Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Общебиологическая характеристика андрогенов 11
1.2. Биологическое действие андрогенов в женском организме 21
1.3. Значение гиперандрогенных состояний в развитии патологии беременности 26
1.4. Лабораторные методы оценки» гиперандрогении 28
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Дизайн и построение исследования 37
2.2. Лабораторные методы исследования 46
2.3. Методы статистического анализа 52
ГЛАВА 3. Оценка нормативных значений маркеров гиперандрогении надпочечникового генеза у лиц женской популяции 55
ГЛАВА 4. Клинико-лабораторное исследование состояния гиперандрогении у беременных женщин 68
4.1. Анализ результатов скрининга на неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников в популяции-беременных группы риска по невынашиванию (по данным г.Тюмени) 68
4.2. Особенности изменения маркеров гиперандрогении у женщин с физиологической беременностью 75
4.3. Клиническое обоснование информативности разработанных нормативных величин маркеров надпочечниковой гиперандрогении у беременных женщин 83
ГЛАВА 5. Сравнительная оценка результатов определения уровня ДГЭА-С при использовании различных тест-систем и анализаторов 96
Заключение 103
Выводы 119
Практические рекомендации 121
Список литературы 122
- Значение гиперандрогенных состояний в развитии патологии беременности
- Лабораторные методы оценки» гиперандрогении
- Анализ результатов скрининга на неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников в популяции-беременных группы риска по невынашиванию (по данным г.Тюмени)
- Клиническое обоснование информативности разработанных нормативных величин маркеров надпочечниковой гиперандрогении у беременных женщин
Введение к работе
Актуальность темы:
В условиях снижения воспроизводства, ухудшения показателей соматического и репродуктивного здоровья «населения на первый план выходят вопросы диагностики, профилактики и коррекции состояний, ведущих к развитию угрозы.невынашивания,беременности: По данным-Департамента.по здравоохранению Администрации Тюменской, области за 2001 — 2004 гг. самопроизвольными выкидышами заканчивается от 7% до* 14%* желанных беременностей [33].
Среди гормональных изменений, ведущих к невынашиванию беременности, важное место < занимает гиперандрогения - патологическое состояние, обусловленное изменением секреции и метаболизма* андрогенов в организме женщины [36, 59, 81, 116]. Избыток, андрогенов, образующихся в организме женщины как в результате синтеза-в яичниках и надпочечниках,.так и в результате метаболизма в периферических тканях, в. период беременности приводит к развитию истмико-цервикальной недостаточности, хронической маточно-плацентарной недостаточности и прерыванию беременности, [35; 59;. 74, 83, 114, 116, 118, 198]. В связи, с s-thmv актуальны вопросы ранней диагностики и патогенетической терапии андрогензависимых осложнений.
Одной из причин-избыточной-продукции андрогенов надпочечникового
генеза у женщин является* врожденная (дисфункция і коры надпочечников [4, 14,
60, 135, 163]. В'95% случаев врожденная дисфункция коры надпочечников
(ВДКН) обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы, [2, 4, 15, 122, 148,
189, 202]. Дефицит 21-гидроксилазы является* одним из наиболее
распространенных наследственных заболеваний человека, частота
неклассической формы которого в популяции достигает 4% [75, 89, 102, 153].
Диагностика ВДКН (дефицита 21-гидроксилазы) осуществляется посредством
определения содержания основных биохимических маркеров
17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-сульфата [2, 6, 18, 30, 34,
78, 83, 96, 108, 113, 135, 163, 188, 189, 202]. Однако нормативные показатели маркеров надпочечниковой гиперандрогении, разработанные и предложенные производителями тест-систем, не учитывают различия гормональной секреции, возникающие в результате влияния ряда физиологических факторов, в том числе и беременности, что может послужить источником ошибок на постаналитическом этапе интерпретации результатов [13, 38, 39, 90].
В период беременности диагностика ВДКН и решение о назначении гормональной терапии основываются на клинических проявлениях, данных функциональной диагностики и результатах биохимического обследования: определения 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-сульфата [1, 31, 35, 59, 60, 185]. Диагностика надпочечниковой гиперандрогении у беременных представляет определенные трудности, обусловленные как невозможностью проведения функциональных проб для выявления скрытых дефектов стероидогенеза, так и изменениями метаболизма стероидов в период гестации в связи с формированием фето-плацентарного комплекса [17, 53, 68, 94, 134, 164, 176, 191]. Имеющиеся данные литературы об уровнях 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-сульфата у беременных и соответствующие им нормативы производителей коммерческих наборов носят разноречивый характер [15, 24, 25, 26, 27, 28, 43, 65, 174].
Патогенетические подходы к профилактике андрогензависмых осложнений и коррекции гиперандрогении в период гестации будут различны в зависимости от преимущественно ведущего патогенетического механизма развития гиперандрогении [19, 70, 74, 118, 149]. Однако отсутствие референтных интервалов уровней общего тестостерона, транспортного белка -сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ) и индекса свободного тестостерона не позволяет определиться с преимущественным источником избыточного синтеза андрогенов.
Учитывая изложенное, представляется актуальным проведение исследования возрастной динамики 17-гидроксипрогестерона и
дегидроэпиандростерон-сульфата^ изменения? маркеров* надпочечниковой и< овариальнош гиперандрогении- в период гестации, что позволит осуществлять объективную- лабораторную- диагностику состояния; гиперандрогении у беременных и сделает возможным проведение своевременной? патогенетически обоснованной* профилактики андрогензависимых осложнений. Цель исследования:
Определить клинико-лабораторные критерии. диагностики
гиперандрогении у беременных женщин с учетом возрастных и* гестационньтх особенностей. Задачи исследования:
Исследовать особенности динамики- содержания- в; крови дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона у лиц; женской, популяции Западно-Сибирского региона сучетом их возраста, фазы менструального цикла.
На. основе анализа результатов, скринингового обследования беременных: на ^10^0^460^101 форму/ дефицита 2Г-гидроксилазы изучить; содержание андрогенові в сыворотке крови у женщин; в различные периоды гестации.
3.. Определить референтные: интервалы/ уровня маркеров надпочечниковой\ гиперандрогении сыворотки;крови и изучить особенности их динамикту женщинприфизиологически протекающей беременности.
Провести? сравнительную оценку показателей регионального динамического; содержания андрогенові крови с референтными интервалами данных аналитов различных тест-систем^ используемых в лабораторной практике.
Провести оценку прогностической значимости изменения уровня исследуемых андрогенов в качестве маркеров риска1, развития андрогензависимых осложнений гестационного периода у женщин.
6. Определить референтные интервалы содержания общего тестостерона,
сексстероидсвязывающего глобулинами индекса свободного тестостерона
и выявить маркеры гиперандрогении овариального генеза у беременных
женщин. Научная новизна
Получены новые данные об особенностях возрастной организации, уровня маркеров надпочечниковои гиперандрогении у лиц женской популяции Западно-Сибирского региона, а также их изменений при беременности.
Впервые разработаны показатели региональной динамической, нормы содержания в кров№ дегидроэпиандростерон-сульфата и* 17-гидроксипрогестерона и определены их изменения при, развитии гиперандрогении у беременных женщин.
Впервые, на основе применения методов математического моделирования, дано клинико-лабораторное обоснование использования' референтных^ интервалов,- уровней дегидроэпиандростерон-сульфата и< 17-гидроксипрогестерона^в качестве маркеров^андрогензависимых осложнений гестационного периода у женщин. Практическая значимость
С учетом возраста и фазы менструального цикла у девочек и женщин, проживающих в Западно-Сибирском регионе, разработаны, и предложены для использования в клинико-лабораторной практике значения референтных интервалов содержания* в крови дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона.
Для оптимизации диагностики недостаточности 21-гидроксилазы у беременных женщин разработаны и внедрены в клинико-лабораторную практику показатели региональной динамической нормы содержания в крови дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона для различных периодов гестации.
f!
Определена практическая значимость различных значений референтных интервалов содержания- дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона как маркеров» развития андрогензависимых осложнений гестационного периода.
Для оптимизации диагностики овариальной' гиперандрогении в период
гестации разработаны и внедрены в клиническую практику референтные
і интервалы тестостерона; сексстероидсвязывающего глобулина и индекса
свободного тестостерона для периода беременности.
' Основные положения, выносимые на защиту
1. Развитие беременности сопровождается> динамическими изменениями
концентраций в крови 17-гидроксипрогестерона, общего тестостерона,
і1 сексстероидсвязывающего глобулина и дегидроэпиандростерон-сульфата,
с сохранением возрастных различий* содержания дегидроэпиандростерон-
, сульфата на протяжении всего периода гестации.
2. Предиктором андрогензависимых осложнений надпочечниковой
гиперандрогении!у беременных является»сочетанное повышение-в крови
концентраций 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-
сульфата.
Апробация работы
\ Материалы диссертации представлены на областной научно-
практической конференции «Клиническая эндокринология: достижения и перспективы» (Тюмень, 2004 г.); на научно-практической» конференции
' «Актуальные вопросы внутренних болезней» в рамках Международного
симпозиума «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2004 г.); на терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и
'> профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», в
рамках которого совместно с соавторами принимали участие в конкурсе
) молодых ученых (Тюмень, 2005 г.); на заседании» Тюменского отделения
Научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики
і і
:
(Тюмень, 2005 г.); на региональной научно-практической конференции «Детская и подростковая эндокринология: перспективы и пути развития» (Омск, 2005 г.), на «Национальных Днях Лабораторной Медицины России» (Москва, 2005 г.), на Первом съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005 г.), на региональной научно-практической конференции акушеров и гинекологов (Тюмень, 2006 г.). Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в работу Тюменской областной клинической больницы, включены в работу производителей тест-систем ЗАО «Алкор Био» и «DRG International, Inc.». Используются в учебно-педагогической работе кафедр акушерства и гинекологии, педиатрии'и терапии ФПК и 1111С с курсами эндокринологии и клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава». Публикации
По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ. Объем и структура работы
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 37 таблиц и 20 рисунков. Список литературы включает 203 наименования, в том числе 75 отечественных и 128 зарубежных источников.
Значение гиперандрогенных состояний в развитии патологии беременности
Андрогены оказывают значительное влияние на репродуктивную систему женщины. Андрогены являются субстратом для синтеза эстрогенов под действием ароматаз в гранулезе яичников. Однако установлено, что при избытке андрогенов преантральный фолликул превращает андрогены не в эстроген, а под действием 5а-редуктазы в восстановленные формы, вызывающие дегенеративные процессы в фолликуле. Таким образом, при низких концентрациях андрогенов фолликул синтезирует эстрогены и растет, при высоких — атрезируется. Развитие фолликула зависит от соотношения активности ароматазы и 5а-редуктазы. Помимо внутригонадного действия (участие в выборе доминантного фолликула), андрогены оказывают влияние на центральную регуляцию, подавляя пульсирующую секрецию гонадолиберинов. и гонадотропинов по принципу отрицательной обратной связи. Стимулируя секрецию ингибинав гранулезе яичников, андрогены.подавляют секрецию ФСГ [19, 44, 48, 50, 59; 60, 71, 81, 197]. Существует мнение, что андрогены способны также стимулировать овуляторный выброс ЛГ [73].
Нарушения биосинтеза и метаболизма андрогенных гормонов приводят к изменению баланса в организме андрогенов и их метаболитов либо в сторону повышения абсолютного количества секретируемых андрогенов; либо в сторону преобладания андрогенактивных метаболитов, либо в» сторону торможения процессовароматизации андрогенов дс эстрогенов.
Патологическое состояние, обусловленное изменением секреции и метаболизма андрогенов или повышенной чувствительностью тканей к нормальному уровню андрогенов, обозначается-термином «гиперандрогения».
Причинами гиперандрогении на этапе синтеза андрогенов. в стероидпродуцирующих органах могут являться . нарушения; как центральных механизмов регуляции, так и внутриорганные нарушения. На этапе транспорта гиперандрогения может проявляться при снижении концентрации ССГ -заболевания, печени, ожирение, гиперинсулинизм, акромегалия. Нарушения периферического действия, андрогенов являются следствием усиления активности 5а-редуктазы и повышения чувствительности- рецепторов к нормальным концентрациям андрогенов (так называемый идиопатический гирсутизм) [84].
В зависимости от источника избыточной продукции андрогенов выделяют следующие формы гиперандрогении-[14, 60; 61]: 1) Надпочечниковая: избыточная продукция андрогенов надпочечникового генеза, наблюдающаяся, главным образом при врожденной дисфункции коры надпочечников, а также при вирилизирующих опухолях надпочечников; 2) Овариальная: возникает при различных вариантах склерокистозных яичников (СГЖЯ, стромальный текоматоз яичников), маскулинизирующих опухолях яичников; 3) При нарушениях механизмов гипоталамо-гипофизарной регуляции: болезнь Иценко-Кушинга, гипоталамический синдром пубертатного периода, синдром персистирующей галактореи-аменореи; 4) Гиперандрогения при нарушении рецепции и обмена андрогенов: конституциональная, экзогенная и идиопатическая-формы гирсутизма. К функциональной надпочечниковой гиперандрогении относится неклассическая форма врожденной дисфункции, коры надпочечников. В 95% случаев ВДКН обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. Недостаточность 21-гидроксилазы приводит к нарушению синтеза кортизола, а при более тяжелом дефекте - и альдостерона. Дефицит кортизола ведет к активации гипоталамо-гипофизарной системы, усиливая- выработку АКТГ, который в свою очередь-стимулирует образование 17-ОНП, предшествующего ферментному блоку, а так же приводит к повышенной секреции так называемых «малых андрогенов» - прежде всего дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) и андростендиона, синтез которых не зависит от 21-гидроксилазной активности [2, 4, 15. 22, 32, 49, 51, 127, 132, 163, 189, 202]. Патогенетическим биохимическим маркером дефицита 21-гидроксилазы является»промежуточный,стероид 17-ОНР [38, 45, 141, 184, 188, 189,- 190, 198]. Диагностика неклассических форм ВДКН заболевания основывается на данных анамнеза, клинической картины, результатах лабораторного исследования: повышения уровней 17-ОНР и ДГЭА-С [15, 34, 55, 168, 187]. Для выявления скрытого ферментного дефекта используется проведение функциональных проб. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики ВДКН является проба с АКТГ (синактен-депо) с определением исходного и стимулированного уровней 17-ОНР [16, 18, 83, 96, 100, 135, 200, 201].
Выраженность клинических проявлений гиперандрогении определяется степенью избытка андрогенов в женском организме и может быть различной — от легкого гирсутизма до ярко выраженного гетеросексуализма, зачастую затрудняющего определение пола ребенка по внешним признакам [6, 15, 58, 62, 121, 129, 154, 162].
К клиническим проявлениям гиперандрогении следует относить дермопатию, дефеминизацию, маскулинизацию и вирилизацию наружных гениталий, зависящую от возрастных сроков начала заболевания. Гиперандрогенная дермопатия проявляется гирсутизмом, алопецией в височной и затылочной областях, себореей, угревой сыпью и фурункулезом. Под гирсутизмом понимают рост терминальных волос в андрогензависимых областях кожи: на лобке и внутренней) поверхности- бедер, в подмышечных областях, на животе, груди и лице, не соответствующих полу и возрасту. Дефеминизация проявляется в виде изменений пропорций тела по мужскому типу под влиянием избытка андрогенов на костную ткань, уменьшения размеров молочных желез и формирования нарушений» менструального цикла по типу опсо-, олиго- и аменореи [15, 44, 48, 54, 61, 81, 84, 87, 91, 128; 179].
Маскулинизация отражает более интенсивное патологическое влияние гиперандрогении на внешний облик женщины и включает в себя- изменение пропорций тела, избыточное развитие скелетной мускулатуры (преимущественно пояса верхних конечностей), перераспределение подкожно-жирового слоя- по мужскому типу, низкий, басовитый голос (барифония). Начало заболевания в детском возрасте нередко сопровождается опережением темпов роста и костного созревания у девочек [15, 64, 66, 77].
Лабораторные методы оценки» гиперандрогении
При разработке референтных интервалов ДГЭА-С и 17-ОНР для-детского возраста используется несколько подходов разделения на группы: согласно хронологическому возрасту [4, 65, 174] либо соответственно стадиям полового созревания [15].
В лабораторной диагностике существует несколько подходов к определению интервалов нормальных значений: клинические (диагностическое, терапевтическое), статистические, эпидемиологические [5, 12, 39, 56, 69].
Согласно методическимфекомендациям-В. В. Меньшикова [39] в России используются статистические методики определения границ референтных интервалов. Статистические подходьг к определению нормы соответствуют пониманию нормы- как наиболее распространенного, частого1 варианта. Такой подход может давать нечеткие или ошибочные результаты: значения, находящиеся за определенным статистическим пределом не всегда соответствуют патологическому состоянию» и, наоборот; в некоторых тестах риск заболевания,коррелирует с показателями многих лабораторных тестов по всему диапазону их возможных значений. Наиболее обоснованными являются клинические и эпидемиологические подходы.к определению нормы. В-основе клинического понятия нормы лежит наличие или отсутствие заболевания» в интервалах «не нормы» и, нормы соответственное либо эффективность назначенного лечения при наличии значения признака в определенном интервале. Определение эпидемиологической нормы по фактору риска строится на предположении, что изменение фактора риска выше определенных значений изменяет действительный риск заболевания [56, 69].
В соответствии с правилами GLP - Хорошей лабораторной практики -«золотым» стандартом считается разработка лабораторией собственных данных о референтных интервалах [97, 124]. Однако это требует определенных материальных, временных и трудовых затрат, которые могут позволить только крупные диагностические центры. Большинство лабораторий используют в качестве нормативов референтные интервалы, предложенные производителями тест-систем. Не всегда разработчики и производители коммерческих наборов для- определения гормонов указывают собственные полученные данные о референтных интервалах, используя ссылки на справочную литературу, при этом не проводится клиническая проверка результатов, полученных предлагаемой тест-системой [25].
Маркеры надпочечниковой, гиперандрогении ДРЭА-С и 17-ОНР до 2004 г. не включались в Федеральную систему внешней оценки качества лабораторных исследований, что не позволяет проанализировать методы определения этих аналитов в клинико-диагностических лабораториях страны, оценить межлабораторную вариацию [23]. Е практической работе клинико-диагностических лабораторий также затрудняет оценку правильности полученных результатов отсутствие аналитов ДГЭА-С и- 17-ОНР в доступных коммерческих контрольных материалах.
По данным Федеральной системы внешней оценки- качества лабораторных исследований, около половины клинико-диагностических лабораторий для определения уровней гормонов методом иммуноферментного анализа используют в работе коммерческие наборы производства ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург [23]. Bs работе М. Е. Урусова и соавт. 2002 показана хорошая степень совпадений при сравнительном анализе результатов определения концентрации гормонов в сыворотке крови с использованием коммерческих наборов мировых производителей в парах «Алкор Био» - «Bayer Corporation» и «Алкор Био» - «Roche» [67].
В отсутствии8 широко доступных мер прямого определения свободного и/или биологически активного тестостерона для оценки свободного тестостерона используются формулы типа индекса свободных андрогенов (free androgen index - FAI). При гиперандрогенных состояниях прямое определение содержания свободного тестостерона, как и определение общего тестостерона и андростендиона по« лабораторно-техническим или патофизиологическим причинам не рекомендуется [9, 71, 93, 150]. Для расчета индекса свободного тестостерона предложено несколько формул, основанных на соотношении общего тестостерона и транспортных белков (ССГ, альбумина). Имеется ряд работ, посвященных разработке расчетных методов свободного тестостерона, основанных на определении в сыворотке крови общего тестостерона и ССГ и сравнительной их оценке как между собой, так и с истинными значениями биологически активного тестостерона, полученного радиометрическим методом-[151].
В результате сравнения эффективности нескольких предложенных расчетных маркеров индекса свободного тестостерона с истинным содержанием андрогена и анализа линейной регрессии с диагнозом гипогонадизма на большой когорте людей установлено, что при низких значениях общего1 тестостерона расчетные индексы более эффективны для оценки уровня биологически активного тестостерона. Данные о большей эффективности определения общего тестостерона и индекса свободного тестостерона, чем прямое-определение биологически активного тестостерона и лучшее клиническое соответствие, получены в ряде работ [93, 138, 150].
Таким образом, неклассические формы ВДКН, формируя избыток андрогенов, могут приводить как к нарушениям репродуктивной функции женского организма, так и к осложнениям в период беременности, вплоть до самопроизвольного выкидыша. Диагностика неклассических форм ВДКН вне гестации основана на повышении базальных и стимулированных уровней 17-ОНР, ДГЭА-С. Содержание этих маркеров зависит от ряда внутренних физиологических и внешних факторов: возраста женщины, фазы менструального цикла, воздействия хронического стресса, что недостаточно отражено в референтных интервалах производителями тест-систем. Тяжесть андрогензависимых осложнений гестационного периода обуславливает необходимость своевременной ранней диагностики не только избытка, но и преимущественного источника синтеза андрогенов в организме беременной женщины. Однако именно в этот период диагностика, и дифференциальная диагностика различных форм гиперандрогении наиболее сложна, как ввиду невозможности проведения функциональных проб, так и в виду неадекватных референтных интервалов основных маркеров; не учитывающих особенности метаболизма андрогенов у беременных женщин. Ведение беременных женщин с надпочечниковой, овариальной или смешанной формами гиперандрогении требует различных медикаментозных подходов. И хотя в(литературе отражено изменение уровней общего тестостерона, ССГ, индекса свободного тестостерона в период беременности, производителями- коммерческих наборов для определения; данных аналитов не указаны референтные интервалы для, гестационного периода: Несмотря на" широкое применение тестов на гиперандрогению, отсутствует комплексный подход-к интерпретации и оценке полученных результатов.
Анализ результатов скрининга на неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников в популяции-беременных группы риска по невынашиванию (по данным г.Тюмени)
Для описания непрерывных переменных, имеющих непараметрический характер распределения, данные представлены в виде медианы, 95% процентильного интервала. Медиана, (Me) и процентили — это значения, используемые для- описания характеристики совокупности с ассиметричным распределением. Показатель медианы, указывает на центральное значение в выборке, справа и слева от которого располагается равное число объектов исследования; т.е. медиана делит вариационныйфяд пополам.
Для сравнения количественных признаков, независимо от вида их распределения, применялись следующие критерии: 1. Критерий Манна-Уитни использован для сравнения- двух независимых, групп по одному признаку 2. Критерий Краскела-Уолиса и медианный- тест использован для сравнения трех и- более независимых групп по одному признаку. Для исключения проблем множественных сравнений для нескольких выборок использовался 95% доверительный интервал (ДИ) длямедианы. 95% ДИ для медианы - интервал значений признака; рассчитанный для медианы значения признака по выборке с вероятностью 95%, включающий истинное значение медианы во всей генеральной, совокупности. От позволяет наглядно представить спектр возможных значений медианы, которые могут быть рассчитаны по другим выборкам из той же генеральной.совокупности [11, 56]. Анализ взаимосвязи количественных признаков проведен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г) - определяет взаимосвязь качественных и/или количественных признаков, не подчиняющихся нормальному распределению: Коэффициент корреляции выражается числом от — 1 до + 1. Абсолютная величина указывает на тесноту связи, чем ближе к 1, тем больше взаимосвязь, знак указывает направление связи (прямая или обратная).. Коэффициент, равный нулю указывает на отсутствие взаимосвязи между признаками. Сила корреляции оценивалась в зависимости от значения коэффициента корреляции г, следующим образом: IRI 0,25 — слабая корреляция; 0,25 IRI 0,75 - умеренная корреляция; , IRI 0,75 — сильная корреляция. Для определения характера зависимости между данными использовали построение линейной регрессии на диаграммах рассеяния: Сравнение показателей ДГЭА-С, полученных? разными методами, проводилось с использованием непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин.
Определение референтных интервалов проводилось согласно методическим рекомендациям В. В. Меньшикова [1983 г.]. Референтный интервал рассчитывается как интервал, включающий 95% всех величин: Нижняя граница соответствует величине, ниже которой лежит 2,5% всех величин; верхняя граница соответствует величине, ниже которой лежит 97,5% всех величин. Таким образом, ряд располагается между 2,5 и 97,5 процентилями [39].
С целью выявления прогностических факторов v (предикторов) развития андрогензависимых осложнений гестационного периода использовался логистический регрессионный анализ с расчетом регрессионных коэффициентов, статистики Вальда % (хи-квадрат), отношения шансов.
Изменения значений лабораторных показателей у здоровых лиц могут быть обусловлены индивидуальными физиологическими особенностями, биологическими ритмами, процессами приспособления организма к условиям окружающей среды. В женской популяции ведущее значение имеют такие физиологические факторы, как возраст и циклические изменения репродуктивной1 сферы, изменяющие показатели гормонального статуса организма [4, 13, 39, 43, 65]. В связи с чем было проведено исследование особенностей лабораторных показателей содержания ДГЭА-С и 17-ОНР у лиц женского пола в разные возрастные периоды и фазы менструального цикла. Параллельно данному исследованию было- изучено влияние климатогеографического фактора на уровни исследуемых аналитов, что позволило выявить возможные адаптивные изменения исследуемых показателей.
Проведенные исследования1, влияния возраста, на уровни ДГЭА-С показали высокую статистически значимую корреляцию содержания данного андрогена с возрастом обследованных девочек и женщин, имеющую выраженный волнообразный характер: до 20 лет эта зависимость была прямой (і=0,778; р=0,00), а после 20 лет - обратной (г= -0,629; р=0,00). Полученные данные возрастной динамики уровней ДГЭА-С в графической форме представлены на рис. 8.
Клиническое обоснование информативности разработанных нормативных величин маркеров надпочечниковой гиперандрогении у беременных женщин
С учетом разработанных в исследовании референтных интервалов 17-ОНР количество беременных в группе риска с уровнями данного стероида выше точки разделения норма/патология составляет 1,2% от популяции беременных.
Количество беременных с высокими значениями общего тестостерона с учетом разработанных интервалов составляет 2,6% от числа обследованных женщин и 0,5% от популяции беременных.
Значительные различия результатов ДГЭА-С и 17-ОНР, превышающих точку разделения норма/патология при использовании нормативных значений, предлагаемых производителями тест-систем и разработанных в настоящем исследовании, обуславливают необходимость осуществления дополнительной клинической оценки полученных референтных интервалов.
Установленные нормативные величины маркеров гиперандрогении и их несоответствие нормативам производителей тест-систем определяет необходимость клинической оценки их достоверности. С этой целью проведено исследование уровня, указанных маркеров и дополнительных показателей, характеризующих состояния гиперандрогении у беременных женщин, имеющих факторы угрозы прерывания беременности, развития, истмико-цервикальной недостаточности, хронической маточно-плацентарной. недостаточности. Поскольку с формированием фетоплацентарного комплекса невозможно определиться с источниками синтеза стероидов, целесообразна оценка развития факторов риска осложнений гестационного периода по уровням ДГЭА-С и 17-ОНР втервом триместре.
Исследование степени? вероятности (шансы) развития андрогензависимых осложнений в зависимости от концентрации ДГЭА-С проведено у 406 беременных женщин, с использованием методов статистики. Вальда % (хи — квадрат).
В зависимости от уровней- ДГЭА-С сформировано по три? группы беременных женщин в возрасте до ЗО лет (группы 1, 2, 3) и в возрасте старше 30 лет (группы \щ 2а, За): 1-я1 группа (п =21) — беременные женщины с концентрацией ДГЭА-С крови в 1-м? триместре от 0,2 до 1,2 мкг/мл (норма, рекомендованная производителями тест-систем); 2-я, группа (п=196) - беременные женщины с концентрацией ДГЭА-С крови в 1-м триместре от 1,21 до-3,2 мкг/мл (значения маркера в интервале от верхней границы- установленной производителями нормы до верхней границы референтного интервала гормона віі-м триместре, определенного для здоровой популяции беременных женщингГ. Тюмени); 3-я группа (п=94)«- беременные женщины1 с концентрацией ДГЭА-С крови в 1-м триместре более 3,2 Г мкг/мл (гормональные показатели, превышающие референтный интервал для 1-го триместра, определенный для здоровой популяции беременных женщин г. Тюмени). 1-я: (а) группа (n=24) — беременные женщины в возрасте старше 31 года с концентрацией ДГГЭА-G крови;ві 1-м триместре от 0,2 до 1,2 мкг/мл (норма, рекомендованнаяшроизводителямштест-систем); 2-я (а)= группа (гс=40)-- беременные: женщины в возрасте: старше 31: года с концентрацией? ДРЗА-Є крови1 в. 1-м: триместре: от 1,21 до. 2 "5 мкг/мл (значения маркера вс интервале от верхнёШ границы установленною производителями нормы до верхней границы; референтного интервала; гopмoнa BJ 1-м. триместре, определенного? для здоровой популяции; бёременных;женщиншшозрасте старше 3 Г года); 3-Я! (а)? группа? (п=24) — беременные женщины в возрасте старше 31 года с: концентрацией ДГОА-Є кровш в. 1-м? триместре более 2,5- мкг/мл (гормональные показатели-. превышающие референтный5интервал для; 1-го триместра; определенный дляіздоровойїпопуляцииібеременньїх.женщин г. Тюмени в возрасте старше 31 года): Проведенное разделение на группы позволило «статистически, значимо? оценить» изменения шансов развития; андрогензависимых осложнений в, зависимостшот полученных нами; нормативных значений? содержания ДГОА-Є ишормативовлредлагаемыхпроизводителямитестгсистем Характеристика групп представлена-в таблице 281 Как следует из представленных данных, группы паритетных по возрасту женщин отличаются уровнями ДГЭА-G. Самую малочисленную- группу составляют беременные женщины с уровнями ДГЭА-G, соответствующими нормативам производителей тест-систем. В таблицах 29 и 30 приведены результаты регрессионного анализа, характеризующие степень.выраженности шансов развития осложнений гестационного периода в зависимости от увеличения концентрации ДГЭА-С.
Отношение шансов демонстрирует, насколько выше вероятность развития гестационных осложнений в группах женщин с более высоким содержанием ДГЭА-С по отношению к группе женщин с уровнями данного маркера, соответствующими рекомендуемым производителями нормативам.
Полученные данные свидетельствуют о том, что увеличение верхней границы референтного интервала ДГЭА-С с 1,2 мкг/мл до 3,2 мкг/мл у женщин в возрастной группе до 30 лет не проявляется увеличением вероятности развития андрогензависимой патологии. Более того, превышение границ референтного интервала 3,2 мкг/мл в зтойі возрастной группе также не характеризует увеличение риска развития андрогензависимых осложнений гестационного периода, следовательно, повышенная концентрация надпочечникового андрогена ДГОА-Є Bt период беременности, рассматриваемая изолированно от других маркеров, не является предиктором андрогензависимых осложнений. Увеличение данного маркера не может являться основанием для назначения патогенетической коррекции гиперандрогении надпочечникового генеза.
У женщин старшей возрастной группы повышение уровня ДГЭА-G в первом триместре до 2,5 мкг/мл (верхней границы референтного интервала) также не сопровождается статистически значимым увеличением шансов развития андрогензависимой патологии. Однако уровень ДГЭА-С более 2,5 мкг/мл у женщин старше 31 года повышает вероятность угрозы прерывания беременности и истмико-цервикальной недостаточности в три раза (табл. 30).
![Клинико-лабораторная оценка исследования активности каталазы и перекисного окисления липидов у больных эритематозной рожей [Электронный ресурс]](/i/i/4262/206385.png "Клинико-лабораторная оценка исследования активности каталазы и перекисного окисления липидов у больных эритематозной рожей [Электронный ресурс] Абдель Джалиль Абдель Муним Хафез Мохаммед")
