счет увеличения высвобождения глутамата [Dahchour A., De Witte P., 2000]. Антагонисты NMDA рецепторов в экспериментах на животных продемонстрировали способность блокировать судорожные припадки во время ААС [Grant К.A. et al., 1990]. Поэтому можно предположить, что препараты, блокирующие NMDA рецепторы (мемантин) или уменьшающие глутаматергическую нейротрансмиссию путем снижения высвобождения глутамата (ламотриджин) могут эффективно купировать ААС.
Другим основным подтипом нейрональных рецепторов, вовлеченных в механизмы, лежащие в основе ААС (включая судорожные припадки), являются дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы (ДЧКК). Острое воздействие этанола вызывает ингибирование ДЧКК в нейронах [Leslie S.W. et al., 1983]. Функциональная активация ДЧКК происходит в период отмены этанола после длительного его потребления как в культурах нейронов [Messing R.O. et al., 1986], так и у экспериментальных животных [Dolin S. et al., 1987]. У животных введение блокаторов ДЧКК перед развитием ААС предупреждает повышенную возбудимость [Whittington М.А., Little H.J., 1991].
Противосудорожное действие антиконвульсанта топирамата осуществляется через различные нейрональные механизмы, включающие агонистическое действие на ГАМК-А-рецепторы, блокаду ДЧКК и снижение глутаматергической нейротрансмиссии путем взаимодействия с каинат/АМРА-подтипом глутаматньгх рецепторов* [Bazire S., 2008]. Поскольку топирамат влияет на все три нейрональные системы, вовлеченные в развитие ААС и судорожных припадков, он может рассматриваться как потенциально эффективный препарат для лечения ААС.
Таким образом, полипрагмазия с использованием большого количества разных лекарственных средств, применяемых для лечения ААС, наличие у препаратов выбора (бензодиазепиновые транквилизаторы) аддиктивного потенциала и центральнодепримирующего действия, а также отсутствие специфической терапии делают важным и актуальным разработку новых эффективных методов лечения ААС, влияющих на патогенетические механизмы его развития.
Цель исследования
Изучить эффективность препаратов с антиглутаматергической активностью, обладающих разными механизмами действия (ингибитора высвобождения глутамата ламотриджина, антагониста NMDA рецепторов мемантина* и блокатора АМРА/каинатных рецепторов топирамата) в сравнении с плацебо и препаратом группы бензодиазепиновых транквилизаторов (диазепамом) для лечения алкогольного абстинентного синдрома.
Основные задачи исследования
1. Изучить эффективность применения в терапии ААС
антиконвульсанта ламотриджина, тормозящего высвобождение глутамата> из
пресинаптических терминалей.
Изучить эффективность применения в терапии ААС мемантина, блокирующего NMDA подтип глутаматных рецепторов.
Изучить эффективность применения в терапии ААС топирамата, блокирующего АМРА подтип глутаматных рецепторов и дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы, а также активирующего ГАМКергические структуры мозга.
4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности
вышеупомянутых препаратов при ААС.
Научная новизна
Впервые проведено простое слепое, с «ослеплённым» рейтером рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эффективности
применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджина, мемантина и топирамата) в терапии ААС. Результаты этого исследования впервые продемонстрировали эффективность применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для лечения ААС.
Теоретическая и практическая значимость
Обоснована целесообразность применения ламотриджина, мемантина и топирамата в терапии ААС. Лечение ААС с помощью данных препаратов позволяет избежать некоторых побочных эффектов и осложнений, встречающихся при традиционной терапии ААС бензодиазепиновыми транквилизаторами.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Предложена новая стратегия лечения ААС, основанная на применении препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджин, топирамат и мемантин) и имеющая следующие преимущества по сравнению со стандартной терапией ААС с использованием бензодиазепиновых транквилизаторов: отсутствие аддиктивного потенциала, центральнодепримирующего действия и риска диверсификации.
Доказана следующая сравнительная эффективность препаратов в исследованных дозировках при ААС:
Ламотриджин является эффективным средством терапии ААС, превосходит по эффективности мемантин и не уступает диазепаму.
Топирамат является эффективным средством терапии ААС, сравнимым по эффективности с диазепамом.
2.3. Мемантин обладает умеренной эффективностью при ААС: он уступает диазепаму, но превосходит плацебо в отношении некоторых симптомов ААС.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на заседании проблемной комиссии по фармакологии в СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, проблемной комиссии по наркологии в НИПНИ им. В.М. Бехтерева. Материалы работы доложены на российских и международных конференциях и совещаниях: Международное рабочее совещание «Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования», 2003 г., Санкт-Петербург; Конференция европейского общества медико-биологических исследований алкоголизма, 2003 г., Прага; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2003 г., Чикаго; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2004 г., Филадельфия; VIII Международная конференция международного общества аддиктивной медицины, 2006 г., Порто; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2007 г., Чикаго.
Публикации
По теме диссертации опубликовано! 1 печатных работ.
Внедрение
Результаты исследования используются в работе стационарных и амбулаторных наркологических учреждений Ленинградской области, занимающихся лечением больных алкогольной зависимостью.
Структура и объем работы
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа изложена на 148 страницах и включает в себя 29 таблиц и указатель цитированной литературы 364 источника, из которых 117 опубликовано в отечественных и 247 в зарубежных изданиях.
Роль нарушений нейромедиаторного и нейромодуляторного обмена в патогенезе ААС
Алкоголь влияет на; катехоламиновую нейромедиацию в лимбических структурах мозга, в; частности в системе подкрепления [Анохина И.П. и др., 1990]. Центром нейробиологических механизмов для положительно подкрепляющих эффектов алкоголя являются мезокортиколимбическая дофаминовая система шее связь с базальной частью переднего мозга [Wise R.A., Hoffman D.C., 1992; Koob G;F..etallt, 1992].
Употребление алкоголя приводит к интенсивному выбросу катехоламиновых нейромедиаторов из нейрональных терминалей; а,, следовательно, к значительно более сильной активации системы подкрепления. Євободньїе катехоламины подвергаются действию ферментов метаболизма, в частности моноаминоксидазы, и быстро разрушаются [Анохина И.П., 2000]. Повторные приемы, алкоголя приводят к истощению запасов нейромедиаторов, что проявляется недостаточно выраженным возбуждением системы подкрепления при поступлении «нормального импульса». Прием алкоголя на таком фоне вновь вызывает дополнительное высвобождение нейромедиаторов из депо, что временно компенсирует их дефицит в синаптической щели и нормализует деятельность лимбических структур мозга. Однако свободные катехоламины вновь быстро разрушаются, что приводит к дальнейшему уменьшению их содержания, ухудшению психоэмоционального состояния и соответственно к стремлению повторных алкоголизации. Таким образом, стимулируемый очередным приемом алкоголя выброс катехоламинов и их ускоренное, избыточное разрушение сочетаются с компенсаторно-усиленным синтезом этих нейромедиаторов. Формируется ускоренный кругооборот катехоламинов [Анохина И.П., Борисова Е.В;, 2001; Ван Ри Ж.М , 2002]:
Данный порочный круг лежит в основе формирования психической зависимости от алкоголя [Анохина И.П., 2002]. При длительном употреблении алкоголя может развиться дефицит нейромедиаторов, сам по себе угрожающий жизнедеятельности организма. В качестве механизма компенсации этого явления выступают усиленный синтез катехоламинов и подавление активности ферментов их метаболизма, в первую очередь моноаминоксидазы и дофамин-Ь-гидроксилазы, контролирующих превращение дофамина в норадреналин [Анохина И.П., 2000].
При прекращении приема алкоголя, т.е. при ААС, усиленного высвобождения катехоламинов из депо не происходит, но сохраняется их ускоренный синтез. Вследствие изменения активности ферментов в биологических жидкостях и тканях (главным образом в мозге) накапливается дофамин. Именно этот процесс обусловливает развитие основных клинических признаков абстинентного синдрома — высокой тревожности, напряженности, возбуждения, подъема артериального давления, учащения пульса, появления других вегетативных расстройств, инсомнических нарушений и др. [Анохина И.П., Борисова Е.В., 2001; Анохина И.П., 2003].
Уровень дофамина в крови четко коррелирует с клинической тяжестью абстинентного синдрома. Превышение его вдвое против исходного сопровождается картиной тяжелого абстинентного синдрома, а при превышении в 3 раза, как правило, развивается острое психотическое состояние. [Чернобровкина Т.В., 1999; Судаков С.К., Судаков К.В., 2003].
По мнению И.П. Анохиной [2000; 2003], формирование порочного круга зависимости от алкоголя лежит в основе формирования психической зависимости. При длительном употреблении алкоголя развиваются компенсаторные явления, в частности подавление активности ферментов, контролирующих превращение катехоламинов (дофамина в норадреналин) — моноаминоксидазы, дофамин-Ь-гидроксилазы. Таким образом, имеется общее звено в развитии зависимости при злоупотреблении алкоголем — влияние на катехоламиновую неиромедиацию в системе подкрепления [Чернобровкина Т.В., 1999; Анохина И.П., 2002; Судаков С.К., Судаков К.В., 2003].
В литературе достаточно сведений об изменении состояния катехоламиновой нейромедиации при злоупотреблении алкоголем [Koob G.F., Nestler E.J., 1997; Wise R.A., 2000; Анохина И.П. и др., 2000; Шабанов П.Д., 2002]. Следует отметить, что многочисленные исследования позволяют сделать заключение о наличии прямой корреляции между выраженностью симптоматики абстинентного синдрома и активностью моноаминоксидазы [Гриненко А.Я. и др., 1993; Ailing С, 1999; Крупицкий Е.М., 1998; Востриков В.В., 2004; Востриков В.В. и др. 2005]. При абстинентном синдроме снижается активность моноаминоксидазы (МАО) метаболизирующей дофамин. Происходит падение энзиматической активности как МАО в тромбоцитах и плазмы крови [Анохина И.П. и др., 2000; Крупицкий5 Е.М., 1998]. В связи с этим активность МАО можно рассматривать, с одной» стороны, как звено патогенеза, а с другой — как индикатор выраженности абстинентного синдрома. На высоте абстиненции активность фермента резко снижена, а по мере купирования абстинентного синдрома наблюдается ее постепенное повышение, причем последнее, по-видимому, играет значительную роль в нормализации уровней обмена биогенных аминов в крови [Алиев З.Н., 2000; Востриков В.В., 2004]. Снижение активности МАО, по-видимому, является одной- из причин увеличения уровня дофамина в крови при абстинентном состоянии [Krupitsky Е.М. et al., 1998; Berggren U., 2000]. Патологические изменения активности МАО могут являться одним из факторов возникновения характерных изменений функции дофаминовой системы. Относительное прогностическое значение может иметь и выявленная стабильно низкая активность МАО, достоверно отличающаяся от показателей здоровых людей [Крупицкий Е.М., 1998; Востриков В.В. и др. 2005].
Клинико-психологические методы исследования
Применение большого и все возрастающего числа медикаментозных препаратов для лечения ААС ставит ряд серьезных проблем, обусловленных побочным действием многих лекарств, осложнениями, развитием толерантности, привыкания и зависимости от некоторых из них, а также широко распространенным аллергическим фоном. Кроме того, лекарственная терапия у больных алкоголизмом в состоянии ААС создает дополнительную нагрузку на уже пораженную печень и часто бывает ограничена в связи с наличием различных соматических противопоказаний [Сосин И. К. и др., 1986; О.Ф.Ерышев и др., 2002]. В связи с этим были предприняты многочисленные исследования эффективности применения немедикаментозных методов для коррекции проявлений ААС и нейрохимических нарушений в организме, развивающихся при этом состоянии.
Метод акупунктуры в комплексном лечении ААС является одним из действенных немедикаментозных средств купирования некоторых проявлений ААС [Тимофеев М.Ф., 2002]. В клиническую практику внедрен новый способ лечения [Анипченко А.В., 2001] больных с алкогольным абстинентным синдромом — метод рефлексотерапия кисть-стопа (РКС). Эффективность РКС подтверждена результатами данных клинического наблюдения и инструментального исследования (изучение состояния вегетативной нервной системы). На ладонной стороне кистей выделены зоны для воздействия с целью лечения ААС [Анипченко А.В., 2001]. М.Ф.Тимофеевым (2002)обобщён опыт применения акупунктуры в рефлексотерапии алкоголизма. Приводятся подробные рекомендации показаний и противопоказаний акупунктуры в комплексной терапии алкоголизма, особенности рецептуры в зависимости от фаз алкогольного абстинентного синдрома и клинических вариантов его течения с учетом конкретной симптоматики психопатологических и соматоневрологических нарушений [Тимофеев М.Ф., 2002]. Для купирования ААС методами иглорефлексотерапии достаточно несколько сеансов, причем регресс симптоматики отмечается уже через 10—15 мин после начала лечения. Однако метод требует специальной врачебной подготовки и может быть применен при лечении лишь небольшого числа больных с ААС. Многие эффекты акупунктуры традиционно связывают со стимуляцией выделения, Р-эндорфинов [Emrich Н., 1984]. Поскольку для состояния ААС характерен эндорфинный дефицит [Теребилина Н. Н., 1986], возможно, что именно стимулирующее действие иглорефлексотерапии на эндорфинергические системы мозга является основой значительного терапевтического потенциала метода при абстинентных расстройствах у больных алкоголизмом. Определенное значение может иметь также то, что применение акупунктуры при ААС снижает напряжение в системе гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников, что отражается, в частности, в снижении концентраций АКТГ и кортизола в крови [Лакуста В] Н:, 1986].
В обзоре О.Ф:Ерышева и др: (2002) для лечения ААС отмечается использование трёх методов, оказывающих общерегулирующее влияние на физиологические системы организма и проявившие себя- способностью положительно терапевтически воздействовать на различные расстройства, в широком спектре патологии. Этими методами были рефлексотерапия кисть-стопа, прибор Скэнар — самоконтролирующий энерго-нейро-адаптивный регулятор и виброакустический прибор Витафон, ранее не применявшиеся для лечения ААС. Лечение проводилось в течение 5-7 дней по специально разработанным для каждого метода схемам. При необходимости добавлялись небольшие дозы нейролептиков или транквилизаторов. Больные контрольной группы получали стандартную детоксикационную терапию, также сочетавшуюся с нейролептиками или транквилизаторами. Установлено; что по таким признакам, как влечение к алкоголю, вегетативные нарушения, артериальное давление, немедикаментозные методы по эффективности превосходили стандартную схему. Побочных эффектов не возникало. Использование указанных методов позволило также заметно сократить дозировки применявшихся в ходе лечения психотропных средств [Ерышев О.Ф.и др., 2002].
В. А. Павлов и соавт. (1983) отмечали значительную эффективность использования гемосорбции для лечения ААС: признаки ААС начинали исчезать у больных непосредственно во время процедуры. Положительные результаты от применения гемосорбции для лечения ААС [Анохина И. П. и др., 1985] связывают со снижением содержания в крови дофамина и его активных метаболитов. При этом в исследованиях И. В. Маньковской и соавт. (1986) отмечаются своеобразные черты динамики нейрогуморального баланса у больных ААС в результате применения гемосорбции, что отражалось в диссоциации между концентрацией кортизола и дофамина в крови. Полученные данные позволили авторам говорить о том, что гемосорбция при ААС является дополнительным стрессорным фактором, который может приводить к перенапряжению адаптационных возможностей организма. Вследствие этого перед проведением сорбционной детоксикации у больных с ААС средней тяжести следует в каждом отдельном случае производить тщательную и сбалансированную оценку между ожидаемыми положительными результатами и возможными побочными эффектами. Хорошие клинические показатели были отмечены при использовании в терапии ААС другого метода сорбционной детоксикации — энтеросорбции [Сторожук Н. С. и др., 1985]. Этот метод существенно менее травматичен по сравнению с гемосорбцией, однако и менее эффективен.
Эффекты некоторых нефармакологических методов лечения ААС не связаны с непосредственным воздействием на определенные нейромедиаторные или нейромодуляторные системы, а опосредованы, по-видимому, их влиянием на процессы метаболизма в организме и ЦНС. К этим методам относится прежде всего гипербарическая оксигенация, двух-трех сеансов которой достаточно для полного купирования абстинентного синдрома у больных алкоголизмом [Сосин И. К. и др., 1986]. Однако в последние годы появились сообщения о том, что гипербарическое воздействие может вызывать и усиливать синдром отмены этанола [Alkana R. et al., 1985]. К этой же группе методов можно отнести и лечение ААС путем аутогемотрансфузии облученной ультрафиолетовыми лучами крови. [Дронова Т.Г., 2003; Дронова Т.Г., и др., 2005].
Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику сипмптомов ААС в группах больных
Динамика интегрального показателя симптомов ААС в группах больных представлена в Табл. 3 и 4.
По данным интегрального показателя шкал тяжести ААС (ПШААС и ШОААС) исходно группы достоверно не различались между собой (Табл. 3, 4). Постепенное снижение выраженности ААС происходило во всех группах, включая плацебо. По данным ПШААС (Табл. 3) во всех группах активных препаратов редукция ААС была более быстрой, чем в группе плацебо. Показатели во всех группах активных препаратов были достоверно ниже показателей группы плацебо со 2го по 5й день исследования, за исключением показателей группы мемантина на 2й день, которые значимо не отличались от плацебо. Применение ламотриджина оказалось достоверно эффективнее мемантина на 2й и Зй дни, а также эффективнее топирамата на Зй день исследования. Показатели выраженности ААС в группе диазепама были значимо ниже показателей группы мемантина на 2й день исследования.
По данным ПШААС (Табл. 3) все группы активных препаратов достоверно быстрее купировали симптомокомплекс ААС по сравнению с группой плацебо, при этом ламотриджин несколько превосходил мемантин. Ни одна из групп активных препаратов не имела достоверных отличий по скорости редукции симптомокомплекса ААС от группы диазепама.
По данным ШОААС (Табл. 4) во всех группах активных препаратов редукция ААС была более быстрой, чем в группе плацебо. Показатели во всех группах активных препаратов были достоверно ниже показателей группы плацебо со 2го по 4й день исследования, за исключением показателей группы мемантина на 2й день, которые значимо не отличались от плацебо. Показатели в группе ламотриджина на 2й и Зй день лечения были достоверно ниже показателей в группах мемантина и топирамата. По данным ШОААС (Табл. 4) все группы активных препаратов были более эффективны в отношении купирования ААС, чем плацебо. Ни одна из групп активных препаратов не имела достоверных отличий по действию на симптомокомплекс ААС от группы диазепама. Три симптома ШОААС: "слуховые галлюцинации", "зрительные галлюцинации" и "нарушение сознания" не отмечались ни у одного из исследованных больных.
Полученные результаты динамики интегральных показателей обеих шкал выраженности ААС весьма сходны и свидетельствуют о том, что наиболее быстрая редукция клинических проявлений ААС отмечалась на фоне применения ламотриджина и диазепама. Динамика тревоги в группах больных представлена в Табл. 5, 6.
По данным ПШААС и ШОААС (Табл. 5, 6) исходно группы не различались достоверно по тяжести данного симптома. Постепенное снижение выраженности тревоги происходило во всех группах, включая плацебо. В группах ламотриджина и диазепама редукция тревоги происходила быстрее, чем в остальных группах. Ламотриджин и диазепам превосходили плацебо по анксиолитическому эффекту при ААС на 2-4 дни.
Показатели выраженности тревоги в группах ламотриджина и диазепама на 2й и Зй дни исследования были также достоверно ниже, чем в группе мемантина. Показатели тревоги в группе топирамата были достоверно меньше, чем в группе плацебо на Зй и 4й дни исследования, а в группе мемантина только на 4й день по данным ПШААС и на Зй-4й дни по данным ШОААС. Средствами, обладающими наиболее выраженным противотревожным действием при ААС, оказались диазепам и ламотриджин (Табл. 5, 6). Именно эти препараты значимо сокращали сроки купирования тревоги при ААС. Динамика депрессии в группах больных представлена в Табл. 7 и 8.
Влияние изученных средств на динамику клинических проявлений депрессии (Табл. 7, 8) в целом совпадало с характером их действия на купирование всего симптомокомплекса ААС: выраженность депрессии постепенно снижалась во всех группах, однако в группах активных препаратов это снижение было более быстрым. По данным ШДМА (Табл. 7) выраженность депрессии во всех группах активных препаратов была значимо меньше, чем в группе плацебо со 2го по 5й дни исследования. По данным ПШААС (Табл. 8) все активные препараты по действию на депрессию при ААС превосходили плацебо на 2й и Зй дни исследования (за исключением мемантина на 2й день), причём показатели депрессии в группе ламотриджина на 2й день исследования были достоверно ниже, чем в группе мемантина. По данным ШДМА и ПШААС все группы активных препаратов достоверно эффективнее купировали депрессию при ААС по сравнению с плацебо.
Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику озноба в группах больных
Динамика данного симптома представлена в Табл. 19. Тримечания: 1. Данные представлены в виде М±т 2. Достоверность различий показателей между группами по дням лечения: Отличие от плацебо в соответствующей временной точке: - Р 0.05; - РО.01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений). 3. Достоверность различий показателей внутри каждой группы по дням лечения: а — отличие от 1 дня -Р 0.01; b - отличие от 2 дня -РО.01; с — отличие от 3 дня -Р 0.01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений). По тяжести данного симптома (Табл. 19) группы исходно не различались достоверно между собой. Постепенное снижение выраженности озноба происходила во всех группах, включая плацебо. По действию на регресс озноба ламотриджин, диазепам и топирамат были более эффективны, чем плацебо на 2й день исследования, а на Зй день исследования от плацебо отличались только ламотриджин, диазепам и мемантин. Примечания: 1. Данные представлены в виде М±т 2. Достоверность различий показателей между группами по дням лечения: Отличие от плацебо в соответствующей временной точке: Р 0.01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений). 3. Достоверность различий показателей внутри каждой группы по дням лечения: а — отличие от 1 дня -Р 0.01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений). По тяжести данного симптома (Табл. 20) группы исходно не различались достоверно между собой. Постепенная редукция данного симптома происходила во всех группах, включая плацебо. На 2й день исследования показатели в группах ламотриджина, диазепама и топирамата были достоверно ниже показателей в группе плацебо. По тяжести данного симптома (Табл. 21) группы исходно не различались достоверно между собой. Постепенная редукция данного симптома происходила во всех группах, включая плацебо. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику артериального давления в группах больных показали, что в группах ламотриджина, топирамата и плацебо этот симптом редуцировался быстрее, чем в группе мемантина. Динамика данного симптома отмечена в Табл.22 и 23. По тяжести данного симптома (Табл. 22 и 23) группы исходно не различались достоверно между собой. На протяжении всего исследования отмечается уменьшение головной боли во всех группах. Достоверных различий между группами не выявлено. примечания:
Данные представлены в виде М±т 2. Достоверность различий показателей внутри каждой группы по дням і лечения: а — отличие от 1 дня -Р 0.01; b - отличие от 2 дня -РО.01; с — отличие от 3 дня -Р 0.01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений). 1. Данные представлены в виде М±т 2. Достоверность различий показателей внутри каждой группы по дням лечения: а — отличие от 1 дня -Р 0.01; b - отличие от 2 дня -Р 0.01; с — отличие от 3 дня -Р 0.01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений). Г. Данные представленьї Вівиде M±m: 2. Достоверность различий-показателей внутрикаждошгруппыпозднямг лечения:; а — отличие от 1 дня"-Р 0.01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений); По тяжести.данного симптома-(Табл. 24, 25 и 26) группы исходно; неї различались достоверно между собой. На протяжении всего исследования; отмечается, уменьшение симптомов тошноты и рвоты во всех группах; Достоверных различий между группами не выявлено; Результаты сравнительного исследования влиянияпрепаратові на динамику судорог (мышечных подёргиваний) в группах больных Динамика данного симптомашредставлена в Табл. 27. По тяжести; данного; симптома; (Табл. 27) группы исходно не; различались достоверно между собой; На протяжении всего исследования отмечается уменьшение данного симптома во всех группах. Достоверных различий между группами не выявлено. Динамика данного симптома представлена в Табл. 28 . По тяжести данного симптома (Табл. 28) группы исходно не различались достоверно между собой. На протяжении всего исследования отмечается уменьшение данного симптома во всех группах. Достоверных различий между группами не выявлено. За время исследования никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось. По переносимости (числу побочных эффектов) все исследуемые препараты достоверно не отличались от плацебо и не различались между собой. Следует отметить, что центрально-депримирующее действие отмечалось в основном в группе больных, получавшей диазепам (у 20% больных этой группы регистрировался хотя бы один побочный эффект центрально-депримирующего регистра — головокружение, заторможенность, нарушение внимания). На 2й день исследования 5 (20%) пациентов из группы диазепама сообщили о побочных эффектах: заторможенность (п=1), головокружение (п=2), сонливость(п=3), нарушение внимания (п=1). На Зй день исследования 4 (16%) пациента из группы диазепама сообщили о побочных эффектах: заторможенность (п=1), головокружение (п=3), сонливость (п=2), нарушение внимания (п=1).
