Введение к работе
Актуальность темы. Согласно данным Национального научного центра наркологии, большинство наркозависимых в России являются потребителями опиатов (Кошкина Е.А., 2012). По сообщению Организации Объединенных Наций («Всемирный доклад о наркотиках», 2010) число лиц, зависимых от опиатов, в Российской Федерации составляет от 1,6 млн. до 1,8 млн. человек. В последние годы наблюдается стабилизация показателя первичной заболеваемости опийной наркоманией, однако уровень учтенной распространенности данного заболевания по-прежнему остается стабильно высоким, что свидетельствует об актуальности проблемы зависимости от опиатов.
В настоящее время терапия синдрома отмены опиатов у больных опийной наркоманией достаточно хорошо разработана. Однако эффективность мероприятий, направленных на удержание больных с синдромом зависимости от опиатов в ремиссии, остается недостаточной. В связи с этим, повышение эффективности стабилизации ремиссии и профилактики рецидивов опийной наркомании является одной из важных задач современной наркологии.
Одним из основных специфических лекарственных средств, применяемых для лечения опийной наркомании в России, является налтрексон. По механизму действия налтрексон – конкурентный антагонист опиоидных рецепторов, который блокирует или значительно уменьшает действие опиатов (Kleber H. et al., 1985). Результаты ранее проведенных исследований продемонстрировали определенную эффективность применения пероральной формы налтрексона для стабилизации ремиссий опийной наркомании при условии контроля приверженности приему препарата (комплаенса) со стороны родственников больных (Иванец Н.Н., 2000; Fals-Stewart W. et al., 2003; Krupitsky E.M. et al., 2004, 2006), однако, это далеко не всегда возможно, и низкий комплаенс существенно ограничивает эффективность данного вида лечения (Kleber H., 2007).
На комплаенс и, соответственно, на эффективность терапии налтрексоном могут влиять постабстинентные расстройства (влечение к опиатам, депрессия, тревога, ангедония) у больных с зависимостью от опиатов. Поэтому одним из возможных подходов к купированию постабстинентных расстройств и, тем самым, вероятному улучшению комплаенса с приемом налтрексона представлялось применение антидепрессантов (Krupitsky E.M. et al., 2006). Однако двойное слепое рандомизированное исследование эффективности комбинированного применения налтрексона с флуоксетином продемонстрировало весьма ограниченный эффект такой комбинации по сравнению с использованием одного налтрексона, более выраженный у женщин (Krupitsky E.M. et al., 2006).
Другим подходом к решению проблемы низкого комплаенса с приемом налтрексона является использование пролонгированных лекарственных форм данного препарата (Krupitsky E.M., Blokhina E.A., 2010; Krupitsky E.M. et al., 2010). В России зарегистрированы две пролонгированные лекарственные формы налтрексона: инъекционная форма – Вивитрол (Krupitsky E.M. et al., 2011) и имплантируемая форма – Продетоксон (Иванец Н.Н., Анохина И.П., Винникова М.А., 2005). Эффективность инъекционной формы налтрексона (Вивитрола) по сравнению с плацебо при лечении опийной наркомании была продемонстрирована в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом клиническом исследовании (Krupitsky E.M. et al., 2011). Ограничением данного исследования являлось отсутствие сравнения инъекционной формы с пероральным налтрексоном. Кроме того, необходимо отметить, что продолжительность действия Вивитрола составляет 3-4 недели, что требует от пациента достаточно частых визитов в клинику для продолжения терапии. Имплантируемая форма налтрексона обеспечивает более длительную блокаду опиоидных рецепторов продолжительностью 2-3 месяца (Кукес В.Г., Раменская Г.В., Сулимов Г.Ю., Гусейнова С.В., 2006). Однако исследования эффективности применения имплантируемой формы налтрексона (Продетоксона) для лечения опийной наркомании в соответствии с принципами доказательной медицины ранее не проводилось.
Степень разработанности темы исследования. Кроме российского имплантата налтрексона, существует еще несколько форм имплантируемого налтрексона, разработанных в Австралии, США и Китае. Эффективность австралийского имплантата налтрексона была показана только относительно пероральной формы этого препарата в сравнительно небольшом по объёму клиническом исследовании (70 больных опийной наркоманией) (Hulse G.K. et al., 2009), а также еще в одном ограниченном клиническом исследовании с участием 56 пациентов (Kune N. et al., 2009). В настоящее время зарубежные имплантируемые формы налтрексона официально не зарегистрированы.
Таким образом, проведение строго доказательного клинического исследования эффективности и безопасности российского имплантата налтрексона как по сравнению с плацебо, так и с пероральной формой налтрексона, представлялось важной и актуальной задачей.
В связи с вышесказанным были определены цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: оценить возможность повышения эффективности противорецидивной фармакотерапии и стабилизации ремиссии при опийной наркомании путем длительной блокады опиоидных рецепторов с помощью имплантируемой лекарственной формы налтрексона в сравнении с пероральной лекарственной формой в двойном слепом с двойной маскировкой рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.
Задачи исследования:
1. Изучить эффективность и переносимость имплантируемой лекарственной формы налтрексона (Продетоксона) по сравнению с плацебо-контролем при длительном курсовом лечении опийной наркомании.
2. Изучить эффективность и переносимость имплантируемой лекарственной формы налтрексона (Продетоксона) по сравнению с пероральной формой налтрексона у больных опийной наркоманией при длительном курсовом лечении.
3. Оценить влияние лечения зависимости от опиатов налтрексоном в имплантируемой лекарственной форме (в сравнении с пероральным налтрексоном и плацебо имплантатом) на выраженность постабстинентных расстройств (депрессия, тревога, патологическое влечение к опиатам, ангедония), а также на общее функционирование больных опийной наркоманией.
4. Определить влияние лечения зависимости от опиатов налтрексоном в имплантируемой лекарственной форме (в сравнении с пероральным налтрексоном и плацебо имплантатом) на поведение больных, связанное с риском ВИЧ-инфицирования.
Научная новизна. Впервые в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с двойной маскировкой продемонстрирована эффективность применения имплантируемой лекарственной формы налтрексона в отношении стабилизации ремиссии и профилактики рецидива опийной наркомании. Данная работа является первым исследованием по изучению эффективности имплантируемой лекарственной формы налтрексона, которое было проведено на большой выборке больных и включало сравнение с пероральным налтрексоном и плацебо-имплантатом. Результаты этого исследования впервые продемонстрировали хорошую переносимость и безопасность имплантируемой лекарственной формы налтрексона при лечении опийной наркомании. Также впервые продемонстрировано, что длительное применение налтрексона не оказывает влияния на постабстинентные расстройства и не снижает способность пациентов получать удовольствие от естественных жизненных стимулов (ангедонию). Стабилизация ремиссии опийной зависимости позволяет снизить рискованное поведение, связанное с распространением ВИЧ-инфекции, а также уменьшить выраженность патологического влечения к опиатам и улучшить общее функционирование.
Практическая значимость. Обоснована целесообразность применения имплантата налтрексона для стабилизации ремиссии и профилактики рецидива опийной наркомании в стационарных и амбулаторных наркологических учреждениях, специализирующихся на лечении и реабилитации данной категории больных. Научно обоснована высокая эффективность, а также хорошая переносимость и безопасность длительного применения имплантата налтрексона. Предложена методика сочетания индивидуального наркологического консультирования и фармакотерапии антагонистами опиатных рецепторов, позволяющая повысить эффективность противорецидивной терапии синдрома зависимости от опиатов.
Теоретико-методологическая основа работы. Данная работа является многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо контролируемым клиническим исследованием. Методология исследования базируется на принципах доказательной медицины и основных положениях отечественной и зарубежной психиатрии и наркологии.
Объект исследования – больные опийной наркоманией
Предмет исследования – эффективность лечения синдрома зависимости от опиатов имплантируемой лекарственной формой налтрексона.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Имплантируемая лекарственная форма налтрексона является эффективным средством стабилизации ремиссии и профилактики рецидива у больных с синдромом зависимости от опиатов.
2. Имплантируемая лекарственная форма налтрексона превосходит пероральную форму налтрексона по эффективности в отношении стабилизации ремиссии и профилактики рецидива опийной наркомании.
3. Имплантируемая лекарственная форма налтрексона характеризуется безопасностью и хорошей переносимостью, которые сравнимы с таковыми пероральной лекарственной формы налтрексона и плацебо-имплантата, за исключением несколько более высокой частоты хирургических осложнений (раневой инфекции).
Степень достоверности и апробация результатов исследования. Достоверность результатов обеспечена строгим соблюдением принципов доказательной медицины, большим объемом выборки (306 больных), использованием комплекса клинических, психометрических и биохимических методов, а также применением современных методов статистической обработки и анализа данных.
Результаты данного исследования доложены на Конференции «Школа молодых наркологов и аддиктологов регионов России» (Казань, 2009), Научной сессии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, (Санкт-Петербург, 2010), Семинаре для молодых ученых Европейской коллегии по нейропсихофармакологии (ECNP) (Ницца, Франция, 2010), Санкт-Петербургском обществе фармакологов НИИЭМ РАМН (Санкт-Петербург, 2010), 11-й региональной конференции Европейской коллегии по нейропсихофармакологии (ECNP) (Санкт-Петербург, 2011); 24-м конгрессе Европейской коллегии по нейропсихофармакологии (Париж, Франция, 2011); научно-практической конференции «Наркология-2010», посвященной 25-летию ФГУ ННЦ Наркологии Минздравсоцразвития России, (Москва, 2010); XV съезде психиатров России (Москва, 2010); IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, 3 из них опубликованы в изданиях, внесенных в перечень ВАК, в которых могут печататься основные научные результаты, содержащиеся в кандидатских диссертациях.
Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в лечебную практику ряда наркологических учреждений Санкт-Петербурга и Ленинградской области, включены в учебные планы тематического усовершенствования и профессиональной переподготовки по специальности «психиатрия-наркология» ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов, их обсуждения, заключения и выводов. Работа изложена на 144 страницах и включает в себя 13 таблиц, 11 рисунков и указатель цитированной литературы (33 отечественных и 103 иностранных источников).
