Введение к работе
Актуальность исследования
Наблюдающееся увеличение продолжительности жизни человека в экономически развивающихся и развитых странах приводит к увеличению числа лиц пожилого и старческого возраста, что в совокупности со снижающейся рождаемостью ведёт к снижению в населении доли лиц трудоспособного возраста и росту доли лиц пенсионного возраста. Эти процессы ставят новые задачи переосмысления понятия общественного здоровья [Венедиктов Д.Д., 1987, 2008], развития практической геронтологии, гериатрии [Шабалин В.Н., 2005, 2009]. В такой ситуации становится актуальным изучение закономерностей, присущих процессу старения, и возможностей снижения последствий развития с возрастом дегенеративных явлений в здоровье. Понимание важности изучения факторов, обеспечивающих "активную старость" человека, и механизмов, обеспечивающих активное долголетие, сформировалось в виде ряда международных инициатив. Так в 1989 году создана международная научная сеть REVES для сравнительного изучения изменений активной, свободной от инвалидизации продолжительности жизни в разных странах. На Второй Всемирной ассамблее ООН по проблемам старения в Мадриде в 2002 году была принята "Программа ООН по исследованиям старения в XXI столетии", в которой отмечается, что задачей исследований становится обеспечение того, чтобы дополнительные годы жизни человека были активными, здоровыми и продуктивными [Andrews G.R. et al., 2001]. Ведутся масштабные международные исследования по изучению влияния заболеваемости, инвалидизации, смертности пожилого населения на продолжительность общей и здоровой жизни и влияния этих процессов на человеческое общество [Christensen K. et al., 2009].
В настоящее время общепризнанна общность фундаментальных механизмов старения, позволяющая распространять результаты экспериментов, проведённых на модельных животных (черви, мухи, мыши и т.п.), на человека, однако рамки аналогий и степень соответствия процессов, протекающих в различных организмах, требуют тщательного изучения. Объём данных, накопленных современной геронтологией, и задачи, выдвигаемые на современном этапе, требуют развития новых математических подходов и моделей для подтверждения экспериментально наблюдаемых эффектов и выявления новых общих закономерностей в старении [Новосельцев В.Н. и др., 2003].
Актуальность разработки методов моделирования в геронтологии вытекает как из специфики процессов старения, так и из методологии изучения геронтологических процессов, особенностей процедур сбора данных.
Старение, понимаемое как увеличение шансов гибели с возрастом, доступно наблюдению лишь в своём популяционном проявлении. Это означает, что для перехода от статистики смертей в наблюдаемой популяции к индивидуальному старению организма необходимо применять модели, учитывающие вариабельность индивидуальных особенностей организмов, входящих в популяцию, что характеризует её гетерогенность. С математической точки зрения это модели процессов в неоднородных популяциях, причём индивидуальные свойства организмов, например, его генетические особенности, часто недоступны непосредственной регистрации. Развитие подобных моделей лежит в области анализа данных по неполной информации и в геронтологии находится на начальной стадии применения [Соловьев М.В., 1998; Новосельцев В.Н. и др., 2003].
В настоящее время геронтологические исследования ведутся в различных областях науки, начиная с биохимии, молекулярной биологии, генетики и заканчивая демографией и здравоохранением. В геронтологических экспериментах исследуются различные организмы - от дрожжей до приматов. Методы математического моделирования позволяют использовать универсальные подходы к анализу процессов старения у различных видов животных, включая человека.
Важной характеристикой состояния здоровья человека и качества его жизни в пожилом возрасте является его способность к самообслуживанию, то есть самостоятельно выполнять действия, необходимые в повседневной жизни: вставать с постели, со стула, ходить по помещению и выходить из него, одеваться, купаться, пользоваться туалетом т.д. Определённая подобным образом дееспособность характеризует способность человека к активной жизни. Изучение закономерностей потери дееспособности (инвалидизация) характеризует длительность активной жизни, борьба за продление которой в настоящее время выходит в приоритетные задачи геронтологии и гериатрии [Анисимов В.Н., 2003, 2008; Яшин А.И. и др., 2007; Robine J.M., Michel J.P., 2004]. Интерпретация результатов масштабных лонгитудинальных обследований состояния здоровья людей и изменения здоровья под действием внешних факторов требует привлечения методов, учитывающих особенности организации, выполнения и сбора материалов при обследовании и существующую при этом неопределённость в результатах и методах их интерпретации.
Применение современных методов статистического моделирования и их адаптация к проблемам геронтологии позволяет преодолеть существующие трудности анализа данных о старении и продолжительности жизни различных организмов [Анисимов В.Н., 2007].
Цель исследования
Целью работы является создание и применение статистических многостадийных моделей гетерогенных популяций для изучения факторов, влияющих на здоровье и продолжительность жизни, по данным экспериментов с лабораторными животными и лонгитудинальным наблюдениям за изменением здоровья и продолжительностью жизни человека.
Применимость разработанных статистических многостадийных моделей гетерогенных популяций демонстрируется посредством решения следующих задач:
-
Создание статистических моделей, учитывающих многостадийность процесса старения и неоднородность организмов, составляющих популяцию.
-
Анализ изменения продолжительности жизни нематод C. elegans под влиянием стрессовых воздействий.
-
Анализ изменения продолжительности жизни мышей CBA при применении мелатонина и синтетических пептидных препаратов.
-
Анализ изменения продолжительности жизни плодовых мушек Ceratitis capitata при ограничении калорийности питания.
-
Оценка радиационных рисков для человека в диапазоне малых доз радиации с учётом неоднородности в радиочувствительности и возраста, в котором произошло радиационное воздействие.
-
Оценка динамики распространенности инвалидизации среди лиц пожилого возраста и роли инвалидизации в изменении продолжительности жизни.
-
Оценка наследуемости инвалидизации среди лиц старческого возраста.
Научная новизна работы
В работе разработан новый подход к изучению процессов в стареющих популяциях лабораторных животных и людей, основанный на учёте их многостадийности и гетерогенности. В результате проведённых исследований сделан принципиальный вывод о том, что игнорирование гетерогенности ведёт к занижению оценок индивидуального риска заболевания и смерти.
Развитый подход позволил с единых позиций провести статистический анализ результатов экспериментов по изучению продолжительности жизни лабораторных животных (нематоды, плодовые мухи, мыши) при различных воздействиях (термический стресс, ограничение питания, применение препаратов). Расчёты и оценки количественно выявили и позволили объяснить наличие отложенного эффекта воздействий, оказываемых на ранних этапах жизни.
Одной из причин инвалидизации в старших возрастных группах могут быть заболевания, связанные с экспозицией к вредным веществам и воздействиям, в частности, радиационно-обусловленные онкологические заболевания. Использованный в диссертации математический подход позволил установить, что риск возникновения солидных опухолей при кратковременном облучении для возрастной группы старше 40 лет с учётом гетерогенности в радиационной чувствительности на 30% превышают оценки, полученные без учёта гетерогенности, что существенно при оценке индивидуальных рисков.
Проведённый в диссертационной работе анализ данных лонгитудинальных наблюдений за состоянием здоровья населения США показал, что в возрастных группах старше 65 лет распространённость инвалидизации оказывается выше среди женщин, чем среди мужчин. Было установлено, что снижение во времени распространённости инвалидизациии в группах постпенсионного возраста объясняется не улучшением медицинской помощи, а тем, что эти люди при достижении пенсионного возраста находились в лучшем состоянии здоровья, чем их сверстники из когорт более раннего года рождения.
В диссертации предложена математическая модель, позволяющая провести оценку наследуемости инвалидизации по лонгитудинальным наблюдениям за состоянием здоровья монозиготных и дизиготных пар близнецов. При исследовании данных Датского регистра близнецов нами получены оценки степени наследуемости инвалидизации в возрасте старше 75 лет. Установлено, что уровень инвалидизации среди людей старческого возраста определяется наследственностью в умеренных пределах от 10% до 45% при большей степени наследуемости для женщин, чем для мужчин.
Научно-практическая значимость
Применение развитых в работе методов многостадийного статистического моделирования гетерогенных популяций позволило количественно описать и уточнить свойства процессов старения, смертности, инвалидизации и заболеваемости, наблюдаемые у лабораторных животных и среди людей. Эти оценки расширяют представления о старении и факторах, влияющих на жизнеспособность живых организмов, позволяют прогнозировать ожидаемое развитие заболеваемости и смертности на индивидуальном и популяционном уровнях. Разработанные методы могут применяться при анализе данных о старении и продолжительности жизни в опытах с лабораторными животными, подвергающимися различным воздействиям, при мониторинге состояния здоровья пожилых лиц, а также при разработке мероприятий по оптимизации радиационной защиты.
Положения, выносимые на защиту
-
Применение статистических многостадийных моделей гетерогенных популяций позволяет количественно описать невыявляемые в непосредственных наблюдениях характеристики процессов старения, инвалидизации и смертности в популяциях различных видов животных (нематоды, мухи, мыши, человек) в условиях воздействия различных факторов внешней среды (стресс, ограничение питания, радиационное воздействие, геропротекторы).
-
По данным опытов с непродолжительным нагреванием нематод C.elegans в начале их жизни, применение статистических многостадийных моделей гетерогенных популяций выявило гормезис, который проявляется в снижении смертности в конце жизни, что ведёт к увеличению средней продолжительности жизни.
-
Разработанный подход позволил установить существование двух фаз в смертности мышей и выявить замедление темпов популяционного старения при применении мелатонина и пептидных биорегуляторов.
-
Анализ выживаемости плодовых мушек Ceratitis capitata при стохастической смене питания, проведённый с применением разработанных в диссертации моделей, позволил установить наличие ненаблюдаемых непосредственно состояний, характеризующихся пониженной смертностью.
-
Исследование данных по возникновению солидных опухолей у человека при кратковременном облучении в малых дозах, проведённое с использованием статистических многостадийных моделей гетерогенных популяций, показало, что в возрасте до 40 лет учёт гетерогенности в индивидуальной радиочувствительности не влияет на оценку величины избыточного относительного риска, тогда как для лиц старше 40 лет учёт гетерогенности увеличивает оценку избыточного относительного риска на 30%.
-
Развитый в диссертации подход позволил установить, что наблюдаемые гендерные различия в распространённости инвалидизации заключаются в более высокой выживаемости женщин в состоянии инвалидизации по сравнению с мужчинами. Установлено, что наблюдаемое снижение распространённости инвалидизации в США происходит вследствие положительных изменений состояния здоровья в возрастных группах моложе 65 лет, а не улучшения качества оказываемой гериатрической помощи в старших возрастных группах.
-
Использование многостадийных моделей позволило оценить степень наследуемости инвалидизации в старческом возрасте величиной 10-45%. Для женщин степень наследуемости инвалидизации выше (14-54%), чем для мужчин (0-40%). Влияние общего окружения на оценку степени наследуемости инвалидизации в старческом возрасте пренебрежимо.
Апробация работы
Основные положения и выводы диссертационного исследования были представлены и доложены на научных конференциях и совещаниях, в частности, на международной конференции "Computer simulation in biology, ecology and medicine" (Прага, Чехия, 1992), на первой объединённой конференции международных обществ по моделированию (Цюрих, Швейцария, 1994), на совещании "3rd International Demographic Workshop on Social and Biological Determinants of Longevity" (Rostock, Germany, 1999), на Втором Европейском Конгрессе по биогеронтологии (Санкт-Петербург, 2000), на конференции, посвященной 90-летию со дня рождения А.А. Ляпунова (Новосибирск, 2001), на конгрессе "3rd European Congress of Biogerontology" (Florence, Italy, 2002), на конференции "Population Association of America 2003 Annual Meeting" (Minneapolis, USA, 2003), на II Международной конференции по проблемам управления (Москва, 2003), на 1-ой международной французско-российской конференции "Модели долговечности, старения и деградации в теории надежности, медицине и биологии" (Санкт-Петербург, 2004), на совещании "The 1st Rostock European Exploratory Workshop On Aging And Longevity In Wild Medfly Populations" (Rostock, Germany, 2005), на конференции "18th World Congress of the International Association of Gerontology" (Rio de Janeiro, Brazil, 2005), на конференции "European Conference On Chronic Disease Prevention (EURONCD)" (Helsinki, Finland, 2005), на конференции "International Conference On Statistical Models For Biomedical And Technical Systems (Biostat2006)" (Limassol, Cyprus, 2006), на Третьей международной конференции по проблемам управления (Москва, 2006), на Международной конференции "Системные проблемы надёжности, качества, информационных и электронных технологий в инновационных проектах" (Сочи, 2006), на Всероссийской конференции "Перспективы фундаментальной геронтологии" (Санкт-Петербург, 2006), на ХХ съезде Физиологического Общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007), на IV научно-практической конференции "Общество, государство и медицина для пожилых" (Москва, 2007), на VI Европейском конгрессе международной ассоциации геронтологии и гериатрии (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийском семинаре "Генетика продолжительности жизни и старения" (Сыктывкар, 2008), на VIII Международном симпозиуме "Биологические механизмы старения" (Харьков, 2008), на XIII российском национальном конгрессе "Человек и его здоровье" (Санкт-Петербург, 2008), на Международной конференции "Математические методы в теории надежности" (Москва, 2009), на ХIV Международной научно-практической конференции "Пожилой больной. Качество жизни" (Москва, 2009).
Публикации
По теме диссертации опубликована 51 научная работа, в том числе 25 статей в отечественных и зарубежных реферируемых журналах (из них 18 в отечественных и зарубежных журналах по перечням ВАК Минобрнауки РФ), один препринт Института проблем управления РАН, три отечественных и одна зарубежная монографии с соавторами. Материалы диссертации вошли в виде глав в одну отечественную и в три зарубежные монографии.
Связь диссертации с планами НИР
Разработанные в диссертации методы математического моделирования процессов старения в гетерогенных популяциях разработаны в рамках выполнения планов НИР Института проблем управления РАН по проекту РАН №2433/07, этап «Разработка методов системного моделирования и анализа биологических управленческих механизмов».
Объём и структура диссертационной работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, заключения и выводов. Текст диссертации изложен на 200 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 41 рисунок. Список литературы содержит 346 работ, из них 95 отечественных и 251 зарубежных авторов.
