Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Аналитический обзор литературы 12
1.1. Современные представления о факторах риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в медицине труда 12
1.2. Биохимические механизмы формирования метаболических нарушений, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний 24
1.2.1. Роль свободнорадикального окисления в процессах развития дислипопротеидемий и атеросклероза 24
1.2.2. Роль воспаления и системы «протеолиз-антипротеолиз» в процессах атерогенеза 28
1.3. Концепция оценки рисков в медицине труда 36
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 42
2.1. Гигиеническая характеристика условий труда и контингентов обследованных групп 42
2.2. Общая клиническая характеристика обследованных больных 52
2.3. Биохимические методы исследования 68
2.4. Методы оценки непрофессиональных и профессиональных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний 75
2.5. Статистические методы обработки анализа материала 83
ГЛАВА III. Результаты биохимических исследований 85
3.1. Состояние системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» у обследованных шахтеров 85
3.2. Оценка выраженности воспалительно-деструктивных процессов по показателям белкового-гликопротеидного обмена 88
3.3. Состояние липидного обмена и оценка этиологической доли производственно-обусловленных дислипидемий у обследованных больных 95
ГЛАВА IV. Индивидуальный суммарный риск развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний у обследованных шахтеров 108
Обсуждение результатов 113
Выводы 137
Список использованной литературы 139
- Роль свободнорадикального окисления в процессах развития дислипопротеидемий и атеросклероза
- Методы оценки непрофессиональных и профессиональных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
- Состояние системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» у обследованных шахтеров
- Состояние липидного обмена и оценка этиологической доли производственно-обусловленных дислипидемий у обследованных больных
Введение к работе
Проблема сердечно-сосудистых заболеваний является одной из важных в медицинской науке и практическом здравоохранении. Она переросла узкомедицинские рамки и стала государственной, что объясняется высокими показателями заболеваемости и смертности населения от этих болезней, большими трудовыми потерями в результате временной нетрудоспособности и ранней инвалидизации [ 183, 184].
К концу XX столетия сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти населения большинства развитых стран Европы, составляя до 40% всех случаев смерти в этом регионе [151, 206,451].
В структуре причин общей смертности населения России за последние 30 лет, доля болезней системы кровообращения составила около 56% и основными заболеваниями, формирующими высокую смертность, являлись ишемическая болезнь сердца (46,9%) и цереброваскулярные заболевания (37,6%) [191].
На развитие и прогрессирование указанных заболеваний наряду с генетическими, соматическими, поведенческими, социально-экономическими, экологическими и другими факторами риска, существенно влияют неблагоприятные производственно-профессиональные факторы (физические - вибрация, шум, нарушение температурного режима, эргономические - гиподинамия и монотонный труд, физическое перенапряжение, химические, биологические, стрессовые и т.д.) [78].
Особенностями труда горнорабочих в современных глубоких угольных шахтах Донбасса являются значительная физическая и психоэмоциональная нагрузка в условиях высокой температуры, относительной влажности, а также повышенная запыленность воздуха, шум, вибрация, перепады барометрического давления. Этот комплекс производственных факторов оказывает существенное влияние на распространенность ишемической болезни сердца у горнорабочих [20, 96].
Эпидемиологические данные свидетельствуют о значительной
распространенности среди горнорабочих ИБС и артериальной гипертензии, увеличении в последние десятилетия частоты развития острых осложнений в виде различных жизнеопасных нарушений ритма и проводимости сердца, инфаркта
7 миокарда, мозгового инсульта и внезапной сердечной смерти. При этом свыше 44% случаев внезапной сердечной смерти зарегистрировано на рабочих местах [60, 73, 94, 96, 107, 108, 141, 163, 164, 165, 181]. Л.Т. Малая, В.В. Черкесов и соавторы (1989) выявили, что внезапная смерть от ИБС у горнорабочих может быть связана с развитием острого инфаркта миокарда, обусловленного тяжелым стенозирующим атеросклеротическим поражением коронарных артерий, осложненным в отдельных случаях их тромбозом [141].
По данным А.Л. Синица, у подземных рабочих частота ИБС (в среднем 9%) находится в прямой зависимости не только от традиционных факторов риска (возраст, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, курение), но и от влияния производственной среды [218].
Распространенность ИБС среди горнорабочих угольных шахт выше, чем среди неорганизованной популяции населения крупных городов и других групп промышленных рабочих. Наиболее велики эти различия в возрастных группах 20-29 и 30-39 лет, с возрастом они уменьшаются и постепенно нивелируются [95, 281]. Вместе с тем установлено, что в каждой возрастной группе распространенность ИБС значительно зависит от производственного стажа, особенно в старших возрастных группах [96].
В то же время эпидемиологические сведения касаются, как правило, одного фактора и не позволяют однозначно ответить на вопрос о существовании причинно-следственной связи между хроническим действием на организм профессиональных факторов и развитием ИБС.
Современная концепция этиопатогенеза ИБС включает в себя общие положения о мультифакториальности и полигенности этой патологии, а также о сложном характере взаимодействия генетических факторов с факторами среды в процессе развития заболевания [78].
Известно, что основным патогенетическим механизмом, приводящим к развитию ИБС (инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз) и других заболеваний сердечнососудистой системы является атеросклероз, в патогенезе которого принимают участие наследственность, нарушения липидного обмена, состояние сосудистой стенки, нарушение рецепторного аппарата [132, 186, 187].
Разработка концепции факторов риска развития атеросклероза стала одним из очень важных достижений медицины во второй половине XX века. Эта концепция позволяет предсказать вероятность заболевания или смерти среди популяций -популяционный риск, а также для отдельного пациента - индивидуальный риск. Главную роль в создании этой концепции сыграло Фремингемское исследование, которое позволило установить, что одним из главных факторов риска развития атеросклероза является дислипопротеидемия [37, 157, 182, 223, 239, 286, 314].
Липопротеидный комплекс - гомеостатическая система с элементами саморегуляции и соподчинения нейрогуморальной регуляции. По сути, он является одной из важнейших ключевых систем регуляции гомеостаза всего организма [92, 93].
Изучению липопротеидного комплекса в норме и при сердечно-сосудистых заболеваниях, в связи с наличием таких факторов риска, как курение, ожирение, эссенциальная гипертония, сахарный диабет и т.д., посвящено значительное число работ. В то же время остается малоизученной роль факторов профессионально-производственного характера как возможных факторов риска развития ДЛП. В связи с эти существугощая теория общепопуляционных факторов риска позволяет объяснить не более половины всех случаев ИБС среди населения.
В 70-е годы усилиями преимущественно отечественных исследователей была сформирована свободнорадикальная теория развития атеросклероза, основные положения которой включают активацию процессов перекисного окисления липидов, повышение уровня липопротеидов низкой плотности, модификацию ЛПНП вторичным продуктом ПОЛ - малоновым диальдегидом, с их последующим накоплением в стенке сосудов [246].
В последние годы была сформулирована концепция, обосновывающая существование свободнорадикального звена в патогенезе атеросклероза, а также участие локального и системного воспаления в инициации и прогрессировании этого процесса [63, 71, 85, 86, 126, 128, 160, 174, 233, 237, 238, 242, 243, 275, 413, 438, 439, 440, 444].
Воспалительные процессы играют существенную роль в механизме формирования как самой атеросклеротической бляшки, так и повреждения стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией и развитием сердечно-сосудистых
9 осложнений. Согласно воспалительной теории атеросклероза, выдвинутой еще в середине XIX века, воспаление является одним из «краеугольных камней» атерогенеза и важнейшим «пусковым механизмом» острых сердечно-сосудистых осложнений [86,238, 448, 449].
Несмотря на многочисленные исследования состояния сердечно-сосудистой системы у подземных горнорабочих, особенности формирования метаболических нарушений, приводящих к развитию атеросклероза, а также доля влияния производственных факторов в их возникновении у шахтеров с сочетанной сердечнососудистой и профессиональной бронхо-легочной патологией изучены недостаточно. Это определило необходимость изучения состояния систем «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», «протеолиз - антипротеолиз», белкового-гликопротеидного и липидного обменов у шахтеров для выявления механизмов метаболических сдвигов, способствующих формированию атерогенных дислипопротеидемий, как одного из основных факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний.
Целью настоящей работы явилось изучение молекулярных механизмов формирования атерогенных дислипопротеидемий для обоснования биохимических критериев риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров.
Задачи исследования:
Оценить роль нарушений в системе «перекисное окисление липидов -антиоксидантная защита» в развитии атерогенных дислипопротеидемий у шахтеров с сердечно-сосудистой, профессиональной бронхо-легочной и сочетанной патологией в сравнении с популяционным и производственным контролем.
Изучить состояние системы «протеолиз - антипротеолиз» и показателей белкового-гликопротеидного обмена для оценки выраженности воспалительно-деструктивных процессов в организме обследованных лиц в сравнении с популяционным и производственным контролем.
Изучить состояние липидного обмена у обследованных шахтеров с оценкой этиологической доли производственно-обусловленных дислипидемий.
Определить индивидуальный суммарный риск развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний у обследованных шахтеров.
10 5. Обосновать комплекс информативных биохимических показателей, отражающих нарушение метаболических процессов, характеризующих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров.
Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное исследование показателей активности свободнорадикальных процессов, состояния белкового-гликопротеидного, липидного обменов у шахтеров, имеющих заболевания сердечнососудистой системы и профессиональную патологию органов дыхания. Определена значимость систем «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», «протеиназы-ингибиторы» и уровня белков острой фазы в формировании нарушений обмена липидов и развитии атерогенных дислипопротеидемии. Установлено, что дисбаланс в системе «а і-антитрипсин - церулоплазмин» способствует более значительному нарушению биологического равновесия в системе «протеиназы-ингибиторы», что в свою очередь вызывает деструкцию белков, участвующих в транспорте липидов. Изучены структура и частота развития дислипопротеидемии; показано соотношение этиологических факторов и роль производственного фактора в развитии атерогенных дислипопротеидемии. Впервые определен индивидуальный суммарный риск развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров по системе SCORE (European Guidelines on CVD Prevention, 2003).
В результате исследования выявлено, что биохимические показатели систем «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», «протеолиз-антипротеолиз» являются критериями свободнорадикальных и воспалительно-деструктивных процессов, активация которых может играть патогенетическую роль в развитии у шахтеров не только профессиональной бронхо-легочной патологии, но и атеросклеротических процессов.
Практическая значимость работы. Полученные результаты исследования по изучению молекулярных особенностей формирования метаболических нарушений могут служить критериями оценки риска развития дислипопротеидемии и являться основой для разработки лечебно-профилактических мероприятий. На основании результатов изучения уровней свободнорадикальных и воспалительно-деструктивных процессов, нарушений липидного обмена разработан и внедрен в клиническую практику Центра восстановительной медицины и реабилитации комплекс наиболее информативных биохимических показателей, характеризующих риск развития
сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров. При проведении экспертизы профпригодности шахтеров рекомендовано использовать определение суммарного риска развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний по системе SCORE (European Guidelines on CVD Prevention, 2003). Результаты проведенных исследований используются при подготовке проекта методических рекомендаций совместно с ГУ НИИ медицины труда РАМН.
Роль свободнорадикального окисления в процессах развития дислипопротеидемий и атеросклероза
Мысль о том, что свободнорадикальное окисление липидов играет важную роль в патогенезе атеросклероза, впервые была высказана в 1952 году J. Glavind и соавторами, продемонстрирующими, что содержание липопероксидов в аорте человека с атеросклеротическими поражениями выше, чем в непораженной стенке сосуда. Результаты, полученные в последующие годы, позволили сформулировать концепцию, обосновывающую существование свободнорадикального звена в патогенезе атеросклероза [63,98, 128,132, 246, 285, 353,461,462,483].
Мощный цитотоксический эффект активных форм кислорода, используемый природой для оперативного уничтожения чужеродных патогенных микроорганизмов и собственных дефектных клеток-мутантов, таит в себе потенциальную опасность, поскольку неконтролируемая «утечка» свободных радикалов может привести к неблагоприятным повреждениям молекул липидов, белков и нуклеиновых кислот [42, 204,305,434].
Данные экспериментальных исследований показывают, что первичные продукты свободнорадикального окисления липидов оказывают прямое повреждающее действие на мембраны миокардиальных клеток, нарушая их Са2+ транспортирующую функцию, дают вазоконстрикторные эффекты, а в высоких концентрациях могут ингибировать образование эндотелием простациклина, индуцируя повышенный синтез тромбоксана и тромбообразование [125, 126],
Повышение концентрации иона Са2+ в цитоплазме клеток, за счет увеличения проницаемости клеточных мембран, обуславливает активацию многих ферментов, участвующих в процессах поддержания гомеостаза внутренней среды организма, в частности, мембранных ферментов фосфолипазы С и фосфолипазы Аг- Ионы кальция играют центральную роль в высвобождении арахидоновой кислоты под действием фосфолипазы Аг [111, 454]. Это вещество подвергается расщеплению двумя группами ферментов: липооксигеназа расщепляет арахидоновую кислоту с формированием лейкотриенов; циклооксигеназа действует на арахидоновую кислоту, обеспечивая появление простагландинов и тромбоксанов. Лейкотриены играют существенную роль в повышении проницаемости сосудов, привлечении неитрофилов и макрофагов в очаг воспаления и стимуляции продукции иммуноцитоксинов клетками воспаления, в то время как Ткс (особенно Ткс А2) усиливают вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов. Повреждение клеток эндотелия под влиянием АФК, в свою очередь, вызывает снижение образования ими простациклина, оказывающего вазодилаторное и антитромбоцитоагрегирующее действие [14, 51,93,454].
В литературе также имеются работы, согласно которым первичные продукты перекисного окисления липидов накапливаясь в эритроцитах и тромбоцитах, оказывают дестабилизирующее влияние на структурно-функциональное состояние клеток крови и способствуют их модификации, снижая способность к деформации, и повышая агрегационную активность [71, 128].
Кроме того, АФК вызывают (очевидно, отчасти путем нейтрализации) уменьшение концентрации образуемого эндотелиальными клетками нитроксида релаксирующего сосуды фактора (endothelial - derived relaxing factor - EDRF).
Эндотелиальный фактор расслабления обладает выраженными противоспалительными, вазодилатирующими и антисклеротическими свойствами. ЭФР - важнейший эндогенный вазодилататор, как и простациклин, препятствует агрегации тромбоцитов, играет ключевую роль в эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса [338,348, 412, 460].
Нарушение функции эндотелия является первым шагом в процессе атерогенеза, часто предшествующим появлению структурных изменений сосудистой стенки. Понятие эндотелиальной дисфункции включает наличие дисбаланса между релаксацией и констрикцией, между анти- и протромбогенезом, антипролиферацией и пролиферацией. В результате эндотелиальной дисфункции изменяются гомеостатические свойства эндотелия, что, в конечном итоге, способствует формированию протромботического статуса [160,238, 284,340].
В настоящее время не вызывает сомнения важная роль нарушений липидного обмена в этиологии и патогенезе атеросклероза.
Известно, что повышенное содержание холестерина в плазме крови (гиперхолестеринемия) и липопротеидах низкой плотности является одним из факторов риска возникновения и развития атеросклероза [43,63, 93, 244]. Тем не менее, патологические изменения метаболизма липидов при атеросклерозе не ограничиваются только развитием гиперхолестеринемии, но и проявляются также увеличением содержания липопероксидов в плазме крови и ЛПНП (гаперлипопероксидемия) вследствие нарушения регуляции свободнорадикальных процессов, возникающих при генерации АФК активированными нейтрофилами, в результате реакции «респираторного взрыва» [125, 126, 127, 128, 145, 246, 318, 352, 425]. Таким образом, функция нейтрофилов во многом определяет активность и воспаления, и атеросклероза.
Взаимодействие вторичного продукта ПОЛ - малонового диальдегида с лизиновыми остатками апопротеинов (апоВ-100), входящих в состав ЛПНП, приводит к появлению модифицированных ЛПНП, что делает невозможным «узнавание» этих липопротеидов специфическими рецепторами (апоВ-100-рецепторами) [460,461,483,489].
Свободнорадикальному окислению могут подвергаться не только ЛПНП, но и рецепторы к липопротеидам, а также липопротеиды очень низкой и высокой плотности, что оказывает влияние на физико-химические свойства последних [91, 243, 397]. Это, в свою очередь, приводит к накоплению в циркулирующей крови продуктов окисления липопротеидов и м-ЛПНП [124, 243, 244,261, 282, 311,327, 358,461, 462].
Действительно, в крови больных атеросклерозом с использованием разнообразных физико-химических методов удалось обнаружить существенное увеличение содержание как первичных, так и вторичных продуктов ПОЛ, причем в крови этих больных выявлено также резкое снижение активности антиоксидантов [125, 126]. Полученные данные обосновывают высокую вероятность проникновения в стенку сосуда окисленных или МДА-модифицированных ЛПНП, что в настоящее время рассматривается в качестве одного из факторов риска возникновения атеросклероза [128,483].
Модификация ЛПНП может происходить не только путем перекисного окисления, но и деструкции протеолитическими ферментами апоВ-100 [193, 276].
Сформированные в крови эндогенные патогены — м-ЛПНП - эндотелиальные клетки трансцитозом переносят на поверхность интимы [169, 170]. Отдельные факторы системы комплемента распознают патологические эпитопы в апоВ-100 и способствуют формированию лиганда, с которым взаимодействуют скевенджер-рецепторы фагоцитов [492]. Далее макрофаги фагоцитируют м-ЛПНП путем скевенджер-эндоцитоза, воспринимая м-ЛПНП как макромолекулы белка [244, 242, 419]. В лизосомах происходит протеолиз апоВ-100, однако гидролизировать полиэфиры холестерина, точнее этерифицированные холестеролом (ХС) эссенциальные полиеновые жирные кислоты, лизосомы макрофагов не могут - нет кислых эстераз [487]. Кислые эстеразы (гидролазы поли-ЭХС) в лизосомах имеют только те клетки, у которых на мембране есть апоВ-100 - рецепторы. Не имея апоВ-100 - рецепторов, макрофаги не имеют в лизосомах и эстераз для поли-ЭХС.
В силу отсутствия кислых эстераз поли-ЭХС накапливаются в лизосомах, далее депонирование их в вакуолях цитозоля превращает макрофаги и моноциты в несколько раз больше по размерам пенистые клетки (лаброциты) [372]. Перегруженные липидами пенистые клетки гибнут по типу некроза. На месте каждого погибшего макрофага формируются очаги асептического воспаления с отложением массы этерифицированных спиртом холестеролом ЭС поли-ЖК, которые и формируют атероматоз [92, 311].
Методы оценки непрофессиональных и профессиональных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
Факторами риска являются характерные для данного индивидуума или популяции факторы, которые значительно увеличивают риск развития ИБС по сравнению с лицами, которые этих факторов не имеют [186].
Разработка концепции факторов риска стала одним из очень важных достижений медицины во второй половине XX века. Главную роль в создании этой концепции сыграло Фремингемское исследование, которое позволило установить основные факторы риска атеросклероза. Известный американский эпидемиолог W. Kannel, осуществлявший Фремингемское исследование, рассматривал факторы риска не только как корреляции с инцидентом ИБС, но и как причинно связанные с заболеванием факторы. При этом он выделял как изменчивые (модифицируемые), так и неизменчивые (немодифицируемые) факторы риска (возраст, пол, семейный анамнез) [280], К факторам риска, которые имеют наибольшее значение в возникновении ИБС, относят: гиперхолестеринемию, курение, артериальную гипертензию [105,152,196,286,306,455]. В системе транспорта липидов атерогенные нарушения проявляются в виде дислипопротеидемий с увеличением концентрации в сыворотке крови общего холестерина преимущественно за счет холестерина, входящего в состав атерогенных липопротеидов низкой плотности [93].
Установлена прямая зависимость между смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и повышенным уровнем общего ХС и ХС-ЛПНП в крови [161]. Singh и соавт. (1992), Schuler и соавт.(1992) показали, что начиная с уровня общего холестерина 4,65 ммоль/л (180 мг%), его дальнейший рост непрерывно и пропорционально коррелирует с частотой осложнений ИБС. Повышение уровня холестерина в крови по сравнению с нормой на 10% увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 20-30% [Gaziano и соавт., 2001].
Проведенные в разных странах мира проспективные исследования на больших группах людей показали, что повышение уровня общего ХС в крови является независимым фактором риска развития ИБС [186, 187].
Согласно этой классификации в понятие «гиперхолестеринемия» входит повышение уровня общего ХС в крови свыше 5,2 ммоль/л (умеренная гиперхолестеринемия - 5,2-6,2 ммоль/л, значительная гиперхолестеринемия - более 6,2 ммоль/л). По данным Фремингемского исследования (США), у людей с умеренным повышением уровня ХС (5,2 - 6,7 ммоль/л) частота встречаемости ИБС была в два раза выше, чем у людей с нормальным содержанием холестерина в крови. При выраженной гиперхолестеринемии ( 6,7 ммоль/л) заболеваемость ИБС возрастала в 4 - 5 раз [196, 312,466].
Значительными факторами риска атеросклероза и ИБС являются высокий уровень ХС-ЛПНП, а также липопротеиды очень низкой плотности и гипертриглицеридемия [223, 303, 403]. Низкий уровень ЛПВП и высокий уровень триглицеридов в крови могут наблюдаться как факторы риска развития ИБС в отдельности или сочетаться [314, 328, 329]. В соответствии с рекомендациями Национальной обучающей программы по холестерину США, уровень ХС-ЛПВП 0,9 ммоль/л (35 мг%) является низким [279, 330]. Gordon и соавт. (1989), Jacobs и соавт. (1990) убедительно показали, что низкий уровень ХС-ЛПВП является предиктором сердечно-сосудистой смертности как у мужчин, так и у женщин, Снижение уровня ХС-ЛПВП на 1 мг% увеличивает риск развития ИБС на 3- 4% [176, 329, 349].
Курение оказывает чрезвычайно вредное влияние на сердечно-сосудистую систему. Установлено, что курение увеличивает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (включая ИБС) на 50%, причем риск возрастает с увеличением возраста и количества выкуренных сигарет [A Report of the Surgeon General, DHHS. -Publication No (CDC), 89-8411, 1989].
Артериальная гипертензия способствует развитию атеросклероза, вызывая нарушение функции и повреждение эндотелия. Роль артериальной гипертензии как фактора риска развития ИБС особенно возрастает при наличии изменений в органах-мишенях - прежде всего гипертрофии левого желудочка [186, 333].
Имеются и другие факторы риска развития заболеваний, связанных с атеросклерозом, которые также увеличивают общий (суммарный) риск. В рекомендациях 1994г. «Профилактика коронарной болезни сердца в клинической практике», составленных группой экспертов трех европейских медицинских обществ: Общества кардиологов, Общества по изучению атеросклероза и Общества по изучению гипертонии (далее Европейские рекомендации 1994г.) — представлена таблица, в которой приведены параметры, доказанные как факторы высокого риска развития ИБС (таблица 2,4.2.).
Ridker и соавторы (2001) выделили группу так называемых «новых» факторов риска развития атеросклероза. Разумеется, понятие «новых» факторов риска условно. Они, конечно, существовали и раньше, но были изучены в последние годы. К ним относятся гомоцистеин, липопротеин (а) и маркеры воспаления. Наиболее важным маркером воспаления считают С-реактивный белок. Теоретически его повышение может указывать на наличие «нестабильных» бляшек. Роль С-РБ как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний у «здоровых» людей подтверждена во многих проспективных исследованиях [315, 356,439,440, 441]
Оценку факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у обследованных шахтеров проводили согласно «Новым Европейским рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний» (European Guidelines on CVD Prevention, 2003), разработанных в рамках проекта SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation - SCORE) [180, 310, 328, 329].
Эти рекомендации основаны не на фремингемской модели, а на новой европейской базе данных. Новая модель разработана на основе крупномасштабных, популяционных, проспективных исследований (объем наблюдения примерно 3 млн. человеко-лет; продолжительность наблюдения почти 10 лет; 7000 случаев смерти от ССЗ), проведенных в 12 странах Европы, в том числе и России (в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины). Принципиальным отличием этой модели от фремингемской является то, что в ней устанавливается риск развития не только ИБС, но и всех заболеваний, связанных с атеросклерозом. При этом учитываются только смертельные случаи, что существенно повышает объективность оцениваемого риска. Таким образом, новая модель применима для определения риска развития ССЗ в европейских популяциях, поскольку она была построена с учетом национальной статистики смертности в каждой из европейских стран.
Состояние системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» у обследованных шахтеров
Развитие патологического процесса при пылевых болезнях органов дыхания сопровождается перестройкой клеточных структур легочной ткани, изменением цитологического состава бронхоальвеолярного секрета и иммунной реактивности, а также нарушением метаболических процессов в организме.
При воздействии экзогенных факторов происходит мобилизация разных систем, направленных на поддержание основных жизненных функций и повышение резистентности к раздражителю. К настоящему времени целым рядом исследований доказано, что длительное воздействие комплекса неблагоприятных факторов производственной среды и трудового процесса (промышленная пыль, стресс, микроклимат, физические факторы и др.) приводит к интенсификации свободнорадикальных процессов [4, 5,б, 7, 15, 39, 148, 149, 150].
Для оценки состояния системы «ПОЛ-АОЗ» всем обследованным больным и лицам контрольной группы определяли уровни продуктов ПОЛ, антиокислительной активности и внеклеточного антиоксиданта церулоплазмина (табл. З.1.1.).
При изучении системы «ПОЛ-АОЗ» у всех обследованных больных наблюдались однонаправленные биохимические изменения: увеличение содержания продуктов ПОЛ и снижение уровня антиокислительной активности. Выраженное статистически достоверное (р 0,05) повышение содержания продуктов ПОЛ по сравнению с контролем отмечалось в группах больных сочетанной сердечно-сосудистой и профессиональной бронхо-легочной патологией и составило: в I группе - 2,86 ± 0,1мкмоль/л, во II группе - 2,83 ± ОДмкмоль/л. Достоверное снижение уровня АОА по сравнению с контролем наблюдалось у больных I и III групп и составило 34,97% и 35,48% соответственно. Статистически значимых различий по содержанию продуктов ПОЛ и уровню АОА между группами дисперсионный анализ не выявил. Одним из главных ферментных антиоксидантов сыворотки крови является церулоплазмин. Дисперсионный анализ с высокой степенью достоверности (р 0,01) выявил повышение по сравнению с контролем содержания церулоплазмина у обследованных больных I, II и IV групп, тогда как в III группе увеличение уровня ЦП не отмечалось, В группе сравнения наблюдалось незначительное повышение содержания церулоплазмина. Установлено достоверное (р 0,01) повышение уровня ч, церулоплазмина в I, II и IV группах больных по сравнению с III группой. При индивидуальном анализе у большинства больных I, II и IV групп, которые характеризовались наличием сердечно-сосудистых заболеваний, отмечалось резкое повышение концентрации ЦП (рис. З.1.1.). Чаще всего высокий уровень церулоплазмина выявлялся у больных антракосиликозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями (71,2%), реже - у больных пылевым бронхитом без сердечнососудистой патологии (31,2%) и лиц группы сравнения (27,1%). У больных I и IV групп высокий уровень ЦП встречался с практически одинаковой частотой и составил 53,0% и 58,3% соответственно. Низкий уровень церулоплазмина наиболее часто наблюдался у больных пылевым бронхитом без сердечно-сосудистой патологии (34,4%) и шахтеров, страдающих пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями (20,0%). У больных II и IV групп низкий уровень церулоплазмина выявлялся реже и составил 6,9% и 4,2% соответственно. Таким образом, более значительные изменения в системе «ПОЛ-АОЗ» установлены в группе больных пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Содержание церулоплазмина достоверно увеличивалось у шахтеров, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и сочетанной сердечнососудистой и профессиональной бронхо-легочной патологией. При этом низкий уровень церулоплазмина чаще всего выявлялся у больных пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями (I группа) и пылевым бронхитом без сердечнососудистой патологии (III группа). С учетом известных звеньев патогенеза профессиональных заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой патологии был применен комплекс биохимических показателей белкового-гликопротеидного обмена, позволяющий оценить активность воспалительных процессов и выраженность деструктивных изменений в тканях. Биохимические исследования по изучению состояния белкового-гликопротеидного обмена были проведены у всех обследованных шахтеров, а также лиц контрольной группы. Результаты исследования уровней белковых фракций представлены в табл. 3.2.1. и нарис. 3.2.1. Как видно из таблицы 3.2.1. и рисунка З.2.1., у всех обследованных больных отмечались однонаправленные биохимические изменения. Дисперсионный анализ выявил достоверное (р 0,05) снижение по сравнению с контролем содержания альбумина у больных I, III и IV групп. Наиболее выражено и достоверно (р 0,01) уровень альбумина снижался в группе больных пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями и составил 48,8%. Установлено достоверное (р 0,05) снижение содержания альбумина в этой группе по сравнению с группой сравнения.
У больных I и III групп статистически достоверно (р 0,05) снижался уровень щ-глобулинов по сравнению с группой контроля. Дисперсионный анализ по содержанию си -глобулинов статистически значимых различий между группами не выявил.
Во всех обследованных группах наблюдался достоверно (р 0,01) высокий уровень оі2-глобулинов по сравнению с контролем. Проведение дисперсионного анализа выявило достоверное (р 0,05) повышение содержания аг-глобулинов в группе больных пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями по сравнению с группой сравнения. Повышение фракции а2-глобулинов является характерным биохимическим признаком воспалительной реакции [102, 245, 479].
Состояние липидного обмена и оценка этиологической доли производственно-обусловленных дислипидемий у обследованных больных
Сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, артериальная гипертония) привлекают к себе пристальное внимание ученых во всем мире, что обусловлено высокими показателями заболеваемости и смертности населения от этих болезней, тенденцией к дальнейшему их росту, большими трудовыми потерями в результате временной нетрудоспособности и ранней инвалидизации. Эта проблема тем более актуальна для медицины труда, так как в условиях современного производства огромные контингенты людей в различных отраслях промышленности подвергаются длительному комплексному воздействию производственных факторов различного характера действия.
Современная концепция этиопатогенеза ИБС включает в себя общие положения о мультифакториальности и полигенности этой патологии, а также о сложном характере взаимодействия генетических факторов с факторами среды в процессе развития заболевания. Известно, что основным патогенетическим механизмом, приводящим к развитию ИБС (инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз) и других заболеваний сердечно-сосудистой системы является атеросклероз [186]. В результате концепции, основанной на данных Фремингемского исследования, установлено, что одним из главных факторов риска развития атеросклероза является дислипопротеидемия [37, 157, 182, 223, 239, 286, 314].
В последние годы была сформулирована концепция, обосновывающая существование свободнорадикального звена в патогенезе атеросклероза, а также участие воспаления в инициации и прогрессировании этого процесса [63, 71, 85, 86, 126, 160, 174, 230, 233, 237, 238, 244,275, 413,438, 439,440, 444].
Воспалительные реакции, протекающие при любом заболевании, независимо от локализации воспалительного очага, неспецифичны и носят однонаправленный характер [44, 62, 146]. Как известно, практически все физиологические и патофизиологические реакции в организме происходят при непосредственном участии белков. При наличии воспалительного процесса метаболизм изменяется не только в зоне повреждения, но и в других органах и тканях. Развивается комплекс биохимических защитных реакций, направленных на устранение первичного очага и скорейшее восстановление гомеостатического равновесия. В этой связи большое значение приобретает изучение позитивных и негативных реакгантов острой фазы воспаления - так называемых индивидуальных белков: С-РБ, альфа 1-антитрипсина, церулоплазмина, гаптоглобина, фибриногена, - которые отражают активность не только воспалительных, но и атеросклеротических процессов, характеризуют периоды обострения и ремиссии. Многие из них полифункциональны и играют важную роль в сложных биохимических взаимодействиях по поддержанию баланса в системах «протеолиз - антипротеолиз», «перекисное окисление липидов -антиоксидантная защита». Кроме этого, при воспалительных реакциях существуют сложные взаимодействия между индивидуальными белками - наличие так называемого синергизма антиоксидантов, сущность которого заключается в «стремлении» системы АОЗ компенсировать повышенный уровень ПОЛ путем увеличения того или иного антиоксиданта. Более того, в последние годы в научной литературе появляются работы, доказывающие значительную роль нарушений деятельности систем «ПОЛ-АОЗ», «протеиназы — ингибиторы» в развитии не только профессиональной патологии бронхо-легочной системы, но и сердечно-сосудистых заболеваний [18, 128, 185, 193, 373, 374, 422,423, 467].
Таким образом, изучение состояния систем «ПОЛ-АОЗ», «протеолиз-антипротеолиз», белкового-гликопротеидного, липидного обменов для выявления факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров является актуальным. Результаты исследований в этой области позволят выявить сложные биохимические взаимосвязи между состоянием систем «ПОЛ-АОЗ», «протеолиз-антипротеолиз», уровнем БОФ, с одной стороны, и формированием нарушений транспорта липидов - с другой, обосновать биохимические маркеры индивидуального риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров, для разработки профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий.
Целью настоящего исследования явилось изучение молекулярных механизмов формирования атерогенных дислипопротеидемий для обоснования биохимических критериев риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров,
В соответствии с целью и задачами данной работы нами было проведено комплексное обследование 330 шахтеров, труд которых сопряжен с воздействием неблагоприятных факторов производственной среды и трудового процесса (угольно 115 породная пыль, производственный шум, локальная вибрация, неблагоприятный микроклимат, стресс, физические нагрузки, вынужденная рабочая поза).
Все обследованные шахтеры в зависимости от формы профессионального заболевания органов дыхания и наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии были разделены на 5 групп. Первую группу обследованных составили 100 больных пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Во вторую группу вошли 73 больных антракосиликозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Третью группу, в количестве 61 человека, составили больные пылевым бронхитом без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Четвертая группа была представлена больными сердечно-сосудистыми заболеваниями без профессиональной патологии бронхо-легочной системы - 48 человек. Пятую группу -группу сравнения (производственный контроль) составили 48 шахтеров, не имевших сердечно-сосудистой патологии и профессиональных бронхо-легочных заболеваний.
Результаты биохимических исследований сопоставлялись с группой 40 практически здоровых лиц (контроль), не имевших профессионального контакта с промышленными аэрозолями и не страдающих острыми и хроническими заболеваниями органов дыхания и сердечно-сосудистой системы.
При общем клиническом обследовании всем обследованным шахтерам проводилось рентгенологическое исследование органов грудной клетки (рентгеноскопия, рентгенография в прямой и боковой проекциях, в некоторых случаях увеличенные рентгенограммы и томограммы), исследование функции внешнего дыхания (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ЖЕЛ, МОС75%, МОС50%, МОС25%). По показаниям проводилось бронхофиброскопическое исследование с последующим гистологическим анализом биоптатов различных отделов бронхиального дерева.
