Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о проблеме жирового перерождения печени у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерии (обзор литературы) 13
1.1. Понятие, актуальные проблемы диагностики неалкогольной жировой болезни печени 13
1.2. Определение, варианты клинического течения, факторы риска и диагностика атеросклеротического поражения сосудов 20
1.3. Связь жирового перерождения печени с развитием атеросклеротического процесса в коронарных артериях и аорте 23
1.3.1. Влияние возраста, пола, дислипидемии на развитие жирового перерождения печени и атеросклероза 28
1.3.2. Связь повышенного уровня мочевой кислоты с развитием жирового перерождения печени и атеросклероза 35
1.3.3. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе жирового перерождения печени и развитии атеросклероза 36
1.4. Генетические маркеры как индикаторы наследственной предрасположенности к развитию жирового перерождения печени и атеросклероза 38
1.4.1 .Гены метаболизма липидов 40
1.4.2.Гены, контролирующие функции эндотелия 42
1.4.3. Гены метаболизма углеводов 43
Глава 2. Материалы и методы исследования 47
2.1. Общая характеристика больных и дизайн исследования 47
2.2. Методы исследования 49
2.2.1. Общеклинические методы исследования 49
2.2.2. Ультразвуковое исследование печени 52
2.2.3. Коронароангиография 54
2.2.4. Генетические исследования сыворотки крови 55
2.2.5. Морфологические методы 57
2.3. Статистическая обработка результатов исследования 60
Глава 3. Результаты собственных исследований 62
3.1. Клинико-биохимическая характеристика больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты 62
3.2. Частота жирового перерождения печени различной степени выраженности у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты 67
3.3. Биохимические особенности у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым п ерерождением печен и 75
3.4. Состояние миокарда, коронарных артерий, аорты у больных старших возрастных групп с жировым перерождением печени 81
3.5. Генетическая предрасположенность к развитию кардиоваскулярной патологии у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени 90
3.5.1. Частота генотипов п/п, п/т, т/т гена липопротеинлипазы (LPL) и клинико-биохимические особенности их носителей среди больных в возрасте до 75 лет и 75 лет и старше с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени 92
3.5.2. Частота генотипов Т\Т, Т\С, С\С гена рецептора D, активируемого пролифераторами пероксисом и клинико-биохимические особенности их носителей среди больных в возрасте до 75 лет и 75 лет и старше с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени 99
3.5.3. Частота генотипов С/С, С/Т, Т/Т гена транскрипционного фактора 7
подобного фактору 2 и клинико-биохимические особенности у их носителей среди больных в возрасте до 75 лет и 75 лет и старше с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени 106
3.5.4. Частота генотипов 4/4, 4/5, 5/5 гена эндотелиальной NO-синтазы и клинико-биохимические особенности у их носителей среди больных в возрасте до 75 лет и 75 лет и старше с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени 114
3.5.5. Частота генотипов s2/s2, є2/еЗ, єЗ/єЗ, s3/s4, є4/є4 гена апопротеина Е и клинико-биохимические особенности у их носителей среди больных в возрасте до 75 лет и 75 лет и старше с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени 120
3.6. Характер жирового перерождения печени у умерших пациентов с
атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий, 130
3.6.2. Морфологические особенности атеросклеротического поражения аорты и коронарных артерий у больных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени 147
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 154
Заключение 181
Выводы 185
Практические рекомендации 186
Список литературы
- Связь жирового перерождения печени с развитием атеросклеротического процесса в коронарных артериях и аорте
- Ультразвуковое исследование печени
- Частота жирового перерождения печени различной степени выраженности у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты
- Частота генотипов s2/s2, є2/еЗ, єЗ/єЗ, s3/s4, є4/є4 гена апопротеина Е и клинико-биохимические особенности у их носителей среди больных в возрасте до 75 лет и 75 лет и старше с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени
Введение к работе
Актуальность исследования. В течение последних десятилетий вызывает научный интерес проблема хронических гепатитов неинфекционной этиологии [Степанов Ю. М., Филиппова А. Ю., 2005] и, в частности, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [Фадеенко Г. Д., 2003; Mills S. J., Harrison S. A. 2005] стала одной из обсуждаемых тем гастроэнтерологической и терапевтической практики. Работами многих исследователей показано, что НАЖБП на стадии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) может прогрессировать до цирротической стадии в 15% - 50 % случаев [Itoh S. et al, 1979; Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S. H., 2003; Day С. P., 2006] и приводить к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [Степанов Ю. М, Филиппова А. Ю., 2005; Neuschwander-Tetri В.А., Caldwell S. Н., 2003; Targher G et al, 2008]. Доказано, что наличие НАЖБП уменьшает среднюю продолжительность жизни больных [Adams L. A. et al., 2005].
В настоящее время доказано, что НАЖБП является наиболее частой причиной развития хронических заболеваний печени [Targher G., 2007]. У людей с резко выраженной степенью ожирения НАЖБП выявляется в 91% случаев [Machado М., Cortez-Pinto Н., 2006], при наличии метаболического синдрома (МС) - у 63-70%) пациентов [Targher G. et al., 2008]. В современной России, Северной Америке, Европе, Японии во взрослой популяции населения распространенность НАЖБП колеблется от 10 до 40 %> [Драпкина О. М. и соавт., 2010; Мехтиев С. Н. и соавт., 2010; Ludwig J. et al., 1997; Marchesini G., et al, 1999; Matteoni С A. et al, 1999]. По классификации МКБ-10 рекомендован термин «жировая дистрофия печени», объединяющий две возможные морфологические формы или стадии болезни: стеатоз и стеатогепатит, но в данной работе употребляется общепринятый термин «жировое перерождение печени», который широко применяется у морфологов и клиницистов,
В настоящее время многие зарубежные и отечественные исследователи придерживаются точки зрения, согласно которой, измененные функции печени, являются первопричиной нарушенных процессов липидного обмена, следовательно, измененное функционирование печени может быть самостоятельным, дополнительным и независимым фактором риска развития атеросклероза [Платонова О. Е., 2009; Browning J. D., 2006; Fraser A. et al, 2007; Loria P et al, 2008]. Болезни сердца и сосудов являются основными причинами инвалидизации и преждевременной смерти людей в странах Восточной Европы, особенно в России. По данным ВОЗ ежегодно в мире от атеросклероза умирает около 50 млн. человек. К 2015 году прогнозируется увеличение смертности от атеросклероза еще на 10%) [Душкин М. И., 2006]. Различные патогенетические пути могут взаимодействовать таким образом, что изменения в печени при НАСГ, могут способствовать атерогенезу, поскольку печень играет центральную роль в поддержании системного липоидного гомеостаза в здоровом состоянии, и наоборот, первичные гиперлипидемические состояния связаны с жировым перерождением печени
(ЖПП) [Browning J. D., 2006; Fraser A. et al, 2007; Loria P. et al, 2008]. Пациенты с НАЖБП имеют более высокий риск смерти от всех причин, чем люди в общей популяции, и высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности прогрессирования ИБС [Matteoni С. A. et al, 1999; Jepsen P. et al, 2008; Ekstedt M. et al, 2006; M. А. Аль Нахари, 2007; Zandbergen F., Plutzky J., 2007; Fracanzani A. L., Burdick L., 2008; Targher G., 2008; Pacifico L. et al, 2008]. Указанные исследования были проведены в группах пациентов среднего возраста и детей. В доступной литературе не найдено однозначно трактуемых результатов исследований, которые свидетельствовали о распространенности и течении ЖПП у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты. Необходимы дальнейшие исследования по изучению состояния печени у больных пожилого и старческого возраста с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных сосудов, не имеющих выраженного ожирения, сердечной недостаточности, патологии печени вирусной, наследственной и токсической этиологии, онкозаболеваний, сахарного диабета 2го типа и генетической предрасположенности к нему. Малочисленность и противоречивость данных о распространенности, необходимости диагностики и лечения жирового перерождения печени в пожилом и старческом возрасте определили актуальность настоящей работы. В названии работы был использован термин «жировое перерождение печени», который до настоящего времени широко применяется у морфологов и клиницистов, несмотря на существующую классификацию МКБ-10, в которой рекомендован термин «жировая дистрофия печени», объединяющий две возможные морфологические формы или стадии болезни: стеатоз и стеатогепатит.
Цель исследования
Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинико-морфологических особенностей жирового перерождения печени у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий.
Задачи исследования 1.Определить частоту и морфологические особенности жирового перерождения печени при атеросклеротическом поражении аорты, коронарных артерий у людей старших возрастных групп.
-
Определить особенности жирового перерождения печени у людей старших возрастных групп, имеющих различные варианты течения атеросклеротического поражения аорты, коронарных артерий
-
Определить некоторые особенности биохимических показателей крови у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени.
-
Определить генетическую связь между жировым перерождением печени и атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты у людей пожилого и старческого возраста.
Научная новизна
Впервые для оценки особенностей жирового перерождения печени у больных пожилого и старческого возраста с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты проведено комплексное клинико-генетическое обследование пациентов старших возрастных групп.
Впервые показано, что у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий и жировым перерождением печени уровень аминотрансфераз не отражает характер поражения печени, так как этот показатель уменьшается с увеличением возраста пациента (по достижению ими старости и долгожительства).
Показано, что в сыворотке крови повышается уровень мочевой кислоты у пациентов старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и жировым перерождением печени 1, 2 и 3 степени по сравнению с пациентами той же возрастной группы, но без жирового перерождения печени.
Впервые доказано, что у мужчин в старших возрастных группах с атеросклеротическим поражением коронарных артерий чаще, чем у женщин в аналогичной группе, возникает жировое перерождение печени, сопровождающееся снижением уровня липопротеидов высокой плотности.
Впервые установлено, что у людей пожилого возраста при антиатерогенном генотипе п\п гена LPL реже развивается жировое перерождение печени, чем при других генотипах данного гена. Впервые показано, что у женщин пожилого и старческого возраста с жировым перерождением печени достоверно реже выявляется антиатерогенный генотип п\п гена LPL, чем у женщин того же возраста без жирового перерождения печени.
Впервые отмечено, что генотипы генов NOS 3, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2 не влияют на частоту развития жирового перерождения печени у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.
Теоретическая значимость
Теоретическая значимость работы заключается в том, что жировое
перерождение печени у людей старших возрастных групп определено, как
частое состояние, имеющее биохимические, генетические и
морфологические особенности, сопровождающееся фиброзом,
стеатогепатитом с преобладанием минимальной степени гистологической активности.
У людей пожилого возраста частое наличие жирового перерождения печени сочеталось с наблагоприятным липидным профилем, увеличивающим тем самым риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
У больных старших возрастных групп жировое перерождение печени характеризовалось различным уровнем мочевой кислоты: повышенным у больных с 1,2,3 степенью жирового перерождения печени, неизмененным для жирового перерождения печени 4 степени.
Жировое перерождение печени реже развивалось у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты при антиатерогенном генотипе п\п гена LPL.
Исследованные генотипы генов NOS 3, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2 не влияли на частоту развития и характер жирового перерождения печени у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.
Практическая значимость
Обоснована целесообразность включения в схему обследования больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий ультразвукового исследования печени, позволяющего улучшить качество проводимых профилактических мероприятий, направленных на снижение осложнений атеросклеротического поражения аорты, коронарных сосудов и скорректировать тактику ведения пациента.
Установлено, что неизмененные значения аминотрансфераз не могут быть параметром, свидетельствующим об отсутствии патологического процесса в печени у пациентов старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и жировым перерождением печени.
Мужчины в старших возрастных группах с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени подлежат динамическому наблюдению из-за неблагоприятного прогноза по ишемической болезни сердца.
Положения, выносимые на защиту
-
Жировое перерождение печени является частой патологией у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.
-
У больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени достоверно часто отмечается повышенный уровень мочевой кислоты, по мере старения пациентов наблюдается уменьшение активности аминотрансфераз, у мужчин указанной когорты выявляется сниженный уровень липопротеидов высокой плотности.
-
У людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты преобладает минимальная степень выраженности жирового перерождения печени и гистологической активности, фиброз.
-
При антиатерогенном генотипе п\п гена LPL у женщин пожилого возраста реже развивается жировое перерождение печени, чем при других генотипах данного гена. Не отмечено влияния генотипов генов NOS 3, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2, участвующих в липидном и углеводном обмене, на жировое перерождение печени у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором из 2766 архивных историй болезни произведен отбор и анализ протоколов патологоанатомического вскрытия 143 умерших больных, осуществлен опрос и осмотр 219 пациентов старших возрастных групп, проведено ультразвуковое исследование печени и анализ комплексного обследования. Проведена морфологическая оценка степени выраженности жирового перерождения, гистологической активности и стадии фиброза в ткани печени у 143 умерших больных.
Реализация результатов исследования
Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры внутренних болезней с курсом нефрологии и терапии ФПК Санкт-Петербургской государственной медицинской Академии им. И. И. Мечникова, а также в практику отделения ультразвуковой диагностики Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения «Госпиталя для ветеранов войн».
Апробация работы
Основные положения работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2009, 2011); 12-м Международном медицинском СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010); 7-й научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И.И. Мечникова; Северо-Западной Школы гастроэнтеролога и гепатолога (Санкт-Петербург, 2010); российской научно-практической конференции с международным участием «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010); III российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, окт. 2010); научно - практическом совете СПб ГУЗ «Госпиталь для ветеранов войн» (Санкт-Петербург, 2011).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 1 в иностранном издании и 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 226 страницах, состоит из введения, 4 глав (современное состояние проблемы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 363 источника, в том числе 135 отечественных и 228 зарубежных. Текст содержит 34 таблицы и 32 рисунка.
Связь жирового перерождения печени с развитием атеросклеротического процесса в коронарных артериях и аорте
""Впервые жировой гепатоз был описан в 1968 году [Хазанов А. И., 1968]. Термин неалкогольный стеатогепатит, предложенный J. Ludwig et al. (1980), используется в настоящее время и определяется как совокупность клинических проявлений, характерных для пациентов, не злоупотреблявших алкоголем в анамнезе, но имеющих гистологические изменения в печеночной ткани, подобные изменениям при алкогольном гепатите [Ludwig J. et al., 1980]. Американская Ассоциация Гастроэнтерологов, Клинический Комитет Практики и Американская Ассоциация по изучению заболеваний печени [Sanyal A. J., American Gastroenterological Association, 2002] рекомендуют использовать термин неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), как термин, объединяющий две возможные морфологические сЬоомы или сталий болезни: оте ато з и стеатогепатит. По классификации МКБ-10 рекомендован термин «жировая дистрофия печени», объединяющий две возможные морфологические формы или стадии болезни: стеатоз и стеатогепатит, но в данной работе употребляется общепринятый термин «жировое перерождение печени», который широко применяется у морфологов и клиницистов.
Длительное время НАЖБП расценивалась специалистами как клиническое состояние, возникающее почти исключительно у тучных женщин с инсулиннезависимым сахарным диабетом, и воспринималась как состояние с благоприятным прогнозом для жизни пациента [Dam-Larsen S. et al, 2004; Bedogni G. et al, 2007].
В современной гепатологии НАЖБП расценивается как клинико -патологическое состояние, которое возникает вследствие жировой инфильтрации гепатоцитов (преимущественно триглицеридами) у людей, не злоупотреблявших алкоголем, и характеризуется развитием стеатоза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), фиброза, цирроза печени [Буеверов А. О., 2002; Радченко В. Г. и др., 2005; Подымова С. Д., 2005; Лазебник Л. Б., Фирсова Л. Д., 2009; Мехтиев С. Н. и др., 2010; Angulo Р., 2002]. С клинико-морфологической точки зрения выделяют два вида жирового поражения печени: стеатоз и стеатогепатит [Фадеенко Г. Д., 2003].
НАЖБП характеризуется отсутствием в течение длительного времени клинической симптоматики, реже наличием периодически возникающего дискомфорта в правом подреберье, появлением общей слабости и, в большинстве случаев, гепатомегалии [Федоров И. Г. и др., 2004]. Наличие кожного зуда, диспепсического синдрома, наряду с развитием желтухи и портальной гипертензии, свидетельствует о далеко зашедшей стадии НАЖБП [Мехтиев С. Н. и др., 2008]. При объективном обследовании у пациентов с НАЖБП может выявляться центральный (абдоминальный) тип ожирения и дорсоцервикальная липогипертрофия («горб буйвола»), что характерно для распределения жира у пациентов с выраженной НАЖБП [Ткач С. М, 2009].
НАЖБП развивается у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах (не более 40 г этанола в сутки для мужчин и не более 20 г для женщин); необходимо исключать аутоиммунные заболевания [Bedogni G. at al., 2005]; инфицирование вирусами гепатитов В, С, D; обменные нарушения и лекарственное поражение печени [Буеверов А. О., 2001; Григорьев П. Я., 2002; Ткач С. М., 2009; Bacon В. R. et al., 1994; Fong D. G. et al., 2000; Angulo P., 2002; Mendez-Sanchez N. et al., 2007].
У больных с НАЖБП часто выявляется сахарный диабет (СД) второго типа, либо нарушенная толерантность к глюкозе, может отмечаться повышение активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (ACT) аминотрансфераз не более чем в 4-5 раз (чаще повышена активность АЛТ), индекс Гиттиса (АСТ/АЛТ) составляет не более 2,0, регистрируется повышение активности щелочной фосфатазы, g-глутамилтранспептидазы, в сыворотке крови повышается уровень триглицеридов, общего холестерина и билирубина [Федоров И. Г. и др., 2004; Мехтиев С. Н. и др., 2010], снижается уровень альбуминов, уменьшается количество тромобоцитов. У пациентов с НАЖБП и печеночной недостаточностью фиксируется уменьшение протромбинового времени [Богомолов О. П., Буеверов А. О., 2006; Мехтиев С. Н. и др., 2010].
В настоящее время показано, что степень тяжести клинических проявлений НАЖБП не определяется выраженностью гистологических изменений в печени [Bacon В. R. et al., 1994], однако, пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием биоптата является «золотым стандартом» в диагностике жировой болезни печени [Аль-Нахари М. А., 2007; Brunt Е. М, 2001; Yanjun N. et al., 2001; Clark J. M. et al., 2002; Neuschwanderetri B. A., Caldwell S. H., 2003; Kanemasa K., Sumida Y., 2006]. Биопсия печени позволяет провести дифференциальную диагностику между стеатозом и стеатогепатитом, оценить стадию фиброза (цирроза), прогнозировать дальнейшее течение заболевания, исключить другие причины поражения печени (болезнь Гоше, гемохроматоз, саркоидоз, амилоидоз, аутоиммунный гепатит, туберкулез и т. д.) [Логинов А. С, Аруин Л. И., 1985; Марченко Н. В. и др., 2002; Мехтиев С. Н., и др., 2010]. Биопсия печени имеет свои недостатки, поскольку является финансово затратным, травматичным методом, требующим условий операционного блока, малой операционной или чистой перевязочной. При проведении биопсии печени возможны осложнения, такие как: повреждение сосудов, желчных протоков, плевры, легких и других соседних органов, аллергические реакции на анестетик. Этот метод имеет ограничения по возрастному признаку,
Ультразвуковое исследование печени
Анализ полиморфизма гена АРОЕ проводился следующим образом: продуктом амплификации фрагмента гена АРОЕ был участок 146 п.о., наличие сайта рестрикции обуславливает разделение ампликонов на несколько фрагментов. Таким образом, 4 полосы (91, 38, 29 и 23 п.о.) свидетельствовали о наличии ЕЗ/ЕЗ генотипа. 5 полос (91, 76, 38, 29 и 23 п.о.) - о генотипе ЕЗ/Е4. 5 полос (91, 85, 38, 29 и 23 п.о.) - о генотипе Е2/ЕЗ. И 5 полос (91,76, 38, 29 и 23 п.о.) свидетельствовали о генотипе Е4/Е4. Продуктом амплификации фрагмента гена NOS3 были фрагменты 370 п.о. (аллель 4) и 397 п.о. (аллель 5). 2.2.5. Морфологические методы
Качественные и количественные атеросклеротические изменения коронарных артерий и аорты у пациентов группы Б определялись морфологическим методом по классификации, предложенной
Г. Г. Автандиловым (1963). Объективная качественная оценка атеросклеротического поражения артерий заключалась в определении четырех стадий поражения, которые обозначаются римскими цифрами от I до IV: для I стадии атеросклеротического поражения артерий характерно наличие липоидных пятен и полосок; II стадия определяется наличием липоидных пятен и фиброзных бляшек; для III стадии характерны липоидные пятна, фиброзные бляшки и осложненные формы поражения (изъявления, кровоизлияния, тромбы); IV стадия характеризуется существованием липоидных пятен, фиброзных бляшек, осложненных атеросклеротических поражений и обызвествлений. При проведении сравнительного анализа у пожилых и старых людей было использовано суммирование ряда признаков, которое позволило всю совокупность полученных данных разделить на два клинически важных параметра: неосложненное и осложненное течение атеросклероза: неосложненное течение атеросклеротического поражения предполагало наличие в стенке сосуда липоидных пятен и полосок, фиброзных бляшек; в при осложненном течении атеросклеротического поражения отмечалось наличие в пораженной стенке сосуда изъявлений, кровоизлияний, тромбов, обызвествлений.
Количественная оценка определялась площадью атеросклеротического поражения артерий, оценивалась степенью атеросклеротического поражения, обозначалась арабскими цифрами от 1 до 5 степени:
Из 2547 историй болезни и протоколов патологоанатомического вскрытия больных старших возрастных групп, умерших в течение 6 лет (2003-2009 г.г.) на отделениях терапии и кардиологии (СПб ГУЗ ГВВ), в работе было использовано 143 истории болезни и протокола аутопсий, проведенных у больных с АПКАА, подтвержденной клиническими проявлениями и— данными макроскопического описания АПКАА (категория Б). Для морфологического исследования у всех 143 умерших пожилых и старых больных брали кусочки печеночной ткани. В исследование не включались пациенты с онкологическими, гематологическими заболеваниями, с ожирением, хронической или острой почечной недостаточностью, с сахарным диабетом, острыми и хроническими поражениями печени (вирусной, алкогольной, лекарственной и др. этиологии), с наличием тяжелых сопутствующих заболеваний, влияющих на состояние печени.
При определении степени жирового перерождения печени у 143 умерших пациентов с АПКАА использовалось морфологическое исследование фрагментов ткани печени. Аутопсийный материал фиксировался 10% нейтральным формалином, забуференным по Лилли, промывался, обрабатывался в спирт-хлороформовой проводке, заливался в парафин. Срезы толщиной 2-4 мкм на серийных гистологических препаратах окрашивались гематоксилин-эозином (обзорная окраска) и пикрофуксином по Ван-Гизону сотрудниками патологоанатомического отделения ГВВ (заведующая Т. А. Кочергина). Обзорная микроскопия производилась с помощью светового микроскопа, при увеличении в 250 и 500 раз. Весь гистологический материал, был просмотрен и проверен заведующей кафедрой патологической анатомии Государственного Медицинского Университета им. акад. И. П. Павлова, д.м.н., профессором М. Г. Рыбаковой. При гистологическом исследовании биоптатов печени оценивалась степень стеатоза, гистологической активности процесса и фиброза в "соответствии с классификацией METAVIR, разработанной согласительной исследовательской группой (1996):
Частота жирового перерождения печени различной степени выраженности у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты
В группе больных с АПКАА с генотипом Т/С гена PPAR-5 (14,6±9,8 % (п=14) имелась выраженная тенденция (Т=Т,80) к увеличению частоты возникновения ЖПП, которое составило 78,6 ± 13,0 % случаев (п=11). Из 6 обследованных пациентов с генотипом Т/С гена PPAR-5, все имели стеноз К А, 5 из них - стеноз К А более 75%.
В основной группе больных с АПКАА и ЖПП среди пациентов с генетическими исследованиями частота генотипов гена PPAR-8 (табл. 16) составляла: гомозиготный генотип Т/Т - 79,7 ± 5,4 % случаев (п=55), гетерозиготный генотип Т/С - 15,9 ± 11,6 % случаев (п=11) и гомозиготный генотип С/С - в 4,3 ± 14,4 % случаев (п=3). В группе сравнения среди пациентов с генетическими исследованиями частота генотипов гена PPAR-8 (табл. 16) составляла: гомозиготный генотип Т/Т - 86,7 ± 6,8 % случаев (п=26), гетерозиготный генотип Т/С - 10,0 ± 21,2 % случаев (п=3) и гомозиготный генотип С/С - в 3,3% случаев (п=1).
В основной группе достоверно часто выявлялся гомозиготный генотип Т/Т - в 79,7 ± 5,4 % случаев (п=55), против генотипа Т/С гена PPAR-5 -в 15,9 ± 11,6 % случаев (п=11) и против генотипа С/С гена PPAR-5 -в 4,3 ± 14,4 % случаев (гг=3) (Т=4,89 и Т=4,99 соответственно). В группе сравнения также имелась тенденция (Т=3,44, при п=3, Т д.б. 4,30) к увеличению частоты генотипа Т/Т гена PPAR-5, который составлял 86г7- ± 6,8 % случаев (п=26), против генотипа Т/С гена PPAR-5 -в 10,0 ±21,2 % случаев (п=3). Генотип С/С гена PPAR-5 наблюдался только -в 3,3 % случаев (п=Т). Достоверных отличий в основной группе и группе сравнения по частоте всех генотипов reHaPPAR-8 выявлено не было (Т 2).
В основной группе больных с АПКАА и ЖПП у женщин с проведенными генетическими исследованиями частота различных генотипов гена PPAR-8 (табл. 16) составляла: гомозиготный генотип Т/Т - в 81,5 ± 8,5 % случае (п=22), гетерозиготный генотип Т/С - в 14,8 ± 20,5% (п=4), гомозиготный генотип С/С - в 3,7 % (п=1); у мужчин частота различных генотипов гена PPAR-5 составляла: гомозиготный генотип Т/Т - в 78,6 ± 7,1 % (п=33), гетерозиготный генотип Т/С - в 16,7 ± 15,2 % (п=7), гомозиготный генотип С/С - в 4,8 ± 21,3 % (п=2). Среди женщин с ЖПП имелась выраженная тенденция (Т=3,00, но при п=4, Тд.б 3,18) к более частому выявлению гомозиготного генотипа Т/Т гена PPAR-5 - в 81,5 ± 8,5 % случаев (п=22), против гетерозиготного генотипа Т/С - в 14,8 ± 20,5 % случаев (п=4). Среди мужчин с ЖПП выявлялся достоверно часто (Т=3,68) гомозиготный генотип Т/Т гена PPAR-5 - в 78,6 ± 7,1 % случаев (п=33), против гетерозиготного генотипа Т/С - в 16,7 ± 15,2 % случаев (п=7). Достоверных отличий среди женщин и мужчин с ЖПП по частоте генотипов Т/Т, Т/С и С/С выявлено не было (Т 2).
В группе сравнения у женщин без ЖПП с проведенными генетическими исследованиями частота различных генотипов гена PPAR-5 (табл. 16) составляла: гомозиготный генотип Т/Т - в 86,7 ± 9,8 % (п=13), гетерозиготный генотип Т/С - в 6,7 % (п=1), гомозиготный генотип С/С -в 6,7 % (п=1); у мужчин частота генотипов гена PPAR-8 составляла: гомозиготный генотип Т/Т - 86,7 ± 9,8 % (п=13), гетерозиготный генотип Т/С - 13,3 ± 34,0 % (п=2), гомозиготный генотип С/С - 0 % (п=0).
Среди женщин и мужчин группы сравнения не было достоверных отличий (Т 2) по частоте выявления генотипов Т/Т, Т/С и С/С гена PPAR-5, но преобладал генотип п\п среди людей обоих полов (Т 2). Среди женщин и мужчин основной группы и группы сравнения достоверных отличий в частоте генотипов гена PPAR-8 выявлено не было (Т 2). У мужчин в .группе сравнения генотипа С/С гена PPAR-8 выявлено не было.
В основной группе больных с АПКАА и ЖПП у людей в возрасте до 75 лет с проведенными генетическими исследованиями частота различных генотипов гена PPAR-S (табл. 17) составляла: гомозиготный генотип Т/Т -76,5 ± 8,5 % (п=26), гетерозиготный генотип Т/С - 20,6 ± 16,5 % (п=7), гомозиготный генотип С/С - в 2,9 % (п=1). В основной группе у людей в возрасте 75 лет и старше с проведенными генетическими исследованиями частота различных генотипов гена PPAR-5 составляла: гомозиготный генотип Т/Т - 82,9 ± 7,1 % (п=29), гетерозиготный генотип Т/С -11Д± 18,4 % (п=4), гомозиготный генотип С/С - в 5,7 ± 23,2 % (п=2). Среди людей в возрасте до 75 лет с ЖПП гомозиготный генотип Т/Т гена PPAR-S выявлялся достоверно часто (Т=3,01) и составлял 76,5 ± 8,5 % случаев (п=26), против гетерозиготного генотипа Т/С - в 20,6 ± 16,5 % случаев (п=7). Среди людей в возрасте до 75 лет с ЖПП гомозиготный генотип С/С гена PPAR-5 былзыявлен в одном случае - в 2,9 % (п=1).
Среди людей в возрасте 75 лет и старше с ЖПП гомозиготный генотип Т/Т гена PPAR-5 выявлялся достоверно часто (Т=3,63) и составлял 82,9 ± 7,1 % случаев (п=29), против гетерозиготного генотипа Т/С - в 11,4 ± 18,4 % случаев (п=4). Статистически достоверных различий в частоте генотипов Т/Т, Т/С и С/С гена PPAR-5 среди людей в возрасте до 75 лет и в возрасте 75 лет и старше с ЖПП выявлено не было (Т 2). В группе сравнения у людей в возрасте до 75 лет частота различных генотипов гена PPAR-8 (табл. 17) составляла: гомозиготный генотип Т/Т - 92,9 ± 7,4 % (п=13), гетерозиготный
Частота генотипов s2/s2, є2/еЗ, єЗ/єЗ, s3/s4, є4/є4 гена апопротеина Е и клинико-биохимические особенности у их носителей среди больных в возрасте до 75 лет и 75 лет и старше с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени
В количественной характеристике атеросклероза, отмечено, что в категории Б у больных старших возрастных групп с АПКАА достоверно (Т 2) чаще выявлялась площадь атеросклеротического поражения (табл. 32, 33) коронарных артерий от 25 до 50% (59,9 ±5,3 % случаев) и площадь поражения атеросклерозом аорты свыше 50%, (63,3 ± 5,1 % случаев). Такая же площадь поражения наблюдалась вне зависимости от пола умерших и наличия ЖПП. Общеизвестно, что атеросклеротическое поражение аорты наблюдается намного раньше, часто с детского возраста, чем поражение коронарных артерий.
В целом по категории Б достоверно (Т 2) чаще преобладала смертность от сердечно - сосудистых причин (ССП) вне зависимости от пола, что соответствует данным ВОЗ в целом по России. Подавляющее большинство больных с ЖПП (табл. 25, 26) умерло от ССП - в 91,7 ± 4,8 % случаев (п=33), из них несколько преобладала смерть от инсульта - в 41,7 ± 13,2 % случаев (п=Т5), а также от острого инфаркта миокарда (ОИМ), наличия постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) и поражения коронарных сосудов -в 38,9 ± 13,5% случаев (п= 14).
Пациенты в возрасте 75 лет и старше основной группы (табл. 26) достоверно (Т=2,20) чаще умирали по причине ССЗ, чем в группе сравнения (89,7±6,1 % и 71,3±5,7 % соответственно), так как доказано, что ЖПП является одним из факторов риска развития и прогрессирования ИБС [Вгеа A. et al., 2005; Fracanzani A. L. et al., 2008; Targher G. et al., 20086; Tarquini R. et al, 2010]. По данным Tarquini R. и соавт. (2010), пациенты с НАЖБП имеют более высокий уровень смертности, чем население в целом и основными причинами смерти у них являются заболевания, связанные с состоянием печени, онкологическая и сердечно - сосудистая патология. Среди мужчин основной группы сердечно-сосудистые заболевания, как причина смерти, выявлялись также достоверно чаще (Т=2,05), чем в группе сравнения (92,9±7,4 % (п=13) и 71,9±7,0 % (п=41) соответственно). Среди женщин сердечно-сосудистые заболевания, как причина смерти, выявлялись одинаково часто как в основной группе, так и в группе сравнения (90,9±6,6 % (п=20) и 76,0±6,9 % (п=38) соответственно).
У 25,9 ± 7,3 % умерших больных с АПКАА отмечалось ЖПП, одинаково частое как у мужчин, так и у женщин, вне зависимости от возраста смерти (табл. 25). Возраст умерших женщин группы сравнения был достоверно (Т = 3,4) большим, чем возраст мужчин аналогичной группы (85,3 ± 2,0 лет и 80,6 ± 2,0 лет соответственно), что совпадает с распределением по популяции в целом [Прохоров Б. Б., 2006]. Умершие мужчины и женщины основной группы достоверно не отличались по возрасту (77,9 ± 6,4 и 82,4 ± 4,0 года соответственно).
В течение онтогенеза значительно изменяется масса жировой ткани и ее распределение в организме.. К концу репродуктивного возраста масса жировой ткани достигает максимума, а затем начинает постепенно и неуклонно снижаться, тогда же исчезает защитное действие эстрогенов у женщин от развития ЖПП. После 75 лет у человека происходит практически полная потеря подкожной жировой ткани [Berge К. et al., 2003], при увеличении содержания интраперитонеального жира. Однако, несмотря на_ снижение массы жировой ткани, общее количество жира в организме с годами не только не изменяется, но даже повышается. Это происходит вследствие перераспределения жира в нежировые ткани (печень, костный мозг, скелетную мышцу, тимус и др.), где в итоге наблюдается их жировое перерождение [Шабалин В. Н., 2005; ТерешинаЕ. В., 2007].
Снижение массы жировой ткани не является следствием редукции числа клеток жировой ткани, так как стромальные клетки сохраняют свой пролиферативный потенциал. У людей старшего возраста во всех жировых депо количество преадипоцитов не снижается, так что баланс между пролиферацией и апоптозом не нарушается. Основная причина наблюдаемых возрастных изменений - уменьшение размеров адипоцитов [Kirkland J. L., Dobson D. E., 1997]. Адипоциты утрачивают способность к липолизу, а вместе с этим и способность аккумулировать ТГ. Первичным является прекращение секреции СЖК в кровь. Такое наблюдение позволяет предположить, что с возрастом происходит накопление в жировой ткани преадипоцитов, т.е. незрелых клеток, неспособных выполнять нормальную функцию специализированной клетки [Терешина Е. В., 1999, 2007]. Действительно, преадипоциты, изъятые у старых животных и человека, не способны дифференцироваться in vitro в зрелые адипоциты и аккумулировать жир, так как в этих клетках отсутствует экспрессия факторов транскрипции, необходимых для прохождения терминальной стадии дифференциации [Kirkland J. L. et al., 2002]. Именно поэтому с возрастом в жировой ткани увеличивается число преадипоцитов. В результате у людей старческого возраста наблюдается явление, характерное для липодистрофии [Agarwal А. К., Garg А., 2002]. Таким образом, не столько возрастное снижение уровня факторов, стимулирующих адипогенез, сколько изменение собственных свойств адипоцитов в жировой ткани стареющего организма является причиной возрастной дисфункции жировой ткани [Терешина Е. В., 1999,2007].
