Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Проблемы управления системой онкологической помощи как объект исследования и моделирования 10
1.1. Актуальность исследования проблем управления системой онкологической помощи 10
1.2. Системный анализ организации онкологической помощи 17
1.3. Обзор существующих математических моделей и методов исследования медико- биологических процессов 27
1.4. Цель и задачи исследования 38
1.5. Выводы по первой главе 39
ГЛАВА 2. Разработка многоуровневой модели процесса управления медицинской помощью 41
2.1. Концептуальная модель процесса управления медицинской помощью 41
2.2. Теоретико- множественное представление оценки эффективности инвестиционных решений в системе онкологической помощи 46
2.3. Граф состояний и переходов пациентов 48
2.4. Разработка марковской модели движения пациентов 52
2.5. Оценка эффективности медицинской помощи на основе предложенной модели движения пациентов 55
2.6. Выводы по второй главе 57
ГЛАВА 3. Разработка моделей технологического уровня управления медицинской помощью 59
3.1. Выбор метода решения задачи классификации пациентов по группам риска 59
3.2. Разработка экспертной системы классификации пациентов по группам риска 62
3.3. Теоретико- множественное представление модели прогнозирования эффективности лечебной схемы 67
3.3. Динамическая модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции 68
3.4. Модель патологического процесса опухолевого роста 73
3.5. Разработка моделей прогнозирования эффективности различных лечебных схем 83
3.6. Выводы по третьей главе 85
ГЛАВА 4. Оценка работоспособности и эффективности предложенных моделей 86
4.1. Численные методы и программное обеспечение для проведения вычислительных экспериментов 86
4.2. Оценка эффективности инвестиционных решений на основе марковской модели движения пациентов 92
4.3. Экспертная система классификации пациентов по группам риска 105
4.4. Результаты моделирования жизнедеятельности нормальной клеточной популяции 107
4.5. Результаты моделирования патологического процесса опухолевого роста 109
4.6. Оценка эффективности лечебных схем 116
4.7. Выводы по четвертой главе 125
Заключение 128
Список литературы 132
- Обзор существующих математических моделей и методов исследования медико- биологических процессов
- Оценка эффективности медицинской помощи на основе предложенной модели движения пациентов
- Динамическая модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции
- Оценка эффективности инвестиционных решений на основе марковской модели движения пациентов
Введение к работе
Анализ динамики показателей здоровья населения России и всего мира показывает, что на протяжении XX века в состоянии здоровья населения произошли существенные изменения, характеризующиеся увеличением продолжительности жизни и доли хронических неинфекционных заболеваний в структуре заболеваемости и смертности населения, в том числе онкологических заболеваний. За последние 25-30 лет темп прироста заболеваемости онкологическими заболеваниями превышал годовой темп прироста мирового населения. Только за последнее десятилетие прошлого века онкологическая заболеваемость выросла в мире более чем на 23%. В России с 1992 г. по 2001 г. показатель заболеваемости онкологическими заболеваниями возрос с 271,8 до 313,9 на 100 тыс. населения, прирост заболеваемости за десятилетие составил около 16% [22, 67, 89].
Неизбежным следствием наблюдаемого роста онкологической заболеваемости и смертности является необходимость изыскивать дополнительные ресурсы для удовлетворения постоянно и быстро увеличивающихся расходов на медицинскую помощь онкологическим пациентам. Уже в настоящее время эти расходы в России составляют 10% всех затрат на здравоохранение [71].
Неуклонный рост онкологической заболеваемости и смертности, социальные, медицинские, экономические последствия этого процесса приводят к тому, что онкологические заболевания рассматриваются в настоящее время как серьезная социально-экономическая проблема.
Решение этой проблемы требует комплексного подхода, направленного на улучшение социальной, экономической, экологической, демографической ситуации, а также на повышение эффективности медицинской помощи пациентам. Последнее, в свою очередь, требует комплексных исследований медико-биологических процессов, определяющих развитие онкологических заболеваний и позволяющих выработать эффективные технологические схемы организации медицинской помощи.
Разработкой математических моделей и методов исследования медико-биологических процессов занимались такие ученые как Г.И.Марчук, В.И.Кант, А.А.Клементьев, Б.Г.Ильясов, Л.М.Бакусов, Л.Я.Клеппер, В.А.Климанов, В.М.Моисеенко, Н.М.Эмануэль, R.Bellmann, B.Lind, J.Adam, N.Bellomo и др. Анализу и прогнозированию заболеваемости и смертности населения в России и во всем мире посвящены работы Н.П.Напалкова, В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Ш.Х.Ганцева, В.Е.Гвоздева, F.Berrino, J.Ferlay и др.
Анализ литературы, посвященной проблеме онкологических заболеваний, показывает, что практически отсутствуют методы количественной оценки эффективности инвестиционных решений, связанных с организацией онкологической помощи, которые позволяли бы прогнозировать изменения медицинской, экономической, социальной эффективности, достигаемые за счет рассматриваемых инвестиционных решений, что необходимо для эффективного распределения ограниченных финансовых ресурсов.
Кроме того, очевидно, что при современных возможностях медицины существенное улучшение онкологической ситуации возможно лишь за счет профилактики и раннего выявления заболеваний. В связи с этим большое практическое значение имеет разработка методов классификации пациентов по группам риска для оптимизации профилактического этапа медицинской помощи.
Принятие врачебных решений на лечебном этапе медицинской помощи онкологическим пациентам характеризуется значительной сложностью, связанной с наличием большого количества схем лечения. Выбор наиболее эффективной для конкретного пациента схемы лечения является важнейшей задачей лечебного этапа, поэтому большое практическое значение имеет разработка моделей индивидуального прогнозирования динамики процесса опухолевого роста и эффективности различных лечебных схем.
Цель работы
Разработка математических моделей и методов, позволяющих исследовать различные аспекты медико-биологических процессов, и их применение в системе онкологической помощи.
Реализация поставленной цели требует решения следующих задач исследования:
Комплексное исследование медико-биологических процессов и на его основе разработка концептуальной модели процесса управления медицинской помощью.
Разработка математической модели движения пациентов, позволяющей прогнозировать численность пациентов в различных состояниях и оценивать различные виды эффективности инвестиционных решений в системе онкологической помощи.
Разработка экспертной системы классификации пациентов по группам риска для оптимизации профилактического этапа медицинской помощи.
Разработка динамических моделей жизнедеятельности клеточных популяций в норме и при развитии патологического процесса опухолевого роста, позволяющих прогнозировать эффективность различных лечебных схем.
Проведение вычислительных экспериментов для исследования работоспособности и эффективности предложенных моделей на примере системы онкологической помощи Республики Башкортостан.
Объектом исследования являются медико-биологические процессы в системе онкологической помощи.
Предметом исследования являются причинно-следственные связи и закономерности, определяющие динамику медико-биологических процессов и эффективность медицинской помощи.
7 Методы исследований базируются на применении методов
системного анализа, математического моделирования, численных методов,
статистических методов и методов искусственного интеллекта.
На защиту выносятся:
Марковская модель движения пациентов, позволяющая прогнозировать численность пациентов в различных состояниях и оценивать медицинскую и экономическую эффективность инвестиционных решений в системе онкологической помощи.
Экспертная система классификации пациентов по группам риска, позволяющая определить группу риска пациента и рекомендовать ему программу профилактических и диагностических мероприятий.
Модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции, позволяющая исследовать динамику процесса восстановления численности клеток в нормальной клеточной популяции в случае утраты части клеток.
Динамическая модель патологического процесса опухолевого роста, позволяющая прогнозировать динамику числа клеток в различных состояниях и исследовать эффективность различных лечебных схем.
Научная новизна результатов:
Разработана новая модель движения пациентов на основе математического аппарата непрерывных цепей Маркова, отличающаяся тем, что в ее основу положена обобщенная система классификации пациентов, принятая в онкологической службе, и учтен скрытый период течения заболевания.
Разработана экспертная система классификации по группам риска на основе применения продукционной модели формализации медицинских знаний, которая, в отличие от известных систем, формирует индивидуальную программу по снижению риска на основе анализа всей полученной информации.
Предложена модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции в виде системы дифференциальных уравнений с запаздыванием,
8 использующая новый подход, основанный на теории стволовых клеток и
гетерогенности клеточной популяции по состояниям жизненного цикла.
4. На основе модели жизнедеятельности нормальной клеточной
популяции разработана динамическая модель патологического процесса
опухолевого роста, позволяющая прогнозировать динамику числа клеток в
различных состояниях жизненного цикла при опухолевом росте и
эффективность различных лечебных схем, в которой в отличие от известных
моделей учтена избирательность лечебных воздействий по состояниям
жизненного цикла клетки.
Практическая значимость и внедрение результатов работы
Практическую значимость исследований определяют следующие
результаты диссертации:
С помощью марковской модели движения удалось спрогнозировать численность пациентов в различных состояниях и оценить медицинскую и экономическую эффективность внедрения комплекса профилактических мероприятий.
Экспертная система классификации по группам риска позволила при проведении профилактического осмотра составить для каждого пациента индивидуальную программу профилактических и диагностических мероприятий и сформировать группы высокого риска для дальнейшего обследования медицинскими специалистами.
Модель патологического процесса опухолевого роста позволила количественно оценить эффективность различных лечебных схем в зависимости от индивидуальных характеристик опухолевого процесса и параметров лечебной схемы.
Связь исследований с научными программами
Работа выполнена в рамках научных исследований, проводимых на кафедрах экономики предпринимательства и автоматизированных систем управления Уфимского государственного авиационного технического университета, кафедре онкологии с курсом ИПО Башкирского
9 государственного медицинского университета. В рамках работы над
диссертацией для выполнения научных исследований в области
моделирования медико-биологических процессов автору была предоставлена
стипендия Президента России для стажировки в Университете г.Лутон,
Великобритания.
Апробация работы
Основные положения представлены в 10 публикациях, в том числе 3 тезисов, 6 статей, 1 свидетельство о регистрации методики.
Результаты докладывались на следующих конференциях:
Международная молодежная научно- техническая конференция «Интеллектуальные системы управления и обработки информации», Уфа, Россия, 2001.
Российская научно- методическая конференция с международным участием «Управление экономикой: модели, методы, технологии», Уфа, Россия, 2002.
V Международная научно- техническая конференция «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии» ФРЭМЭ-2002, Владимир, Россия, 2002.
Международная конференция по информатике и информационным технологиям, Уфа, Россия, 2003.
Конференция исследовательской сети врачей общей практики графства Бедфордшир, г. Силсоу, Великобритания, 2004.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы и приложений. Работа содержит 148 стр. машинописного текста, включая 60 рисунков, 14 таблиц, К) страниц приложений и списка литературы из 115 наименований.
Обзор существующих математических моделей и методов исследования медико- биологических процессов
Для систематизированного описания моделей и методов разделим проблемы организации медицинской помощи на три группы: проблемы материально- технического и кадрового обеспечения; проблемы информационно- методического обеспечения; структурные и организационные проблемы. Материально- техническое и кадровое обеспечение включает в себя медицинское оборудование, расходные материалы, используемые при оказании медицинской помощи пациентам, а также медицинских и технических специалистов, работающих в системе здравоохранениия. Материально- техническое обеспечение оказывает существенное влияние на эффективность медицинской помощи. Можно выделить несколько групп математических моделей и методов, разработанных для улучшения материально- технического обеспечения: 1. Модели и методы распознавания медицинских изображений. С появлением томографической аппаратуры стало возможным получать снимки множества сечений тела пациента, которые характеризуют особенности его анатомии и физиологии. Эти снимки с чрезвычайной четкостью показывают различные органы, причем изображения органов не налагаются друг на друга. Разработанные математические методы позволяют реконструировать трехмерную структуру органов по множеству параллельных сечений и воспроизвести картину внутренних органов так, как это видит анатом или хирург. Исходное множество томографических изображений подвергается многостадийной обработке, включающей такие этапы как фильтрация, сегментация, реконструкция, рендеринг. Применяемые для каждого этапа методы базируются на применении методов распознавания образов и методов искусственного интеллекта. 2. Модели фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов. Данные модели были разработаны Bellmann с соавт. [7, 44, 45] для количественного описания динамики лекарственных препаратов в организме. В фармакокинетических моделях организм человека представляется как набор взаимосвязанных частей (компартментов). Лекарственный препарат вводится в один из компартментов, переходит из одного компартмента в другой и выводится наружу. Математически фармакокинетические модели представляют собой системы обыкновенных дифференциальных уравнений первого порядка. Следует отметить, что эти модели нашли широкое применение, и в настоящее время для любого лекарственного препарата обязательно приводятся его фармакокинетические параметры. Кроме того, на основе фармакокинетических моделей Bellmann с соавт. разработали оптимизационную модель для определения наиболее эффективного способа введения химиотерапевтических препаратов, применяющихся при лечении онкологических заболеваний. Идея оптимизации состоит в том, чтобы поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в одном компартменте и при этом не допустить превышения предельно допустимых концентраций в других компартментах во избежание серьезных побочных эффектов [7].
Модели, исследующие воздействие радиоактивного излучения в лечебных целях. Эти модели разработаны для оценки суммарных доз облучения частей человеческого организма при различных режимах облучения. На основе этих моделей разработаны оптимизационные модели, которые позволяют определить такой режим облучения, который максимально сильно повреждает опухолевые ткани с учетом ограничений сверху и снизу на уровни дозы в опухоли и других органах. Например, в модели [47] в качестве целевой функции берется суммарная доза облучения в контрольных точках в органах, а в качестве ограничения берется суммарная доза облучения в контрольных точках опухоли. Задача оптимизации в этом случае состоит в минимизации целевой линейной функции при наличии линейного ограничения и таким образом представляет собой задачу линейного программирования. В других моделях [47] используется квадратичная целевая функция, и задача оптимизации в этих моделях представляет собой задачу квадратичного программирования.
Следующей группой проблем управления являются проблемы информационно- методического обеспечения. Информационно-методическое обеспечение включает в себя методы профилактики, диагностики и лечения заболеваний, а также методы сбора, обработки, передачи медицинской информации в рамках системы здравоохранения.
Можно выделить несколько групп математических моделей и методов, связанных с информационно- методическим обеспечением.
К первой группе относятся модели развития патологических процессов лечебных воздействий на эти процессы, применяющиеся для исследования динамики развития патологических процессов и поиска более эффективных лечебных воздействий. Для разработки Статистические методы (статистические тесты, одно- и многофакторный дисперсионный анализ, линейная и нелинейная регрессионные модели, методы классификации и кластеризации и т.п.). Эти модели позволяют исследовать, какие факторы оказывают влияние на динамику опухолевого роста и эффективность медицинской помощи пациенту. Так, например, с использованием многофакторного нелинейного регрессионного анализа в работе [88] было установлены и ранжированы факторы прогноза трех- и пятилетней выживаемости больных раком молочной железы ШЬ стадии, в работе [75] были изучены факторы прогноза одно- трех- и пятилетней выживаемости больных раком легкого. Следует отметить, что в большинстве исследований такого рода отмечается большое прогностическое значение такого фактора, как стадия, в которой выявляется заболевание, и делается практический вывод о том, что эффективность медицинской помощи пациентам может быть существенно повышена путем внедрения профилактических и скрининговых мероприятий, направленных на предупреждение и раннее выявление заболеваний.
Оценка эффективности медицинской помощи на основе предложенной модели движения пациентов
Как было показано в предыдущей главе, важными задачами на управленческом уровне являются прогнозирование онкологической ситуации и спроса на медицинскую помощь, а также принятие управленческих решений по развитию и адаптации под меняющуюся ситуацию. Развитие и адаптация системы онкологической помощи требует принятия управленческих решений, связанных с изменением материально-технического, кадрового, информационно- методического обеспечения службы, а также структурными и организационными изменениями. Те управленческие решения, которые требуют вложения значительных финансовых ресурсов и направлены на повышение эффективности медицинской помощи, будем называть инвестиционными решениями.
Для эффективного управления необходимы методы, которые позволяют количественно оценивать эффективность инвестиционных решений. Количественная оценка эффективности инвестиционного решения состоит в прогнозировании изменений различных видов эффективности медицинской помощи пациентам, вызванных рассматриваемым инвестиционным решением. В теоретико- множественном представлении оценка эффективности инвестиционного решения может быть представлена в виде (2.1): где М- модель движения пациентов; {Км}- множество критериев эффективности медицинской помощи пациентам, которые можно оценить с использованием модели М; {им}- множество управляемых параметров модели М; {Аим}- множество моделей, позволяющих оценить, как изменятся управляемые параметры модели М, если рассматриваемое инвестиционное решение будет принято. Как видно из (2.1), для оценки эффективности инвестиционных решений необходимо разработать модель движения пациентов в системе онкологической помощи, с использованием которой можно оценивать различные виды эффективности медицинской помощи, и выделить управляемые параметры модели. Для конкретного инвестиционного решения нужно оценить, как рассматриваемое инвестиционное решение повлияет на управляемые параметры модели.
Оценка эффективности инвестиционного решения сводится к проведению двух вычислительных экспериментов на модели движения пациентов в системе онкологической помощи. Первый вычислительный эксперимент соответствует ситуации, когда предлагаемое инвестиционное решение не принято к исполнению, следовательно, параметры модели не изменяются. Второй вычислительный эксперимент проводится для ситуации, когда рассматриваемое инвестиционное решение принято, следовательно, моделирование проводится с учетом влияния инвестиционного решения на управляемые параметры модели движения пациентов. После этого производится вычисление значений критериев оценки различных видов эффективности медицинской помощи для каждого из вычислительных экспериментов. Значения критериев эффективности в первом и втором эксперименте сравниваются и по результатам сравнения вырабатывается заключение об эффективности инвестиционного решения.
Для оценки эффективности инвестиционных решений необходимо разработать модель движения пациентов в системе онкологической помощи, с использованием которой можно оценивать различные виды эффективности медицинской помощи. В качестве основы для выделения состояний пациентов удобно использовать принятую в онкологической службе обобщенную систему учета и классификации пациентов, учитывающую особенности данной группы заболеваний [22].
Онкологическое заболевание выявляется в одной из четырех стадий- I, II, III, IV. Если заболевание выявлено в IV стадии, то радикальное лечение, целью которого является полное исцеление пациента, невозможно, и пациент сразу попадает в IV клиническую группу. Пациентам IV клинической группы необходимо симптоматическое и паллиативное лечение, направленное на поддержание и, насколько это возможно, улучшение качества жизни. При выявлении заболевания в I, И, III стадиях пациенты попадают во II клиническую группу. При отсутствии противопоказаний им проводят радикальное лечение, после проведения которого пациент попадает в III клиническую группу. В дальнейшем при прогрессии заболевания пациенты из III клинической группы могут возвращаться во II клиническую группу, если возможно повторное проведение радикального лечения. Пациенты из II и III клинических групп при прогрессии заболевания могут переходить в IV клиническую группу для получения симптоматического и паллиативного лечения. Граф состояний и переходов пациента в соответствии с обобщенной системой классификации пациентов приведен на рис.2.2.
Динамическая модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции
При современных возможностях медицины существенное улучшение онкологической ситуации возможно лишь за счет профилактики и раннего выявления заболеваний путем проведения профилактических осмотров. Проведение профилактических осмотров всего населения практически невозможно из-за их высокой стоимости, поэтому необходимо формировать группы повышенного риска и проводить профилактические осмотры этих групп населения.
В связи с этим большое практическое значение имеет разработка методов классификации пациентов по группам онкологического риска. При этом необходимо различать два вида риска: риск возникновения и риск наличия онкологического заболевания. Характеристики пациента, обуславливающие повышенный риск возникновения какого- либо онкологического заболевания, называются факторами риска. Например, курение является фактором риска возникновения рака легкого. Характеристики пациента, настораживающие в отношении наличия какого-либо онкологического заболевания, называются симптомами. Например, беспричинное изменение голоса, осиплость в сочетании с похуданием является симптомом рака легкого. Оценка обоих видов риска необходима при профилактическом осмотре пациента. Информация о повышенном риске возникновения онкологического заболевания необходима для выработки рекомендаций по снижению индивидуального риска возникновения заболевания. Повышенный риск наличия заболевания означает, что больного необходимо направить на обследование к медицинскому специалисту соответствующего профиля. В теоретико- множественном представлении метод классификации пациентов по группам риска может быть представлен в виде (3.1): где МК- метод классификации пациента по группам риска; {RJ- множество групп риска, к одной из которых необходимо отнести пациента в результате классификации; {FRJ- множество факторов риска возникновения заболевания; {SJ- множество симптомов заболевания; функционал, который позволяет по факторам риска и симптомам заболевания, обнаруженным у пациента, отнести его к той или иной группе риска из множества {R}; К- критерий оценки эффективности МК) к-оценка эффективности МК по критерию К. Путем опроса экспертов- специалистов кафедры онкологии Башкирского государственного медицинского университета- было выявлено, что обследуемое население целесообразно делить на четыре группы: Ri: имеются симптомы, характерные для онкологического заболевания. Пациенту срочно необходима консультация онколога в специализированном онкологическом лечебном учреждении. /?2 имеются симптомы, настораживающие в отношении онкологического заболевания. Пациенту рекомендуется консультация онколога по месту жительства. R3: нет симптомов заболевания, но имеются факторы, существенно повышающие вероятность его развития. Пациенту рекомендуется уменьшить воздействие этих факторов. & : нет симптомов, настораживающих в отношении онкологического заболевания. Не выявлено факторов, существенно увеличивающих вероятность его развития. Наиболее сложным этапом при разработке метода классификации пациентов является определение функционала F. Анализ данных о пациенте и знаний о факторах риска и симптомах онкологических заболеваний позволил определить их особенности, существенные при выборе класса математических методов для решения задачи классификации: - качественный характер значительной части данных; - неполнота данных - отсутствие выборки достаточно большого объема, в которой содержались бы данные о факторах риска, симптомах заболевания и результатах профилактического осмотра пациентов; - причинно-следственный характер знаний; - неточность знаний - отсутствие точных количественных оценок причинно- следственных связей; Качественный характер и неполнота данных, неточность знаний делают методы искусственного интеллекта наиболее применимым подходом для решения задачи классификации пациента по группам риска. Сравнительный анализ методов искусственного интеллекта с точки зрения возможности их применения к данным и знаниям, обладающим перечисленными выше особенностями, приведен в табл.3.1. Как видно из табл.3.1, особенности данных и знаний о факторах риска и симптомах онкологических заболеваний делают подход, основанный на применении продукционных правил, наиболее подходящим подходом к разработке метода классификации пациентов по группам риска. Оценка эффективности метода классификации является важным этапом, т.к. позволяет сравнить предлагаемый метод с уже существующими, оценить точность классификации. Стандартным подходом к оценке метода классификации или диагностики является следующий [22]. Одна и та же группа пациентов обследуется двумя методами: предлагаемым методом и методом «золотой стандарт»- лучшим или наиболее часто используемым из известных методов для решения той же задачи. Группы риска, присвоенные пациенту в результате использования двух различных методов, сравниваются. Чем чаще они совпадают, тем выше следует считать эффективность предлагаемого метода. В качестве критерия эффективности метода классификации по группам риска можно использовать долю пациентов, у которых группа риска, полученная в результате использования предлагаемого метода, совпадает с группой риска, полученной методом «золотого стандарта». Разработка экспертной системы включает в себя следующие этапы [37]: 1. Идентификация. На этом этапе определяются цели разработки и требования к экспертной системе, эксперты- специалисты предметной области, привлекаемые к работе над системой и типы пользователей экспертной системы. Целью разработки экспертной системы явилось создание системы, позволяющей на основе тестирования пациента определить его группу риска в отношении онкологических заболеваний. Путем консультаций с экспертами- специалистами данной предметной области (сотрудниками Республиканского онкологического диспансера РБ) были определены требования к экспертной системе (см. Табл.3.2).
Концептуализация. На этом этапе проводится содержательный анализ проблемной области, определяются принципы работы системы и ее компоненты. Как было показано выше, особенности данных и знаний предметной области делают подход, основанный на формализации знаний о факторах риска и симптомах заболеваний в виде продукционных правил, наиболее подходящим для решения задачи классификации по группам риска. Структура экспертной системы и алгоритм ее работы показан на рис.3.1.
Формализация. На этом этапе путем совместной работы экспертов -специалистов предметной области и инженеров по знаниям определяются алгоритмы сбора данных и правила вывода. На этом этапе выявляются данные, существенные для определения групп риска, правила, позволяющие отнести пациента к каждой из групп риска.
Оценка эффективности инвестиционных решений на основе марковской модели движения пациентов
Онкологическое заболевание представляет собой нерегулируемое разрастание ткани в результате появления в организме клеток, размножение которых не подчиняется регулятивному воздействию со стороны организма.
Наиболее известными моделями развития онкологических заболеваний, нашедшими применение для решения задач управления медицинской помощью, являются модель Skiper-Schabel-Wilcox, модель Goldie-Coldman, модель Гомперца, модель Norton-Simon [106].
По нашему мнению, общим недостатком перечисленных моделей является то, что они не эти модели не учитывают гетерогенный состав клеточных популяций, т.е. наличие в них клеток, находящихся в разных состоянияз жизненного цикла. Поэтому, во- первых, в данных моделях не находят отражения такие прогностически важные наблюдаемые клинико-морфологические характеристики заболевания, как выраженность процессов гибели клеток, доли делящихся и зрелых клеток в опухолевой ткани; во-вторых, в моделях, предназначенных для изучения эффективности таких видов лечения как химиотерапевтическое и радиологическое, не учитывается, что данные виды лечения воздействуют избирательно на клетки, находящиеся в определенных состояниях жизненного цикла.
В жизненном цикле клетки можно выделить следующие состояния [26, 92, 100]: - Состояние роста. В это состояние попадают дочерние клетки сразу после деления материнской клетки. В состоянии роста происходит удвоение генетического аппарата клетки и ее рост. Длительность пребывания клетки в состоянии роста является фиксированной величиной. - Состояние неопределенности. В это состояние клетка попадает из состояния роста. Клетки в состоянии покоя могут переходить в состояния деления и зрелости, если в популяции клеток есть недостаток зрелых клеток. Некоторые химиотерапевтические препараты способны задерживать клетки в состоянии неопределенности (так называемые цитостатические препараты); - Состояние деления. В это состояние попадают клетки из состояния неопределенности при недостатке зрелых клеток в клеточной популяции. В результате деления получаются две дочерние клетки. Длительность деления клетки является фиксированной величиной. Лечебное воздействие многих химиотерапевтических препаратов, а также облучения состоит в том, что они вызывают гибель клеток, находящихся в состоянии деления; - Состояние зрелости. В это состояние попадают клетки из состояния неопределенности при недостатке зрелых клеток в популяции. В состоянии зрелости клетка выполняет специфические функции в организме, свойственные данному виду клеток. В норме размножение клеток происходит таким образом, чтобы поддерживать необходимую численность зрелых клеток. Во многих тканях в нормальных условиях интенсивность процессов деления невысока, однако в случае массовой гибели клеток происходит резкое увеличение количества клеточных делений и быстрое восстановление числа клеток до нормальных значений [2, 13, 26].
Причиной онкологического заболевания является появление в организме клеточной популяции, деление клеток которой не подчиняется регулятивному воздействию со сторон организма. Такие клетки называются трансформированными. Трансформированные клетки могут обладать и другими особенностями, не свойственными нормальным клеткам. К таким особенностям относится способность к инвазии (способность проникать на территорию окружающих нормальных клеточных популяций путем разрушения внеклеточного матрикса- неклеточного каркаса из макромолекул, разделяющего клеточные популяции), а также способность к ангиогенезу (выделению химического вещества, стимулирующего рост новых кровеносных сосудов, что приводит к увеличению количества питательных веществ, поступающих на территорию, куда проникли трансформированные клетки) [26].
Для исследования патологического процесса опухолевого роста на первом этапе нами была разработана модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции. Для описания модели введем следующие обозначения: N](t), N2(0, Ns(t), N4(t)- количество клеток в состоянии неопределенности, деления, роста, зрелости соответственно; Ті , Т2 , Тз , т4 - средняя продолжительность жизни клетки в состоянии неопределенности, деления, роста, зрелости соответственно; Ъи, Тг длительность нахождения клетки в состоянии соответственно деления и роста; h- доля зрелых клеток в ткани в стационарном состоянии; Nopti, Nopt2, N0pt3, N0pt4 - количество клеток в состоянии неопределенности, деления, роста, зрелости соответственно в нормальной клеточной популяции в стационарном состоянии. Nopt - общее количество клеток в нормальной клеточной популяции в стационарном состоянии. а- параметр, позволяющий учесть зависимость интенсивности выхода клетки из состояния неопределенности от нехватки зрелых клеток в популяции. Ъ- параметр, позволяющий учесть зависимость соотношения между клетками, переходящими в состояние деления, и клетками, переходящими в состояние зрелости, от доли способных к делению клеток в популяции.
Похожие диссертации на Модели и методы комплексных исследований медико-биологических процессов в онкологии
