Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на то, что псевдотуберкулез уже несколько десятилетий привлекает внимание ученых и многие вопросы патогенеза и иммунитета хорошо изучены, заболеваемость этой инфекцией в РФ продолжает оставаться на высоком уровне (Ющенко Г.В., 1999). Псевдотуберкулез имеет много клинических форм, и нередко сопровождается развитием рецидивов, обострений, может принимать хроническое течение.. Причиной этому является способность возбудителя Y. pseudotuberculosis поддерживать жизнеспособность в фагоцитах макроорганизма (Беседнова Н.Н., 1979). Кроме того, целый ряд работ свидетельствует о том, что при этом инфекционном заболевании развивается вторичное иммунодефицитное состояние, которое требует коррекции (Беседнова Н.Н., 1979, Исачкова Л.М. 1990 и др.). Несмотря на то, что за последние десятилетия было создано достаточно много лекарственных, средств, обладающих иммунотропной активностью, по-прежнему существует дефицит природных высокоэффективных и безопасных иммунокоррегирующих препаратов.
Сведений о применении иммунокорректоров при псевдотуберкулезе в литературе мало (Запорожец Т.С., 1986, Прокопенкова А.П., 1989, Тартаковская РА, 1989, Ющук Н.Д. и.соавт., 1995). Экспериментальные исследования А.К. Гажа (1994) и А.А. Логвиненко (2000) показали, что тинростим - пептид из нервной ткани промыслового вида кальмара -является эффективным стимулятором фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) и макрофагов и снижает патогенное действие, токсина возбудителя псевдотуберкулеза. Таким образом, актуальным является изучение механизмов действия этого иммуностимулятора на модели псевдотуберкулезной инфекции.
Тинростим разрешен к применению в виде биологически активной
добавки и в настоящее время идет подготовка к его клинй^^кі|^цНиндЛЬНАЯ і
1 БИБЛИОТЕКА і
испытаниям в качестве лекарственной формы.
Цель работы. Исследовать фагоцитозстимулирующую активность и терапевтическую эффективность тинростима на модели псевдотуберкулезной инфекции в эксперименте. Обосновать возможность его клинического применения при псевдотуберкулезе у людей.
Основные задачи исследования.
Оценить значение макрофагов в защите организма от псевдотуберкулезной инфекции при применении тинростима.
Изучить профилактическое и терапевтическое действие тинростима при экспериментальной псевдотуберкулезной инфекции:
Определить оптимальные сроки и способ введения иммунокорректора для повышения выживаемости и продолжительности жизни животных.
Изучить патоморфоз экспериментального псевдотуберкулеза под действием тинростима.
Научная новизна и теоретическая значимость. В работе представлены новые данные, свидетельствующие об эффективности тинростима в профилактике и лечении экспериментального псевдотуберкулеза. Впервые установлено, что препарат значительно повышает выживаемость и продолжительность жизни животных, зараженных псевдотуберкулезом, независимо от способа его введения как при профилактической, так и при лечебной схеме его применения. Раскрыты некоторые механизмы повышения фагоцитарной активности макрофагов под действием иммунокорректора (повышение уровня адгезии, активности ферментатов антиокислительной системы этих клеточных элементов). Установлено регулирующее влияние тинростима на продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов. Впервые прослежена в динамике морфологическая картина экспериментального псевдотуберкулеза на фоне применения антибактериальной, иммуномодулирующей и сочетанной
(антибиотик + тинростим) терапии. Впервые показаны ультраструктурные изменения макрофагов под действием тинростима.
Практическая значимость. Прикладное значение работы обусловлено обоснованием возможности использования тинростима в клинической практике при псевдотуберкулезе с целью снижения частоты случаев тяжелого затяжного, рецидивирующего и хронического течения болезни.
Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации представлены на следующих научных форумах: V Международный симпозиум «Биологически активные добавки к пище и проблемы здоровья семьи», 27-29 июня 2001г.; 3-я Тихоокеанская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины», апрель 2002г.; 4-я Тихоокеанская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины», апрель 2003г. Работа апробирована на заседании ученого совета НИИЭМ СО РАМН (24'марта 2004г.) и рекомендована к защите.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, состоит из введения, 2 глав обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и библиографии. Список использованной литературы содержит 244 источников, в том числе 174 на русском языке. Материалы работы иллюстрированы 7 таблицами и 34 рисунками.
Основные положения, выносимые на защиту. 1. Тинростим как средство монотерапии и в комбинации с антибиотиком существенно снижает летальность и увеличивает продолжительность жизни животных в условиях экспериментальной псевдотуберкулезной инфекции, оказывая системный иммуномодулирующий эффект.
Тинростим повышает антиинфекционную резистентность при псевдотуберкулезной инфекции за счет стимуляции фагоцитарного звена иммунной системы. Ультраструктурные изменения макрофагов под действием тинростима подтверждают факт их активации.
Патоморфоз псевдотуберкулезной инфекции под влиянием тинростима, прослеженный в экспериментах in vivo, свидетельствует об эффективности препарата как при монотерапии, так и особенно в сочетании с этиотропной антибактериальной терапией. В результате уменьшаются явления септикопиемии, усиливаются репаративно-регенераторные и иммуноморфологические изменения в органах» с формированием местного (тканевого) иммунитета.
