Введение к работе
Актуальность темы. Интенсивное развитие синтетических методов химии полимеров в последние 10-15 лет открыло новые возможности получения огромного разнообразия макромолекул с заранее заданной дендритной, звездообразной или гребнеобразной архитектурой. Исследование процессов самоорганизации в таких системах привело к пониманию того, что форма макромолекулы и распределение в ней полярных и гидрофобных групп определяет свойства образуемых ей структур. Можно ожидать, что взаимодействие полимеров с анизотропными системами наноскопических размеров, такими как биологические или искусственные липидные мембраны, будет приводить к изменениям их структуры и проницаемости. Опубликованные в последнее время теоретические работы предсказывают, что встраивание амфифильных полимеров в липидную мембрану должно приводить к ее деформации, причем этот эффект в значительной мере определяется архитектурой полимерной макромолекулы. Известно, что деформация мембраны приводит к значительному изменению её барьерных свойств и скорости диффузии мембранных компонентов. Тем не менее, в литературе практически отсутствуют экспериментальные данные о взаимосвязи между геометрией амфифильных молекул и их способностью вызывать возмущения в упаковке липидного бислоя. Настоящая работа направлена на исследование этой проблемы.
Цель работы состояла в определении структурных особенностей амфифильных сополимеров, которые обеспечивают их влияние на барьерные свойства модельных липидных мембран и мембран живых клеток.
Научная новизна. В работе впервые показано, что наибольший эффект на изменение барьерных свойств искусственных мембран оказывают амфифильные сополимеры гребнеобразного строения. Установлено, что молекулярная архитектура амфифильных сополимеров в значительной мере определяет их влияние на проницаемость мембран. Впервые показано, что способность сополимеров к образованию трансмембранных пор в липосомальных мембранах коррелирует с их токсичностью по отношению к клеткам аденокарциномы молочной железы. Подтверждены критерии, позволяющие предсказывать способность полимеров к изменению проницаемости липидных мембран. Впервые продемонстрировано ускорение транспорта лекарств и увеличение подвижности липидов в бислое и подавление множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) раковых клеток в присутствии сополимеров диметилсилоксана (ДМС) и этиленоксида (ЭО).
Практическая значимость работы. В работе показано, что блок-сополимер диметилсилоксана и этиленоксида способен увеличивать эффективность действия противоопухолевых препаратов, подавляя множественную лекарственную устойчивость раковых клеток - серьезное осложнение, возникающее при химиотерапии рака. Полученные в работе данные являются основой для направленного поиска новых сополимеров, эффективных для лечения устойчивых форм онкологических заболеваний.
Личный вклад автора. Автору принадлежит решающая роль на всех этапах исследования - от постановки задачи, планирования и проведения экспериментов, до обсуждения и литературного оформления полученных результатов.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов», Москва, 2005, 2006 и 2008 годы; Конференции «Структура и динамика молекулярных систем», Марий Эл, 2005, 2006, 2007, 2008 годы; III Съезде общества биотехнологов России им. Ю.А. Овчинникова, Москва, 2005 год; Малом полимерном конгрессе, Москва, 2005 год; Санкт-Петербургской конференции молодых ученых «Современные проблемы науки о полимерах», Санкт-Петербург, 2006, 2007 годы; 1ом Европейском химическом конгрессе, Будапешт, Венгрия, 2006 год; IV Всероссийской каргинская конференции «Наука о полимерах 21-му веку», Москва, 2007 год; 7ом Балтийском полимерном симпозиуме, Друшкининкай, Литва, 2007 год; бом Международном симпозиуме «Молекулярный порядок и подвижность в полимерных системах», Санкт-Петербург, 2008 год; 2ой Санкт-Петербургской международной конференции по нанобиотехнологиям «НаноБио 08», Санкт-Петербург, 2008 год; 4ом Международном симпозиуме макро- и супрамолекулярная архитектура и материалы, Дюссельдорф, Германия, 2008 год.
Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 24 печатных работах, включая 2 статьи в российских журналах, 1 статью в периодическом сборнике, 1 статью в иностранном журнале и 20 тезисов докладов на российских и международных конференциях.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 основных глав, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 110 страницах, включая 37 рисунков и 8 таблиц. Список литературы состоит из 132 наименований.
