Введение к работе
Актуальность. Проблема накопления в окружающей среде большого количества чрезвычайно токсичных химических веществ, способных влиять на живые организмы, оценка их токсического действия является одной из важнейших и требует решения.
Исследования и ретроспективный анализ литературы с привлечением базы данных БСОРІЩбиблиографическая и реферативная база данных и инструмент для отслеживания цитируемости статей, опубликованных в научных изданиях) показал, что за период 2007-2011 гг при поиске по терминам выявлено следующее количество ссылок:
Антидот + микотоксин - 0;
Афлатоксин- 1698;
Математические методы + афлатоксин - 1;
Антидот - 9672;
Антидот + афлатоксин - 42;
Математическое моделирование + токсин - 122;
Математическое моделирование + афлатоксин - 8.
Статистический анализ литературы показал, что проблема поиска антидотов к токсикантам с помощью математического моделирования остается нерешенной при заметном интересе к вопросу.
На современном этапе развития биохимии и медицины необходим научно обоснованный поиск различных веществ, которые уменьшали бы или сводили на нет пагубное влияние ядов, токсинов на живые организмы или отдельные структурные составляющие живых организмов. Такие вещества называются антидотами. Требования, которые необходимо предъявлять к антидотам:
абсолютная безопасность антидотов для живых организмов;
использование в качестве антидотов уже известных веществ (лекарственных препаратов или пищевых компонентов, которые уже используются на практике для иных целей);
коммерческая целесообразность использования (возможность покупки человеком с любым достатком);
выпуск веществ - антидотов отечественной промышленностью;
доступность веществ - антидотов (возможность приобретения в любой аптеке вне зависимости от её географического удаления);
Современные достижения в области математики, квантовой химии и компьютерной техники привели к появлению инновационных программных технологий, позволяющих создавать эффективные экспертные системы рационального конструирования лекарственных средств. При этом поведение молекулы лекарственного средства (антидота) в присутствии структурного компонента клетки и микотоксина остается невыявленным. На данный момент важнейшей
3 ''
задачей становится моделирование на основе построенных моделей и выявление закономерностей в сопряженных системах взаимодействия токсикант - структурный компонент клетки - антидот.
Цель и задачи исследования. Целью данной работы является создание математической модели для поиска антидотов к воздействию токсикантов на примере микотоксинов на различные структурные компоненты клетки. Это позволит качественно и количественно оценивать возможность использования в качестве антидотов предлагаемые вещества.
Для достижения поставленной цели предусмотрено решение следующих задач:
создание математической модели, позволяющей осуществлять поиск антидотов к отрицательному воздействию микотоксинов на клеточные структурные компоненты;
разработка алгоритма, отражающего моделирование взаимодействия токсиканта и антидота со структурным компонентом клетки;
разработка формулы для оценки возможности использования различного рода соединений в качестве антидотов к токсинам;
создание автоматизированной программы для обработки результатов квантовых расчетов и количественной оценки возможности использования различных соединений в качестве антидотов к токсинам;
создание базы данных взаимодействия объединенной системы трех веществ: токсин - структурный компонент клетки - антидот.
Методы исследований. Для создания первичной молекулярной модели использована программа МОР АС, расчеты в которой проведены полуэмпирическим РМЗ методом. Для дальнейшей оптимизации, корректировки z-матриц и поиска энергетических параметров исходных веществ и адсорбционных комплексов использован программный комплекс PC GAMESS, расчёты в котором проведены с применением РМЗ метода в рамках приближения Хартри-Фока, с полной оптимизацией геометрии молекул. Расчеты проводились в изолированной фазе, без учета сольватации. Визуализация и обработка результатов проводилась с помощью программы ChemCraft.
Научная новизна. Создана математическая модель, обеспечивающая поиск антидотов к токсичному воздействию микотоксинов на различные структурные компоненты клетки.
Предложен численный критерий оценки токсичности, учитывающий значения энергий взаимодействия между молекулами токсина и антидота с одним реакционным центром структурного компонента клетки, и число значений этих энергий; предложена эмпирическая формула для расчета этих величин с целью оценки возможности использования различного рода соединений в качестве антидотов к токсинам.
Разработана программа, позволяющая обработать результаты квантовых расчетов и дать количественную оценку возможности использования различных соединений в качестве антидотов к токсинам.
На защиту выносятся следующие положения:
математическая модель, обеспечивающая поиск антидотов к отрицательному воздействию токсикантов на клеточные структурные компоненты и алгоритм, отражающий моделирование взаимодействия токсиканта и антидота со структурным компонентом клетки;
квантово-химические расчеты для установления геометрии молекул и сопоставление результатов с известными данными;
эмпирическая формула, позволяющая количественно оценивать возможность использования различного рода соединений в качестве антидотов к токсинам;
автоматизированная программа для ЭВМ «ToxicCalc»;
база данных воздействия микотоксинов и орнитина на структурные компоненты клетки: "Токсикант - структурный компонент клетки -антидот". Параметры взаимодействия системы трех веществ.
Практическая значимость. Разработанная математическая модель поиска антидотов против токсического действия токсикантов на примере микотоксинов на клеточные структурные компоненты позволяет не только рассматривать в качестве антидотов уже известные в науке соединения, но и на основе полученных результатов синтезировать принципиально новые вещества - антидоты. При этом применение математического моделирования для изучения влияния молекул веществ - антидотов на молекулы токсинов и структурные компоненты клетки позволяет существенно уменьшить время поиска и избежать длительных экспериментов.
Создана программа, позволяющая обрабатывать результаты квантовых расчетов, автоматизировать расчеты энергетических характеристик и рассчитывать ряды величин численного критерия Z для каждого реакционного центра клеточных структурных элементов мембран.
Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе по дисциплинам: «Квантовая механика и квантовая химия», «Экология на стыке математики, физики и химии», «Нанохимия».
Апробация работы. Результаты исследований доложены на различных Международных и Всероссийских научных конференциях, среди которых: «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006); III школа-семинар «Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2007); «Экология биосистем: проблемы изучения, индикации и прогнозирования» (Астрахань, 2007); «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008); IV школа-семинар
«Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2009); V школа-семинар «Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2011). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в список ВАК РФ.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, трёх глав, заключения, приложения и библиографического списка (НО наименований). Работа изложена на 146 страницах текста, содержит 15 рисунков, 17 z-матриц и 36 таблиц. В приложении имеется 2 акта о внедрении результатов диссертационных исследований в учебный процесс и справка об использовании научно-технической разработки.
