Введение к работе
Актуальность исследования Рак молочной железы (РМЖ) серьезная медицинская и социальная проблема для большинства развитых стран мира: Несмотря на значительные достижения последней четверга XX века в понимании биологии и клиники заболевания, а также кардинальные изменения в подходе к лечению, проблема продолжает оставаться высокоактуальной.
К настоящему моменту сообщается более чем о ста факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли, а для предсказания клинического течения опухолевого процесса и исхода при РМЖ большое значение придается маркерам, выявляемым иммуногистохимическим методом [Пожарисский К.М., Леепман Е.Е., 2000].
Одними из первых вошедших в практику клеточных маркеров были рецептортл эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) роль которых в генезе гормонозависимых опухолей доказана большим количеством исследований [Сергеев П.В., 1994; Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992]. Определение РЭ и РП в ткани опухоли сейчас рассматривается как обязательное условие для успешного гормонального лечения РМЖ [Allred D.C. et al., 1998; Бернштейн Л.М., 2000; Семиглазов В.Ф., 2001]. При метастатических поражениях степень реакции на гормональную терапию также существенно зависит от наличия РЭ и РП в опухоли: ее эффективность составляет около 10 % при РЭ-отрицателькых опухолях, примерно 50 % при РЭ-положительных опухолях и около 75 % при опухолях, содержащих одновременно РЭ и РП. Тем не менее, известны случаи резистентности к гормонотерапии больных с РЭ- и РП-положительными РМЖ, поэтому гормонально-рецепторный статус опухоли оказывается не всегда достаточным показателем гормональной чувствительности РМЖ [Летягин В.П., 2004]. Вопрос о прогностическом значении выявления РП в РМЖ, несмотря на большое количество исследований, до сих пор остается открытым.
Исследования последних лет выявили, что злокачественные опухоли молочной железы в 50 % случаев содержат рецепторы андрогенов (PA) [Selim A.G- et al., 2002]. Однако irx роль в течении опухолевого процесса пока неясна. Предполагается, что в дополнение к рецепторам эстрогенов и прогестерона, рецепторы андрогенов могут быть . важны в контроле за ростом РМЖ [Brys М. et al, 2002], а также в более тщательном отборе пациентов для проведения адекватной гормональной терапии [Zarghami N. et al., 1997]. .
Не вызывает сомнения тот факт, что эстрадиол индуцирует синтез факторов роста [Бернштейн JLM.» 1998, 2000], рецепторы которых, например рецептор эпидермального фактора роста, имеют сходство с некоторыми онкобелками [Носов ДА.» 2002]. В их число входит мембранный гликопротеид HER-2 [Wang D.,1993], являющийся членом семейства тирозинкиназных рецепторов и одним из самых перспективных маркеров для предсказания возникновения рецидивов заболевания, появления метастазов, резистентности к хямио- а гормонотерапии РМЖ [Slamon D. et al, 2001; Пожарисский К.М., Леенман Е.Е.Г2002; Хансон К.П., 2002; Семиглазов В.Ф., 2001].
Ведущим фактором в механизме злокачественной трансформаций клеток и в биологическом поведении уже возникших опухолей является их продиферативная активность. Для выявления особенностей пролиферации клеток злокачественных опухолей человека широко используется антиген Ki-67, экспрессирующийся практически во всех фазах митотического цикла и отражающий величину пролиферативного пула [Пожарисский К.М., ЛеенМан Е.Е., 2000].
До сегодняшнего дня значимость отдельных вышеперечисленных маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, остается недоказанной, кроме того, на сегодняшний день согласованного мнения о прогностической роли экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и, особенно, андрогенов, Ki-67, онкобелка HER-2 и сочетания этих факторов нет.
Цель исследования. Комплексное изучение содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, экспрессии онкобелка HER-2 (с-егЬВ2) и антигена Ki-67 и определение диагностической значимости этих мархеровя выявляемых иммуногистохимическим методом, для прогноза клинического течения рака молочной железы.
Задачи исследования. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1, Изучить содержание и уровень экспрессии рецепторов андрогенов с одновременным определением содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона в клетках рака молочной железы.
2, Изучить клиншео-морфологические особенности течения рака молочной железы с различными гормонально-рецепторыыми фенотипами опухоли.
3. Определить уровень экспрессии онкобелка IffiR-2 в клетках рака молочной железы с различными гормонально-рецепторными фенотипами 4. Определить уровень экспрессии антигена Кі-67 в клетках рака молочной железы с различными гормонально-рецепторными фенотипами.
Основпые положения, выносимые на защиту;
1, В клетках рака молочной рецепторы эстрогенов выявляются в 48 % случаев, рецепторы прогестерона - в 43 % случаев, рецепторы андрогенов — в 47 % случаев.
2. В клетках рака молочной железы рецепторы андрогенов выявляются в 69 % опухолей, содержащих рецепторы эстрогенов и прогестерона, и в 11% опухолей, НС содержащих рецепторы эстрогенов и прогестерона.
3. Гормонально-рецепторными фенотипами рака молочной железы являются те» в которых отмечается одновременная экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона и андрогенов или одновременное отсутствие рецепторов стероидных гормонов.
4. Опухоли, не содержащие рецепторы эстрогенов и прогестерона, а также содержащие только рецепторы прогестерона характеризуются более злокачественным клиническим течением.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение клииико-лабораторных характеристик клеток рака молочной железы: содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка HER-2, антигена Кі-67 с применением высокочувствительного и специфичного иммуногистохимического метода.
Впервые отмечено, что опухоли, не содержащие рецепторы эстрогенов и прогестерона, а также имеющие только рецепторы прогестерона, характеризуются более агрессивным клиническим течением.
Впервые одновременно с рецепторами эстрогенов и прогестерона определили содержание и уровень экспрессии рецепторов андрогенов в клетках рака молочной железы, что позволило выделить дополнительную группу пациентов с опухолями, не содержащими рецепторы эстрогенов и прогестерона и имеющими рецепторы андрогенов.
Комплексный подход к изучению рака молочной железы с определением совокупности клеточных маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, и сравнение их с клинико-морфологическими критериями прогноза клинического течения опухоли позволили выделить важную роль содержания и уровня экспрессии рецепторов прогестерона. Снижение ур°вня экспрессии рецепторов прогестерона в клетках рака молочной железы является важным предсказательным фактором низкой эффективности противоопухолевой гормональной терапии и может рассматриваться как показатель , неблагоприятного прогноза клинического течения рака молочной железы.
Практическая значимость работы. Предложена программа комплексного лабораторного иммуногистохимического исследования клеток рака молочной железы, включающая определение содержания и уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов: эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка HER-2 и антигена Кі-67 для
У формирования прогноза клинического течения рака молочной железы и отбора групп пациентов для проведения адекватной гормональной и химиотерапии.
Выделены группы пациентов с опухолевыми фенотипами, обладающими неблагоприятными прогностическими и предсказательными характеристиками.
При отсутствии в клетках рака молочной железы рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона рекомендуется дополнительное количественное определение рецепторов тдрогеков чувствительным и высокоспецифичным иммуногистохимическим методом, что позволит в случае выявления в опухоли рецепторов андрогенов, выделить группу пациентов для дальнейшего клинического обследования и наблюдения с целью решения вопроса о выборе гормональной противоопухолевой терапии.
Апробация работы. Результаты исследования изложены в виде стендового доклада на Международной конференции в г. Иркутске (сентябрь 2003 г.); на IV Конгрессе по аутоиммунитету «NK-клетки (CD56, CD 16) и экспрессия антигена Кі-67 в раке молочной железы с различным гормоиально-рецепторным статусом» (г. Будапешт, ноябрь 2004 г.); на Международном конгрессе по РМЖ (г. Брюссель, январь 2006 г.).
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», трех глав собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Диссертация изложена па 137 страницах машинописного текста и иллюстрирована 31 таблицей и 24 рисунками. Список литературы содержит 24 отечественных и 108 иностранных источников литературы.
Похожие диссертации на Роль рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка HER-2, антигена Ki-67 в прогнозе рака молочной железы
