Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Необходимые вспомогательные результаты 26
1. Описание процессов случайного блуждания в нестационарных СМО 26
2. Описание систем с множественными очередями 35
3. Характеристики СМО с множественными очередями 38
Глава 2. СМО с множественными очередями, размножением заявок и истощением обслуживания 42
1. Постановка задачи. Математическая модель системы с множественными очередями 42
2. Анализ эквивалентных систем с множественными и единичными очередями. Теорема о числе очередей 55
3. Системы с истощением ресурсов обслуживания. Теорема сопоставления систем с двумя типами истощения 58
Глава 3. Модель истощения стволовых клеток крови 65
1. Предварительное описание объекта моделирования 65
2. Постановка задачи и построение формальной математической модели 71
3. Анализ индивидуальных процессов истощения обслуживания в СМО при форсированных режимах 82
Глава 4. Результаты и способы численного описания и компьютерного моделирования систем с истощением ресурсов 89
Выводы и заключение 98
Литература 100
Приложение 108
- Описание систем с множественными очередями
- Анализ эквивалентных систем с множественными и единичными очередями. Теорема о числе очередей
- Системы с истощением ресурсов обслуживания. Теорема сопоставления систем с двумя типами истощения
- Анализ индивидуальных процессов истощения обслуживания в СМО при форсированных режимах
Введение к работе
Актуальность темы. Одной из современных и востребованных областей математического и компьютерного моделирования является биология. При этом множество способов построения моделей столь же велико, как и число биологических направлений. При возникновении и развитии каждой новой области в биологических исследованиях, как правило, возникает потребность в соответствующем математическом описании. В связи с этим становится все более актуальным построение таких способов формализации, которые бы обладали значительной универсальностью и одновременно позволяли проводить современное компьютерное моделирование. Для широкого класса исследований в геронтологии, посвященных взаимодействию опухолеобразования и истощения ресурсов организма таким описанием служат процессы размножения и гибели. Опухолевые, как и стволовые клетки, являются низкодифференцированными (т.е. они подобны популяциям относительно разрозненных однородных одноклеточных, для моделирования которых и были разработаны процессы размножения и гибели). Исследованиям таких процессов посвящено большое число работ (от классических описаний до современных). При этом в последние годы возникли развитые модели СМО в терминах случайных блужданий общего вида. Также появились работы по моделированию онкогенеза с помощью СМО. При этом трудновыполнимыми оказываются задачи описаний множественных и микроопухолей, а также процессов последовательных трансформаций стволовых клеток. Построение моделей онтогенетических процессов в стволовых клетках (и этих предпосылок опухолеобразования) находится в начале своего развития. В частности, является актуальным такое построение моделей исчерпания пула стволовых клеток с возрастом, которое бы согласовывалось с наблюдаемым истощением иммунных и регенеративных ресурсов и служило основой для индивидуальных прогнозов здоровья человека. Актуальным, поэтому становится построение таких способов моделирования, которые могли
а) позволять математически исследовать и моделировать численно множественные процессы размножения и гибели в СМО с размножением заявок в очередях и истощением в обслуживании;
б) давать возможность рассмотрения нестационарных СМО с отрицательными длинами очередей (что необходимо для описания процессов перерегулирования при регенерации);
в) становиться средством для построения индивидуальных прогнозных оценок (как в истощении, так и опухолеобразовании) на основе исследований биологических процессов в специальных тестовых режимах (здесь – форсированных).
В настоящей работе сформулирован и решен ряд задач, посвященных как этим проблемам моделирования, так и связанными с ними математическими обоснованиями. В качестве предметных областей построения моделей (математических и компьютерных имитационных) рассматриваются явления спонтанного рассасывания трансформированных клеток (очагов микроопухолей) и истощение как иммунных ресурсов организма при этом, так и наблюдаемое на практике убывание с возрастом количества стволовых клеток.
Таким образом, объектом исследования являются модели множественных СМО с истощением обслуживания, размножением заявок и возможностью перерегулирования. Математическое и имитационное моделирование, а также решение задачи оценивания параметров истощения процессов обслуживания на основе анализа биологических экспериментальных данных и применяемых численных методов является предметом исследования.
Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка новых методов стохастического математического и имитационного моделирования популяций низкодифференцированных клеток. Для достижения поставленной цели разрабатываются две группы моделей в терминах систем массового обслуживания (с объектами, соответственно, опухолевыми и стволовыми клетками). Необходимость рассмотрения специфики низкой дифференцировки требует построения и развития математического аппарата системы процессов с множественными финитными траекториями и соответствующих методов моделирования в терминах нестационарных СМО. Общей при этом является также необходимость исследовать нестандартные для классических систем явления истощения обслуживания, размножение заявок в очередях и перерегулирование с соответствующей адаптацией моделей к экспериментальным данным.
Методы исследования. В диссертационной работе для математического и имитационного моделирования рассматриваемых биологических явлений предлагается единообразный подход, основанный на семимартингальных описаниях в терминах нестационарных СМО с истощением в обслуживании, возможности размножения заявок и их отрицательного значения при перерегулировании. При этом допускается возможность многозначных отображений с траекториями с финитными носителями. Наряду с известными и классическими методами построения стохастических моделей предлагаются специально разработанные для данных объектов, которые также включают их математический анализ и специфику численного компьютерного моделирования при построении пакета прикладных программ.
Научная новизна. Все основные результаты настоящей диссертационной работы являются новыми и актуальными. В работе предложены новые модели нестационарных систем массового обслуживания с истощением, размножением заявок, перерегулированием и возможностью множественных отображений с финитными носителями траекторий. Доказаны новые теоремы и утверждения о числе очередей множественных СМО с финитными носителями и о сопоставления систем с двумя типами истощения. Разработаны соответствующие новые методы построения имитационных компьютерных численных моделей, адаптированных к экспериментальным данным.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Математическая модель системы с множественными очередями.
-
Теоремы о средней длине носителя траектории и о числе очередей множественных СМО с финитными носителями.
-
Теорема сопоставления систем с двумя типами истощения.
-
Модель опухолевого гомеостаза и его нарушений, связанных с истощением обслуживания, в терминах множественных очередей.
-
Модель для анализа возрастного истощения набора стволовых клеток кроветворения при форсированных режимах в терминах компенсаторов точечных процессов СМО.
-
Разработанный комплекс программ для исследования процессов истощения обслуживания СМО в моделях, созданных на основе численных методов имитационного стохастического моделирования и оценок параметров.
Достоверность результатов. Достоверность результатов обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их решения, доказательств теорем, использованием аналитических и численных методов расчета, а также показанной при сопоставлении с экспериментальными данными адекватностью моделей.
Теоретическая и практическая значимость. Диссертация носит теоретический характер. Методы и результаты работы могут найти применение в исследованиях в математике, биологии и медицине. Практической и теоретической значимостью обладают представленные стохастические методы анализа и адекватного имитационного моделирования. Комплекс программ, реализующий данные методы также имеет практическое значение.
Апробация работы.
Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах:
Семинары в Институте демографических исследований им. Макса Планка (Германия, г. Росток 2004г.)
XIII Всероссийской школе-коллоквиуме по стохастическим методам и VII Всероссийском симпозиуме по прикладной и промышленной математике (Йошкар-Ола, 16-22 декабря 2006 г.)
IX Всероссийском симпозиуме по прикладной и промышленной математике и Региональном симпозиуме «Насущные задачи прикладной математики в Ставрополье» (Кисловодск, 1-8 мая 2008 г.)
Личный вклад автора. Постановка задач осуществлялась научным руководителем профессором Бутовым А.А. Доказательства теорем и утверждений, разработка стохастических моделей и их компьютерное исследование, анализ полученных результатов и выводы из них выполнены автором самостоятельно.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 6 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, их список помещён в конце автореферата.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и заключения, списка литературы из 85 наименования источников отечественных и зарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 107 страницы.
Описание систем с множественными очередями
В третьем параграфе исследуются системы с истощением ресурсов обслуживания (не являющиеся стационарными). Здесь происходит построение модели, которая в общем случае может служить для описания таких явлений, как «износ» сложных (в том числе составных) систем 17 массового обслуживания заявок. В диссертационной работе исследуются два типа объектов, подверженных истощению ресурсов обслуживания. В первом имеет место снижение уровня иммунитета со временем (той его части, которая отвечает за неспецифический противоопухолевый надзор). Во втором (используемом для моделей Главы 3) моделируется уменьшение скорости восполнения клеток крови, как при их естественном вымирании, так и при больших кровопотерях доноров. В параграфе построена математическая модель на основе балансового уравнения общего вида при стационарном поступлении заявок (с Л - интенсивностью и jUt - мартингалом и средним EAt=At) процессы размножения Bt и обслуживания St имеют компенсаторы где Cs - скорость размножения для каждой заявки, a Ks - обслуживания в момент s 0. Но при этом в размножении и обслуживании участвуют не qs заявок, a f(qs) и g(qs) соответственно. Важным частным случаем, рассматриваемом в Главе 3, является с константой перерегулирования g 0. Для частного случая чистого размножения и чистой гибели рассмотрена семимартингальная модель новой системы, в которой учтены явления старения (в форме истощения). Это реализуется за счет зависимости скорости обслуживания в ресурсе Ktoi времени (онтогенетический случай) или от числа поступивших в систему заявок (чистое истощение). В первом случае зависимость Kt от времени осуществляется по классической схеме Гомперца .
Во втором случае Kt зависит от числа всех поступивших в систему заявок At (стохастическая модификация, аналогичная предположениям об истощении «жизненного ресурса», но не временном, а из-за нагрузки) соответствует выражению для компенсатора К(: На основе этого выражения в параграфе осуществляется подсчет средней скорости истощения ресурса обслуживания. Он используется как для анализа моделей опухолей, так и для моделей истощения множества стволовых клеток. Результат сформулирован в виде Теоремы 3, в которой среднее значение ресурса обслуживания Kt в стохастической системе, зависящее от числа поступивших в систему заявок с чистым истощением, сопоставляется с зависимостью ресурса от времени в случае системы с онтогенетическим экспоненциальным истощением. При этом для коэффициентов двух систем в случае равенства при всех t О математических ожиданий длин очередей выполняется ju-аЛ. Таким образом, устанавливается, что скорость чистого истощения пропорциональна интенсивности поступающих заявок Л и скорости падения ресурса а. В Главе 3 диссертационной работы разрабатываются и анализируются модели СМО с истощением в обслуживании. В качестве объекта моделирования исследуется известное убывание с возрастом количества стволовых клеток, а также увеличение числа опухолевых клеток (как первые, так и вторые, являясь низкодифференцированными, осуществляют деление близкими способами).
Первый параграф содержит предварительное описание объекта моделирования. Стволовые клетки осуществляют деление «ассиметрично». Т.е. существует три типа деления: (A) клетка делится на стволовую и дифференцированную; (B) стволовая клетка делится на две стволовых; (C) клетка делится на две, дающих начало восстанавливаемой ткани. Организм с возрастом (онтогенетически) тормозит деление всех клеток, активируя работу гена Р16 (что соответствует убыванию функции Cs предыдущего параграфа). Из-за этого число стволовых клеток запрограммировано падает. Эти процессы проходят с различной скоростью в различных тканях. Измерение числа имеющихся стволовых клеток у живого человека на современном уровне технологии невозможно. Процессы истощения их пула в каждой ткани компенсируются (в квазистационарном режиме) увеличением доли типа (А) при делении, что приводит к видимости «благополучия» при анализе самой дифференцированной ткани. Поэтому актуальны задачи по оценке процессов истощения в размножении (низкодифференцированных) стволовых клеток при таких условиях, когда организм не успевает или не может эту компенсацию осуществить - в стрессовых ситуациях, при некомпенсированной нагрузке, т.е. на основе «экспериментов» в форсированных режимах. В настоящей работе таким режимом, позволяющим выявить ресурсы регенерации клеток крови у здоровых людей и не разрушающим здоровье, является донорство - т.е. кровопотери известного объема. В диссертации торможение деления моделируется как истощение обслуживания СМО, где очередью заявок является дефицит в клетках восстанавливаемой ткани. Обслуживание — ликвидация или уменьшение дефицита — заключается в восполнении клеток по пути деления (А) или (С). Во втором параграфе осуществляется постановка задачи и построение формальной математической модели истощения пула стволовых клеток кроветворения. Модель учитывает старение и онтогенетическое истощение.
Взаимосвязь этих процессов, а также их связь с образованием опухолей (неконтролируемым размножением низко дифференцированных клеток с поврежденной ДНК) потребовала построения математических описаний для предварительного анализа и возможного применения для формирования индивидуальных рекомендаций. Модель включает три подсистемы: (а) предварительную математическую подмодель исчерпания пула стволовых клеток на основе обобщенных вербальных биологических описаний, (б) математическое описание популяций клеток крови индивидуума в терминах процессов размножения и гибели и нестационарных СМО, (в) подмодель ускоряющегося опухолеобразования с учетом онтогенетических механизмов торможения деления и истощения пула клеток иммунной системы в результате общего выбытия стволовых клеток. Первичное описание процессов истощения пула стволовых клеток (а) включает модельное уравнение для концентрации стволовых клеток S-(St)t Q - процесса, являющегося непрерывным аналогом процесса размножения и гибели
Анализ эквивалентных систем с множественными и единичными очередями. Теорема о числе очередей
В настоящем параграфе Главы 2 происходит построение математической модели биологической системы (при этом анализируют пролиферирующие ткани человека и элементы системы иммунного контроля), в которой происходит под воздействием мутагенов и ошибок при делении образование опухолевых клеток. Интенсивность их появления предполагается постоянной. Постоянной же предполагается скорость возможного размножения переродившихся клеток. Интенсивность уничтожения этих очагов опухолей предполагается уже в общем случае произвольной неотрицательной - не обязательно константой. Таким образом, уже на первом этапе (т.е. в данном параграфе) рассматривается случай нестационарной системы. Более того, системы, имеющей много отличительных черт. Заметим, что приведенные в Главе 1 описания в семимартингальных терминах являются известными (см., например, [25, 51]) и для отдельных частных случаев интенсивностей at и 8t в (1.30-1.33) хорошо исследованы. Однако, выбор процессов at и dt необходимый для построения моделей конкретных объектов, как правило, нетривиален и должен учитывать динамические особенности параметров системы, включать элементы оценивания, аппроксимации и многое другое. При этом такие системы могут служить математическими моделями далеко не для всех явлений в "биологических объектах".
В диссертационной работе специфическими чертами систем и их моделей являются различные типы истощений ресурсов обслуживания заявок в очередях и возможность их размножения. Другой важной отличительной чертой рассматриваемых объектов и моделей является возможность параллельного существования нескольких очередей в системе. Это - существенная черта, без которой было бы невозможным адекватное моделирование множественного постоянного образования, параллельного существования и непрерывного уничтожения большого числа очагов опухолей. Заметим, что такие очаги зачастую представлены разрозненными одиночными опухолевыми клетками (что соответствует параллельному существованию множественных очередей единичной длины). При этом очереди имеют Р — п.н. конечные продолжительности своего существования (т.е. после обслуживания последней заявки очередь исчезает, и возникновение новой очереди может также рассматриваться как новая СМО - внутренняя подсистема массового обслуживания). Объектом в диссертационной работе для этого случая служил процесс образования, размножения и рассасывания множественных микроопухолей в организме (как известно, у здорового человека одновременно существует до 1000 таких микроопухолей, и ежедневно до 100 из них полностью устраняются, см. [2, 3]). Рассмотрим явления образования опухолей на основе анализа возникновения мутаций отдельных клеток. Мутаций в каждой клетке каждый 17 день происходит очень много (порядка 3-10 в день при обычных условиях и на порядки больше в случаях облучений, перегревов и т.д.), однако почти все они "чинятся" - репарируются. И только очень малая их часть является "очагами" зарождения опухолей. Так, у человека в среднем за день образуется до 100 таких "очагов" (при стационарном и обычном уровне поступления допустимых доз канцерогенов и уровнях радиационного облучения). При нормальной работе иммунной системы (системы массового обслуживания) организм успевает их уничтожить до развития в опухоль, хотя это уничтожение происходит не только с одиночными клетками, но и микроопухолями (т.н. спонтанное их рассасывание). Если попытаться построить модель обслуживания в такой системе, где q - длины очередей — соответствуют числу клеток опухоли, которую иммунная система должна ликвидировать, то можно заметить, что таких "очередей" — отдельных микроопухолей - в системе присутствует, как правило, несколько, а не одна.
И возникают и исчезают они не в момент t = 0 и t — +оо, а в какие-то случайные моменты. А именно, возникает новая к - я опухоль в момент /? очередной новой мутации, а погибает в момент 5 ее полного обслуживания - т.е. первого обращения qt в ноль после р : Этот математический объект (как отмечалось) уже не может рассматриваться как случайный процесс в традиционном смысле. Поскольку каждому моменту t 0 и случайному исходу со є Q соответствует несколько значений некоторых процессов очередей q (не являющихся определенными - как для случайных векторных процессов) - длин очередей, которые "живы" в момент /, то их число - случайно. Такой математический объект не представляется возможным при моделировании рассматривать и частным случаем бесконечномерного вектора, полагая "неживые" (или "не родившиеся") СМО нулевыми потому, что их средний размер в каждый момент оказывался нулевым, что существенно искажало бы понимание и оценивание, как среднего числа опухолей, так и их средний размер, а также в связи с затруднениями при моделировании динамических стохастических систем бесконечной размерности. Следовательно, при построение модели спонтанного рассасывания множественных очагов опухолей возникает необходимость в разработке нового математического объекта, являющегося аналогом случайному процессу, у которого отсутствует свойство простого отображения как у простой или векторной функции. Также при этом мы избегаем необходимости рассматривать динамические области определения в многомерном пространстве с их смещением по номеру СМО к бесконечности. Такие новые математические объекты были представлены и впервые описаны в [24, 80]. Однако, в этих работах рассматривалась принципиальная возможность функционального описания таких систем, а также подробно исследовались частные случаи объектов с финитными носителями траекторий диффузионного типа. В отличие от рассматриваемых в [24] в диссертационной работе подробно исследуются объекты с финитными носителями траекторий целочисленного случайного блуждания. Описанные в [61] математические объекты, построены и исследованы впервые.
Системы с истощением ресурсов обслуживания. Теорема сопоставления систем с двумя типами истощения
Рассмотрим систему с множественными очередями с финитными носителями и с возможностью размножения заявок в очередях (назовем ее системой 1; заметим здесь, что такой объект может служить адекватной моделью множественного образования микроопухолей под воздействии канцерогенов). Она также может быть рассмотрена как система с «метаочередью» Nt (далее - система 2). При этом, каждой «метазаявкой» в системе 2 служит отдельная очередь из системы 1. Обслуживанием ее во второй системе является исчезновение соответствующей очереди в системе 1. Предположим также, что число обслуживающих приборов в системе 2 бесконечно. Соотношение очередей систем 1 и 2 определяется следующим выражением: где qt - длины к -х (упорядоченных номерами к по времени возникновения) очередей заявок в момент времени t О, находящихся одновременно на обслуживании в системе 1 (подробнее - см. описания таких систем в работе [29], где они интерпретируются как объекты с множественными траекториями с финитными носителями).
Процесс Nt - это одновременно и число очередей qt -х в системе 1, и длина очереди заявок во второй системе: Для системы (2) справедливо балансовое уравнение (при предположении где Bt- считающий процесс поступления метазаявок (рождений новых очередей системы 1). Точечный процесс Dt - число уничтоженных к моменту t очередей системы 1. Определим компенсаторы этих процессов. Пусть интенсивность поступления заявок (новых очередей) в первой системе (и во второй) равна //, и тогда Bt=ju. Как показано в [29, 61], при интенсивности размножения заявок p-qt (т.е. отдельной заявки - р) и при интенсивности их обслуживания сг qt (каждой - а), среднее «время жизни» ненулевой очереди (в прикладной модели - опухоли) равно Следовательно, среднее время обслуживания заявки системы 2 также должно быть равным Л .
Отсюда определяем интенсивность Q удаления заявки системы 2: Для того, чтобы проанализировать изменение среднего числа очередей в системе 1 (в прикладной модели — среднего числа одновременно существующих опухолей), найдем среднее число заявок в системе 2. Для этого определим математическое ожидание Nt по балансовому уравнению (2) и компенсаторам В, и Dt: Обозначив yt - ENt, получаем интегральное уравнение Его решение, очевидно, приводит к следующему результату: Теоремъ 2. В системе 1 математическое оэюидание числа очередей в момент времени t 0 равно (в обозначениях этой системы) Из Теоремы 2 вытекает очевидное Следствие, в котором определяется установившееся (или - для стационарного режима) математическое ожидание количества микроопухолей: при t — оо среднее число очередей системы сходится: Следствие. При t — оо среднее число среднее число очередей системы 1 имеет предел Рассмотрим теперь модель, которая в общем случае может служить для описания таких явлений, как «износ» сложных (составных, в том числе) систем массового обслуживания заявок. В диссертационной работе исследуются два типа объектов, подверженных истощению ресурсов обслуживания. В первом, имеет место снижение уровня иммунитета со временем (той его части, которая отвечает за неспецифический противоопухолевый надзор). Во втором, моделируется уменьшение скорости восполнения клеток крови, как при их естественном вымирании, так и при больших кровопотерях доноров. И для первого типа объектов, и для второго наблюдается истощение в тех клетках, которые отвечают за рождение лейкоцитов (см. [4, 7, 8, 33, 74]). Принято считать, что это явление заключается в уменьшении количества стволовых клеток кроветворения и их способности к делению. Математическая модель СМО с истощением ресурсов обслуживания, построенная в диссертации, может служить также для простых исследований технических и информационных систем, работающих в режиме перегрузок или износа.
Упрощенной схемой данной системы на рассматриваемом этапе может служить СМО с описанием форсированных режимов в терминах компенсаторов точечных процессов для анализа истощения набора стволовых клеток кроветворения при эпизодических (но частых и продолжающихся в течение многих лет) кровопотерях. Такая модель может служить целям анализа индуцированной возрастной анемии. Приняты следующие обозначения: А( - прибытие заявок в систему, qt - длина очереди заявок, ожидающих своего обслуживания, Bt - размножение заявок «внутри» очереди ожидающих, St - обслуживание заявок, т - число обслуживающих приборов, g( - "заполненная" часть системы обслуживания, Dt - "уход" обслуженных заявок из системы. В настоящей модели пока не учитывается объем (размер) каждой заявки.
То есть они считаются равными и единичного объема (примером могут быть эпизодические - как правило, равные по объему — кровопотери при длительном донорстве). Рассмотрим математическое описание системы с конечным числом приборов обслуживания (при т — со получаем очевидное упрощение для бесконечного числа приборов). Пусть заявки поступают на обслуживание сразу же, как освободится прибор в системе: gt m, хотя вообще выполняется правило gt m. При этом заявки поступают на обслуживание мгновенно с освобождением прибора, только если «не пуста» очередь 57 0. Также они могут поступить на обслуживание в случае gt m, если очередь «пуста», но пришла новая заявка в систему: Д At=l. Предполагаем, что число поступивших заявок на обслуживание At является стандартным пуассоновским процессом (точечным считающим процессом с независимыми приращениями), допускающим классическое семимартингальное разложение по теореме Дуба-Мейера: где Я - интенсивность, jut - мартингал. То есть процесс имеет компенсатор и, следовательно, среднее значение At равно Общее число заявок на обслуживание (необходимые к восполнению объемы крови - числа эритроцитов, дополняющие до физиологической нормы) в системе складывается из заявок в очереди qt плюс уже обслуживаемых заявок gt. При этом процесс qt складывается из вновь прибывших заявок At и родившихся (не индуцированные кровопотери) «внутри» очереди Bt за вычетом всех тех, что ушли на обслуживание St: Компенсатор процесса размножения Bt равен О где С = Ct - скорость размножения для каждой опухолевой клетки (которых как раз qs). Процесс обслуживания описан в модели как Df с компенсатором где каждая из gs обслуживаемых заявок обслуживается со скоростью К = Kt. Число перешедших на обслуживание заявок обозначено St. Очевидно, что т.е. те заявки, что пришли на обслуживание, либо еще обслуживаются - gt, либо уже обслужились - Dt. При этом справедлива формула, описывающая переходы St:
Анализ индивидуальных процессов истощения обслуживания в СМО при форсированных режимах
Одной из задач решаемых в диссертационной работе являлось построение модели для определения индивидуальных моментов времени, в которые могут наступить критические истощения числа стволовых клеток, количества лейкоцитов и т.д. Для этого необходимо определить индивидуальные скорости истощения здоровых индивидуумов в зрелом возрасте. Определение скорости истощения стволовых клеток по косвенным показателям представляется трудно разрешаемой задачей из-за высокого уровня помех и случайных отклонений при измерении уровней отдельных типов клеток в крови. Однако возможность анализировать данные об изменениях концентраций клеток в форсированных режимах существенно помогает в решении этой задачи. Эта ситуация является аналогичной тестированию сердечно-сосудистой системы в условиях форсированного режима - дозированной нагрузки на велотренажере. Здесь, роль стрессовой нагрузки для обеспечения дозированного (не случайного) форсированного режима играет донорство. Основой анализа экспериментальных данных динамики концентраций клеток крови рассматриваемых типов является выявление показателя снижения совокупного фактора крови по формуле, представляющей собой математическую формализацию вербальных гематологических описаний: В этом выражении участвуют нормативные показатели, принятые в сокращенных записях гематологических исследований для соответствующих форм крови. При этом в соответствии с моделью предыдущего раздела стрессовые объемы выбытия клеток при донорстве учитываются в следующей корректировке: где щ и а2 общие для всех форм клеток и определены относительным объемом потери эритроцитов к потере их в форсированном режиме.
Эритроциты выбраны в качестве самой многочисленной фракции, являющейся объектом восполнения на основе деления (и расходования) стволовых клеток. На участке некомпенсированного форсированного режима допустимо линейное приближение (при общей - экспоненциальной зависимости с диффузионным возмущением). Нормируя число стволовых клеток на Sonm соответственно nt = —-—, принимаем нормированную концентрацию в момент оптимального формирования равной 1. При рассмотрении некомпенсированного донорства, число стволовых клеток, нормированных на усредненную «норму» в момент начала форсированного режима г2 момент начала форсированного режима, в1 - величина наклона - тангенс угла наклона аппроксимирующей прямой нормированного уровня стволовых клеток): Соответственно получаем два режима: для тех, у кого (т3 —т2) относительно мало, либо тех, у кого происходит полная компенсация кровопотери при форсированном режиме. На основе этих приближений осуществлен численный подсчет величины Ті : т2 откуда получаем и следовательно что дает значение Аналогично модели предыдущего раздела введем в рассмотрение критический момент т , когда относительное (нормированное) число стволовых клеток опустится ниже 8 — 0,2 (или 0,1 — если считать критическим возраст 70 лет): откуда получаем что приводит к значениям в случае развития динамики «по пути S (/)» - т.е. при неполной компенсации форсированного режима. Если рассмотрение происходит для пренебрежимых временных участков форсированных режимов - «по пути S (t)», то значение для критического момента оказывается равным
До момента ткрит. уровень стволовых клеток обеспечивает воспроизводство всех форм крови (в нефорсированных режимах). Но в случае форсированных режимов на участке (топт, ткрит] происходит заметное падение отдельных форм крови (чаще всего лейкоцитов). Существенным является то, что скорость падения концентрации стволовых клеток пропорциональна в первом приближении уровню истощения, а не скорости этого истощения: h Т.е. величина 9 связана не со скоростью ju падения nt, а с их мгновенным уровнем. При малых величинах ju и времени это означает, что и выполняется соотношение Соответственно, для каждого человека в эксперименте (с номером к) справедливы соотношения
