Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные аспекты консервативного лечения местно-распространенного рака глотки и гортани 15
Глава 2. Клиническая характеристика больных, методы исследования и лечения 55
2.1. Исследование эффективности термолучевой и химиолучевой терапии больных раком глотки и гортани 55
2.1.1.Критерии включения в исследование 55
2.1.2. Общие сведения о больных 55
2.1.3. Методы клинического обследования 61
2.1.4. Методы лечения больных раком глотки и гортани 62
2.1.5. Критерии оценки результатов лечения и методы статистической обработки данных 68
2.2. Методы изучения стоматологического статуса и грибковой микрофлоры полости рта больных орофарингеальным раком 70
2.2.1. Общие сведения о пациентах, включенных в исследование стоматологического статуса и грибковой микрофлоры 70
2.2.2. Методы стоматологического обследования полости рта 71
2.2.3. Методы исследования грибковой микрофлоры полости рта 76
2.2.4. Методы профилактики кандидоза 77
2.3. Исследование состояния слизистой оболочки полости рта в процессе
лучевого лечения методом оптической когерентной томографии 80
2.3.1. Физические основы оптической когерентной томографии 80
2.3.2. Сведения о пациентах и методика исследования состояния
слизистой оболочки полости рта методом оптической когерентной
томографии в процессе лучевого лечения 82
Глава 3. Результаты лучевой и термолучевой терапии больных раком глотки и гортани 86
3.1. Лучевая и термолучевая терапия рака глотки 86
3.1.1. Непосредственные результаты лучевой и термолучевой терапии рака глотки 87
3.1.2. Отдаленные результаты лучевой и термолучевой терапии рака глотки 93
3.1.3. Ранние изменения нормальных тканей при проведении лучевой и термолучевой терапии рака глотки 105
3.1.4. Поздние изменения нормальных тканей при проведении лучевой и термолучевой терапии рака глотки 109
3.2. Результаты лучевой и термолучевой терапии больных раком гортани 111
3.2.1. Непосредственные результаты лучевой и термолучевой терапии больных раком гортани 113
3.2.2. Отдаленные результаты лучевой и термолучевой терапии рака гортани 118
3.2.3. Ранние изменения нормальных тканей при лучевой и термолучевой терапии рака гортани 131
3.2.4. Поздние изменения нормальных тканей при лучевой и термолучевой терапии рака гортани 135
Глава 4. Результаты химиолучевои и термохимиолучевои терапии рака глотки и гортани 137
4.1. Химиолучевая и термохимиолучевая терапия рака глотки 137
4.1.1. Непосредственные результаты химиолучевой и термохимиолучевой терапии рака глотки 138
4.1.2. Отдаленные результаты химиолучевой и термохимиолучевой терапии рака глотки 145
4.1.3. Изменения нормальных тканей при химиолучевой и термохимиолучевой терапии рака глотки 156
4.2. Химиолучевая и термохимиолучевая терапия рака гортани 163
4.2.1. Непосредственные результаты химиолучевой и
термохимиолучевой терапии рака гортани 164
4.2.2. Отдаленные результаты химиолучевого и термохимиолучевого лечения больных раком гортани 170
4.2.3. Изменения нормальных тканей при химиолучевой и
термохимиолучевой терапии рака гортани 183
Глава 5. Роль грибов рода кандида в патогенезе осложнений химиолучевого лечения. возможности профилактики и коррекции 189
5.1. Стоматологический статус больных орофарингеальным раком и его динамика в процессе химиолучевого лечения 189
5.2. Особенности грибковой микрофлоры полости рта больных орофарингеальным раком и ее динамика в процессе химиолучевого лечения 195
Глава 6. Оценка состояния слизистой оболочки полости рта в процессе лучевого лечения методом оптической когерентной томографии 204
6.1. Динамика ОКТ-изображений слизистой оболочки полости рта в процессе лучевого лечения 204
6.2. Прогнозирование индивидуальной радиочувствительности слизистой оболочки полости рта на основе данных ОКТ-мониторинга 210
6.3. Численный анализ ОКТ-изображений 213
Обсуждение 219
Выводы 251
Практические рекомендации 253
Список литературы 254
Приложение
- Исследование эффективности термолучевой и химиолучевой терапии больных раком глотки и гортани
- Общие сведения о пациентах, включенных в исследование стоматологического статуса и грибковой микрофлоры
- Непосредственные результаты лучевой и термолучевой терапии рака глотки
- Химиолучевая и термохимиолучевая терапия рака глотки
Введение к работе
В общей структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют около 20% (Пачес А.И., 2000). Рак гортани и рак глотки в этой группе злокачественных новообразований встречаются наиболее часто. Заболеваемость раком гортани среди мужского населения России составила в 2005 году 9,2 на 100 000, смертность - 7,3 на 100 000. Соответствующие показатели при раке глотки занимают второе место, составив в 2005 году 8,4 и 6,6 на 100 000 мужского населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2007). Эти показатели являются стабильными на протяжении уже многих лет.
Несмотря на доступность глотки и гортани для визуального осмотра и совершенствование методов диагностики, удельный вес впервые выявленных больных с III и IV стадиями указанных заболеваний в России превышает 60% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007). С этим связана стабильно высокая одногодичная летальность, которая в 2005 году достигла 40,7% при раке глотки и 28,9% при раке гортани. Данные новообразования являются значительной медико-социальной проблемой, так как в большинстве случаев диагностируются в трудоспособном возрасте и часто приводят к инвалидизации пациентов.
Отличительными особенностями новообразований глотки и вестибулярного отдела гортани являются быстрый рост, раннее лимфогенное ме-тастазирование и резистентность к различным видам лечения. По сводным статистическим данным, пятилетняя общая выживаемость больных раком глотки и гортани при проведении стандартной лучевой терапии в III стадии заболевания не превышает 20-40%, в IV - 10-20% (Канаев СВ., 2003; Marcial V.A. et al., 1989; Laramore G.E. et al., 2001). Наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, которое выявляется в 50-80% случаев,
является неблагоприятным прогностичеким фактором (Гладилина И.А., 2001; Канаев СВ., 2003).
Хирургическое лечение этой категории пациентов связано с необходимостью выполнения обширных травматичных вмешательств, требующих впоследствии дорогостоящих сложных реконструктивных операций по замещению дефектов тканей (Чиссов В.И., Решетов И.В., 2005). Именно поэтому усилия онкологов направлены в настоящее время на разработку методов консервативного лечения местно-распространенного рака глотки и гортани, позволяющих улучшить непосредственные и отдаленные результаты.
За последние 10 лет с целью повышения показателей выживаемости пациентов с указанными локализациями новообразований было предложено большое количество методик лучевой и химиолучевой терапии. Они включают различные варианты фракционирования дозы (Fu К. et al., 2000; Staar S. et al., 2001), применение неоадъювантной и/или одновременной химиотерапии в качестве компонента лучевого или комбинированного лечения (Ткачев СИ. с соавт., 2006; Adelstein D.J., 2006) и использование радиомодификаторов, наиболее распространенным и эффективным из которых является локальная гипертермия (Мардынский Ю.С с соавт., 2000).
Химиолучевое лечение местно-распространенных опухолей головы и шеи может проводиться в режиме индукционной химиотерапии с последующим лучевым и/или хирургическим лечением, а также в режиме одновременной химиолучевой терапии. В последние годы все чаще используется последовательная терапия, включающая индукционную полихимиотерапию (ПХТ) и последующее одновременное химиолучевое лечение. Ввиду большого количества возможных комбинаций оптимальная интеграция перечисленных методов к настоящему времени не определена (Posner M.R., 2004).
Другой проблемой при использовании современных интенсивных режимов химиолучевого лечения стало существенное возрастание частоты и тяжести побочных эффектов (Виноградов В.М., 2003), прежде всего мукозита и дисфагии. Повреждение слизистой оболочки полости рта и глотки рассматривается в настоящее время как фактор, лимитирующий агрессивность нехирургического лечения злокачественных новообразований головы и шеи (Trotti A. et al., 2003; Sonis S.T. et al., 2004). В то же время отсутствуют способы прогнозирования индивидуальной радиочувствительности слизистой, которые позволили бы в случае необходимости проводить более раннюю и интенсивную профилактику мукозита в группе пациентов, у которых ожидается более тяжелое его течение.
До настоящего времени остаются неисследованными особенности стоматологического статуса больных местно-распространенным раком глотки и гортани. Именно эти факторы во многом обусловливают частоту и тяжесть осложнений специфического лечения злокачественных новообразований. Важную роль в патогенезе мукозита отводят грибам рода Candida (Scully С, 2004), однако динамика грибковой микрофлоры полости рта в процессе лучевой и химиотерапии изучена недостаточно. Все существующие схемы профилактики и лечения мукозита предполагают системное или местное воздействие исключительно на патогенный микроорганизм без учета его симбионтных отношений с макрорганизмом, хотя известно, что инфицирование грибами слизистых оболочек происходит в ситуации, когда нарушен баланс между механизмами очищения и колонизации и иммунная система человека оказывается не в состоянии сдерживать атаку кандид.
Цель и задачи работы
Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных местно-распространенным раком глотки и гортани с метастазами в регионарные лимфатические узлы () путем совершенствования методик термолучевой и химиолучевой терапии.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
Разработать методику химиолучевой и термохимиолучевой терапии больных раком глотки и гортани III—IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы и провести лечение соответствующей группы пациентов.
Сравнить эффективность лучевой и термолучевой терапии больных раком глотки и гортани III—IV стадии с метастазами в лимфатические узлы.
Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов, а также частоты и тяжести ранних и поздних побочных эффектов в зависимости от методики лечения и локализации новообразования. Оценить влияние термолучевой и химиолучевой терапии на характер и частоту отдаленного метастазирования.
Изучить стоматологический статус и динамику грибковой микрофлоры полости рта больных местно-распространенным раком глотки и гортани в процессе химиолучевой терапии и на основании полученных результатов предложить метод профилактики местных осложнений лечения.
Оценить динамику микроструктуры слизистой оболочки полости рта и глотки в процессе лучевого и химиолучевого лечения методом оптической когерентной томографии и предложить критерии прогноза степени тяжести мукозита на основе данных ОКТ-мониторинга.
Научная новизна исследования
Впервые установлены показания и ограничения к применению термолучевого и химиолучевого лечения больных раком глотки и гортани III—IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы в зависимости от локализации новообразования.
Определена эффективность термолучевой терапии у больных местно-распространенным раком глотки и гортани с метастазами в регионарные лимфатические узлы.
Разработан новый метод химиолучевого лечения местно-распространенного рака глотки и гортани. Доказана эффективность хи-миолучевой терапии в предложенном режиме в лечении местно-распространенного рака глотки по сравнению с лучевой и термолучевой терапией. Установлено, что химиолучевая и термолучевая терапия рака гортани приводят к сравнимым непосредственным и отдаленным результатам, при этом термолучевое лечение не вызывает гематологической токсичности.
Выявлено, что сочетание локальной гипертермии и химиолучевой терапии достоверно увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов, не улучшая непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с химиолучевой терапией.
Впервые проведена детальная оценка стоматологического статуса больных местно-распространенным орофарингеальным раком по критериям гигиены полости рта, интенсивности кариозного процесса и состояния паро-донта. Установлено, что еще до начала лечения в данной группе пациентов имеют место факторы, способствующие развитию осложнений тяжелой степени в процессе химиолучевого лечения.
При анализе динамики грибковой микрофлоры полости рта больных в процессе специфического лечения новообразований головы и шеи обнару-
жено статистически значимое увеличение количества и изменения качественного состава грибов рода Candida.
На основе данных о динамике микроструктуры слизистой оболочки полости рта в процессе химиолучевого лечения, полученных методом оптической когерентной томографии, впервые предложен метод прогнозирования степени тяжести мукозита.
Практическая значимость
Использование локальной микроволновой гипертермии достоверно увеличивает выживаемость больных раком гортани IH-IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы по сравнению со стандартной лучевой терапией, не вызывая при этом значительного роста частоты и тяжести побочных эффектов.
Химиолучевая терапия рака гортани по предложенной схеме обладает одинаковой эффективностью по сравнению с термолучевой терапией, однако ее применение связано с повышением местной и системной токсичности лечения.
Последовательная химиолучевая терапия по предложенной методике значительно улучшает отдаленные результаты лечения местно-распространенного рака глотки по сравнению со стандартной лучевой терапией и термолучевой терапией.
Представленный метод профилактики местных осложнений позволяет нормализовать микробный ландшафт слизистой оболочки полости рта и глотки, что улучшает качество жизни больных в процессе химиолучевого лечения.
Разработанные на основании данных-ОКТ-мониторинга критерии радиочувствительности слизистой оболочки полости рта и глотки позволяют предсказать степень тяжести мукозита у конкретного пациента; что дает возможность проводить более раннюю и интенсивную профилактику
данного осложнения в той группе больных, где ожидается более тяжелое его течение.
Апробация и внедрение результатов работы
Результаты работы доложены и обсуждены на 2-й конференции «Паллиативная медицина и реабилитация» (Москва, 1998), пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (Ростов-на-Дону, 1999), конференции, посвященной 85-летию ЦНИРРИ «Современные технологии в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2003), III съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Минск, 2004), 23-й конференции Европейского общества терапевтической радиологии и онкологии (Амстердам, Нидерланды, 2004), II международном конгрессе «Невский радиологический форум-2005» (Санкт-Петербург, 2005), 13-й Европейской онкологической конференции (Париж, Франция, 2005), Всероссийской конференции «Опухоли головы и шеи» (Анапа, 2006), 2-й Троицкой конференции по медицинской физике (Троицк, 2006), XVII Всероссийском съезде ЛОР-врачей (Нижний Новгород, 2006), 25-й конференции Европейского общества терапевтической радиологии и онкологии (Лейпциг, Германия, 2006), III международном конгрессе «Невский радиологический форум-2007» (Санкт-Петербург, 2007), международном симпозиуме «Topical problems of biophotonics-2007» (Нижний Новгород, 2007), 24-й ежегодной конференции Европейского общества гипертермической онкологии (Прага, Чехия, 2007).
Результаты исследования внедрены в клиническую практику Нижегородского областного и городского онкологических диспансеров. Материалы диссертации используются при чтении лекций, проведении семинарских и практических занятий для студентов и врачей на кафедре онкологии центра повышения квалификации и профессиональной подготовки специа-
листов, лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО НижГМА Росз-драва.
Публикации
По материалам выполненных исследований опубликовано 39 работ в центральной и международной печати, получен патент РФ № 2289364 от 20.12.2006 г., положительное решение по заявке на патент № 2006122923/14 от 18.07.2007 г.
Положения, выносимые на защиту
Термолучевая и химиолучевая терапия в равной степени улучшают показатели выживаемости больных раком гортани III—IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы по сравнению с лучевой терапией. Термолучевая терапия при этом обладает меньшей системной токсичностью.
Последовательная химиолучевая терапия достоверно улучшает результаты лечения больных местно-распространенным раком глотки по сравнению с лучевой и термолучевой терапией. Предложенная схема лечения обладает контролируемой токсичностью.
Химиолучевая терапия в сочетании с локальной микроволновой гипертермией по предложенной схеме увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов, не улучшая при этом непосредственные и отдаленные результаты лечения местно-распространенного рака глотки и гортани.
У больных орофарингеальным раком до начала лечения в полости рта обнаруживается достоверно большее количество грибов рода Candida по сравнению со здоровыми лицами. Химиолучевая терапия оказывает негативное влияние на микробный ландшафт полости рта, что требует соответствующей коррекции в процессе лечения.
Метод оптической когерентной томографии дает возможность без проведения гистологического исследования оценить динамику структуры
слизистой оболочки полости рта и глотки на тканевом уровне в процессе химиолучевого лечения. Предложенные критерии радиочувствительности слизистой на основе ОКТ-мониторинга позволяют прогнозировать степень тяжести мукозита у конкретного пациента.
Исследование эффективности термолучевой и химиолучевой терапии больных раком глотки и гортани
В проспективное нерандомизированное исследование включались пациенты в соответствии со следующими критериями: 1. Гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак ротоглотки, гортаноглотки и гортани III—IV стадии с метастазами в лимфатические узлы шеи (T3.4N1.3M0) без отдаленных метастазов (UICC 1997 г.) 2. Отсутствие предшествующего лечения по поводу данного заболевания 3. Отсутствие в анамнезе злокачественных новообразований (кроме рака кожи и нижней губы I стадии) 4. Возраст старше 18 лет 5. Удовлетворительное общее состояние (статус по ECOG 0-2) 6. Удовлетворительные гематологические и биохимические показатели 7. Согласие на участие в исследовании
Противопоказаниями для начала лечения по протоколу были кровотечение из распадающейся опухоли и явные признаки некроза метастазов в лимфатические узлы, а также тяжелая сопутствующая патология, приводящая к недостаточности соответствующих систем и органов.
За период с марта 1994 года по апрель 2006 года в исследование были включены 304 больных в возрасте от 21 до 84 лет, из которых 179 страдали раком глотки, 125 -раком гортани. Большинство пациентов составили мужчины (284 больных, 93,4%). Соотношение мужчины : женщины при раке глотки составило 164 : 15, т.е. 11:1, при раке гортани - 120 : 5, т.е. 24 : 1. Рак глотки чаще всего встречался в возрасте от 41 до 70 лет (155 пациентов, 86,6%) (рис. 3), рак гортани - в возрасте от 51 до 70 лет (94 пациента, 75,2%) (рис. 4). У значительной части больных (190 пациентов, 62,5%) диагноз был поставлен в трудоспособном возрасте.
Наиболее распространенным заболеванием, встречавшимся среди больных, включенных в исследование, был хронический обструктивный бронхит, который наблюдался в 80,3% случаев. Столь высокая его частота обусловлена длительным анамнезом курения, который отмечался практически у всех пациентов мужского пола. У 22 (7,2%) пациентов хронический бронхит привел к формированию дыхательной недостаточности различной степени тяжести. На втором месте (47,4%) находились заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастродуоденит, хронический панкреатит, хронический холецистит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз) наблюдались в 113 (37,2%) случаях. Реже отмечались такие заболевания как сахарный диабет, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, неврологические нарушения (последствия острого нарушения мозгового кровообращения, энцефалопатия различного генеза).
Практически все пациенты, страдающие раком ротоглотки, предъявляли жалобы на боль в горле, часто с иррадиацией в ушную раковину. Некоторые из них испытывали затруднение при глотании и ощущение инородного тела в горле. При раке гортаноглотки пациентов беспокоила дис-фагия, боли в горле, ощущение инородного тела. Больные раком гортани предъявляли жалобы на осиплость голоса, боли в горле, одышку. У 29 из них (23,4%) в связи с развитием стеноза гортани была наложена трахео-стома. Все пациенты отмечали наличие увеличенных лимфатических узлов на шее.
Время от появления первых симптомов заболевания до начала специфического лечения составило от 1 до 14 месяцев (рис. 5). Только 24 пациента (7,9%) обратились к врачу в течение первых 2 месяцев с момента появления жалоб. Большинство (201 больной, 66,1%) обратилось за медицинской помощью в сроки от 2 до 6 месяцев от начала заболевания, 79 пациентов (26%) начали специфическое лечение более чем через 6 месяцев, только после появления выраженного болевого синдрома, тризма, дисфа-гии или дыхательной недостаточности вследствие развития стеноза гортани. Все эти пациенты длительное время получали неспецифическое противовоспалительное лечение по поводу «ангины», «фарингита» или «ларингита».
Таким образом, основными причинами запущенности заболевания у больных раком глотки и гортани явились как позднее их обращение за медицинской помощью, так и ошибки в диагностике в лечебных учреждениях вследствие отсутствия онкологической настороженности врачей.
Общее состояние пациентов оценивалось в соответствии со шкалой ECOG [297]. Большинство пациентов (241 больной, 79,3%) в начале лечения имели удовлетворительное общее состояние, которое соответствовало 0-1 баллу ECOG. Шестьдесят три пациента (20,7%) сохраняли способность к самообслуживанию, но не могли выполнять физическую работу (2 балла по ECOG).
Распространенность опухолевого процесса определяли в соответствии с классификацией TNM UTCC 1997 г. (пятая редакция). III стадия опухолевого процесса была констатирована у 97 (31,9%), IVA - у 155 (51%), IVB - у 52 (17,1%) больных. Распределение больных в соответствии со стадией заболевания представлено на рис. 6.
Общие сведения о пациентах, включенных в исследование стоматологического статуса и грибковой микрофлоры
Исходы заболевания изучались на основе результатов контрольных обследований в поликлинике, повторных госпитализаций, данных организационно-методического отдела Нижегородского областного онкологического диспансера и данных центрального статистического бюро Нижегородской области, полученных на основе анализа медицинских свидетельств о смерти, а также сведений адресного стола Нижегородской области. Смерть пациента от неизвестной причины расценивали как смерть от онкологического заболевания.
За момент начала отсчета при оценке общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и локо-регионарного контроля принимали день начала лечения, за момент окончания - день смерти или день установления диагноза прогрессирования. При оценке данных параметров в анализ не включали пациентов, выбывших из-под наблюдения. При расчете показателей локо-регионального контроля к цензурированным случаям относили смерть от интеркуррентного заболевания, метахронной опухоли или отдаленных метастазов без локального прогрессирования. Для безрецидивной выживаемости событием были начало прогрессирования основного заболевания или смерть от него, для общей выживаемости - смерть от любой причины.
Оценку степени тяжести ранних и поздних изменений нормальных тканей, а также гематологическую токсичность определяли в соответствии со шкалой RTOG/EORTC [117]. Определяли изменения кожи, слизистой полости рта, глотки и гортани, слюнных желез, степень дисфапш, степень нарушения функции почек и печени, уровень анемии, лейкопении, нейтро-пении и тромбопенни. При проведении химиотерапии учитывались такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, диарея, головокружение. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных программ «Prism 3.0» (лицензионный диск № G3-A10961-061). В работе использованы описательная и доказательная статистические техники. Для оценки отдаленных результатов по критерию выживаемости использовался метод Каплана-Мейера [187]. Для сравнения выживаемости в группах применялся логарифмический ранговый критерий и критерии Вилкоксона и Мантела-Кокса [116].
Для сравнения между собой независимых групп использовался критерий Манна-Уитни, для категориальных переменных — критерий %2 и точный двухсторонний критерий Фишера. В случае множественных сравнений применялась поправка Бонферонни.
В качестве статистически значимого порогового уровня было принято значение р = 0,05.
С марта 2003 года по декабрь 2004 года исследование грибковой микрофлоры полости рта было проведено у 63 пациентов, находившихся на лечении по поводу злокачественных новообразований в Нижегородском областном онкологическом диспансере, и у 28 добровольцев, на момент обследования не имевших онкологического заболевания. Критериями включения в исследование онкологических пациентов были гистологически подтвержденные злокачественные новообразования полости рта и глотки III—IV стадии, отсутствие ранее специфического лечения по поводу данных заболеваний, отсутствие в анамнезе других злокачественных новообразований (кроме рака нижней губы или кожи I—II стадии), общее со стояние 0-2 по шкале ECOG, информированное согласие на проведение исследования. Общие сведения об онкологических больных, включенных в исследование стоматологического статуса и грибковой микрофлоры, а также о лицах контрольной группы, представлены в табл. 6.
Контрольная группа и онкологические больные были сопоставимы по полу, возрасту, наличию соматической патологии и другим критериям, которые могли оказывать влияние на микробный ландшафт полости рта. Клиническое обследование пациентов до начала лечения выполнялось в соответствии с п. 2.1.4. Больным проводилось химиолучевое лечение с включением в зону облучения полости рта и глотки (п. 2.1.5). Степень тяжести острых лучевых изменений нормальных тканей оценивалось в соответствии со шкалой RTOGMBORTC.
Для стоматологического обследования полости рта были выбраны критерии, отражающие основные факторы, способные повлиять на тяжесть лучевых реакций нормальных тканей. Оно включало опрос (выяснение основных жалоб, вредных привычек и профессиональных вредностей), определение уровня гигиены полости рта, интенсивности кариеса зубов и его ранних форм, состояния тканей пародонта.
Непосредственные результаты лучевой и термолучевой терапии рака глотки
Через полтора месяца после завершения курса лечения полный эффект был зарегистрирован у 29 (49,2 %) пациентов в первой и у 31 (59,6 %) - во второй группе, частичный эффект - у 19 (32,2 %) и у 16 (30,8 %), отсутствие эффекта и прогрессирование - в 11 (18,6%) и 5 (9,6 %) случаев соответственно (рис.13). Различия между группами в целом по критерию непосредственного ответа не являлись статистически значимыми (р=0,18). результаты лучевой и термолучевой терапии рака глотки
Отмечалось различие в ответе на лечение со стороны первичной опухоли и регионарных метастазов. Полный регресс первичной опухоли был отмечен у 35 (59,3%о) больных в группе лучевой терапии и у 34 (65,4%) в группе локальной гипертермии. Полный регресс пораженных лимфатических узлов наблюдался в 49,2% и 59,6% случаев в первой и второй группах соответственно.
Среди пациентов с III стадией заболевания полный регресс первичного очага был достигнут у 14 пациентов (66,7%) в первой и у 13 (72,2%) -во второй группе, полная ремиссия (полный регресс очага и регионарных метастазов) - у 12 больных (57,1%) при проведении стандартной лучевой терапии и у 13 (72,2%) - при проведении терморадиотерапии, частичный -в 9 (42,9%) и 5 (27,8%) случаях соответственно, р = 0,33 (рис. 14).
В случае распространенности процесса, соответствующей IVA стадии заболевания, полная ремиссия отмечалась в 15 (50,0%) и 16 (66,7%) случаев, частичная - в 9 (30%) и 6 (23,1%), отсутствие эффекта и прогрес-сирование - у 6 (20%) и 2 (8,3%) пациентов в первой и второй группе соответственно, р = 0,23 (рис. 15). При этом полный регресс первичного очага был зарегистрирован у 18 (60%) пациентов в группе лучевой терапии и 17 (70,8%) в группе терморадиотерапии.
Лечение IVB стадии заболевания представляло наибольшие сложности. Полный эффект наблюдался в 2 (25,0%) случаев среди пациентов, получавших стандартную лучевую терапию и в 2 (20,0%) случаев в группе терморадиотерапии, частичный эффект - в 1 (12,5)% и 5 (50,0%) случаев соответственно, отсутствие эффекта и прогрессирование - в 5 (62,5%) и 3 (30,0%) случаях (рис. 16).
Среди пациентов, которым проводилось термолучевое лечение, уровень общего ответа (полная ремиссия + частичная ремиссия) был достоверно выше по сравнению с лучевой терапией (р=0,04). Ухудшение результатов лечения по сравнению с III и IVA стадиями заболевания чаще всего было связано с отсутствием ответа со стороны регионарных метастазов.
Не было выявлено достоверных различий в эффективности лечения в зависимости от локализации новообразования. Сравнение результатов лучевой и термолучевой терапии в зависимости от локализации новообразования представлено в табл. 11.
Среди больных раком гортаноглотки, которым проводилось стандартная лучевая терапия, частота полных ремиссий составила 45,5% (10 пациентов), частичных ремиссий - 40,9% (9 пациентов), отсутствие эффекта и прогрессирование наблюдалось в 13,6% случаев (3 пациента). При раке ротоглотки эти показатели составили 51,4% (19 пациентов), 27,0% (10 пациентов) и 21,6% случаев (8 пациентов) соответственно, р = 0,66.
При проведении терморадиотерапии частота полного ответа у больных раком гортаноглотки составила 61,1% (11 пациентов) по сравнению 58,8% (20 пациентов) в группе больных раком ротоглотки, частичная ремиссия наблюдалась у 27,7% (5 пациентов) и 32,4% (11 пациентов) соответственно, отсутствие эффекта и прогрессирование - в 11,1% (3 пациента) и 8,8% (3 пациента) случаев (р = 0,87).
Также не было установлено достоверных различий по критерию непосредственного ответа в зависимости от локализации новообразования в различных отделах ротоглотки. Частота полных ремиссий в группе лучевой терапии при раке тонзиллярной области, корня языка, мягкого неба составила соответственно 63,6%, 44,4%, 33,3%) (р 0,1). При опухолях задней стенки глотки полный регресс первичного очага и регионарных метастазов не был достигнут ни в одном случае.
Химиолучевая и термохимиолучевая терапия рака глотки
С января 2001 года по апрель 2006 года в исследование были включены 57 больных. В первой группе (34 пациента) план лечения включал химиолучевую терапию по схеме, описанной в п. 2.1.4, во второй (23 больных) - химиолучевую терапию в сочетании с локальной микроволновой гипертермией по методике, описанной в п. 2.1.4. Полностью закончили лечение и были включены в анализ непосредственных результатов 46 пациентов - 29 в группе химиолучевой терапии и 17 в группе термохимиолуче-вой терапии. Сведения о пациентах, завершивших полный курс лечения, представлены в табл. 22. Причины незаконченного лечения рассмотрены в п. 4.1.4.
Группы были сопоставимы по всем параметрам, характеризующим опухолевый процесс и оказывающим влияние на прогноз заболевания.
Через полтора месяца после завершения курса лечения полный эффект был зарегистрирован у 20 (69,0%) пациентов в группе химиолучевой и у 12 (70,6%) - в группе термохимиолучевой терапии, частичный эффект - у 7 (24,1%) и у 3 (18,8%), отсутствие эффекта и прогрессирование — в 2 (6,9%) и 2 (12,5%) случаев соответственно (рис. 50). Различия между группами в целом по критерию непосредственного ответа не являлись статистически значимыми (р = 0,57).
Среди больных раком глотки с III стадией заболевания полный регресс первичного очага и регионарных метастазов был зарегистрирован у 10 (83,3%) больных при проведении химиолучевой терапии и у 5 (83,3%) -при проведении термохимиолучевой терапии, частичный - у 2 (16,7%) пациентов в группе химиолучевой терапии, отсутствие эффекта - у 1 (16,7%) больного при сочетании химиолучевой терапии и локальной гипертермии, р=0,46 (рис. 51).
В случае распространенности процесса, соответствующей IVA стадии заболевания, полная ремиссия отмечалась в 8 (72,7%) и 5 (62,5%) случаях, частичная - в 3 (27,3%) и 2 (25,0%) в группе химиолучевой и термо-химиолучевой терапии соответственно. Отсутствие эффекта было зарегистрировано у одного (12,5%) пациента, которому проводилась химиолуче-вая терапия в сочетании с микроволновой гипертермией (рис. 52). Статистически значимые различия между группами отсутствовали, р = 0,19.
Результаты лечения больных с IVB стадией рака глотки оказались наименее благоприятными (рис. 53). Полная ремиссия была достигнута у двух пациентов, получавших химиолучевое лечение. Все пациенты, которым проводилась термохимиолучевая терапия, достигли частичной ремиссии. Различия между группами по критерию непосредственного эффекта отсутствовали (р = 0,56).
Не было выявлено различий в эффективности лечения в зависимости от локализации новообразования в глотке. Среди больных раком гортано-глотки, которым проводилось химиолучевая терапия, частота полных ремиссий составила 62,5%, частичных ремиссий - 25,0%, прогрессирование наблюдалось в 12,5% случаев. При раке ротоглотки эти показатели составили 76,1%, 19,0% и 4,8% случаев соответственно, р=0,32.
При проведении химиолучевой терапии в сочетании с локальной гипертермией частота полного ответа у больных раком гортаноглотки соста вила 40,0% по сравнению с 75,0% среди больных раком ротоглотки, частичная ремиссия наблюдалась у 40,0% и 25,0% соответственно, отсутствие эффекта и прогрессирование - в 20,0% и 0% случаев (р - 0,26).
Не было установлено достоверных различий по критерию непосредственного ответа в зависимости от локализации новообразования в различных отделах ротоглотки. Частота полных ремиссий при раке тонзиллярной области, корня языка, мягкого неба и задней стенки глотки составила соответственно 84,2%, 62,5%, 50,0% и 50,0% (р = 0,63).
Была проанализирована зависимость результатов лечения от ответа опухоли на первый индукционный курс ПХТ (рис. 54). Полный или частичный (более 50%) регресс первичного очага и регионарных метастазов после проведения химиотерапии наблюдался у 30 (65,2%) пациентов.
