Введение к работе
Впервые широкое применение в магнитно-резонансной томографии (МРТ) препаратов с целью контрастирования патологических образований началось с середины 80-х годов, после появления первого коммерческого парамагнитного контрастного препарата (ПМКП) гадопентетата димеглюмина (Магневист, Шеринг, Германия) в 1982 г. [патент US4639365]. Первое сообщение о применении этого ПМКП у добровольца-человека было сделано в ноябре 1983г. на Конгрессе Североамериканского радиологического общества (RSNA). А уже с января 1984 г. стали появляться сообщения о ходе международной клинической программы, проводившейся одновременно в лондонском Hammersmith hospital и берлинском Free University под руководством профессоров Bydder G.M. и Steiner R.E., а также доктора Carr D.H.
Использование ПМКП в МРТ вызвано проблемой зачастую плохого разграничения от здоровых тканей без усиления сигнала или плохой визуализации некоторых патологических процессов, таких как, например, небольших менингиом или мелких метастатических поражений без перифокального отека [Bydder G.M. et al, 1985; Claussen С, Laniado M., 1985; Mathur-de Vre R, Lemort M., 1995; Sherlock F.G. et al, 1999]. Эта проблема может быть решена за счет повышения контрастности МР-изображения нормальной и патологической ткани при введении КП, что повышает чувствительность и специфичность МРТ (Erlemann R, Sciuk J. Et al, 1990, Imakita S, Yamada N.. 1989, Itai Y., 1989, Mio A, Suzuki T, Suzaki K, 1989, Sidman J.D., Carrasco V.N. etal. 1989].
Сейчас в России зарегистрированы Фармкомитетом МЗ РФ и разрешены к широкому клиническому использованию Магневист (Shering, Германия) и Омнискан (Nicomed, Норвегия).
Согласно классическим представлениям [Ринкк ПА., Синицин В.Е., 1998], позитивные контрастные средства для МРТ оказывают контрастирующий эффект за счет центрально расположенного иона металла с неспаренными электронами. Так, высокой способностью изменять время релаксации близлежащих протонов (релаксивность) обладает гадолиний (Gd), имеющий семь неспаренных электронов и относительно длинное время электронной спиновой релаксации [Bellin M.F., Vasile М., Morel-Precetti S., 2003].
Парамагнитные соединения (за исключением комплексов диспрозия)
относятся к позитивным контрастным средствам. Они вызывают укорочение
времени релаксации как ТІ, так и Т2, но поскольку обычное время ТІ
гораздо длиннее, чем Т2, то в низких дозах эти препараты оказывают
контрастирующий эффект преимущественно за счет изменения ТІ [Mathur-de
Vre R, Eemort M, 1995, Brash R.B., 1992, Brash R.C., Weinmann H.J. et al,
1984, Van Beers B.E., Gallez B. et al, 1997]. Поэтому области с повышенным
накоплением таких препаратов будут выглядеть яркими на ТІ-взвешенных
изображениях: ГрсС. НАЦИОНАЛЬНАЯ
t:^.lIIOTEKA
>Xa*T 5jf З
C.l 1СЭ
Также по данным [Ринкк ПА, Синицин В.Е., 1998] использование высоких доз парамагнитных контрастных средств (обычно рекомендуемая дозировка - 0.1 ммоль/кг) может иметь как благоприятные, так и нежелательные последствия. В некоторых случаях таким образом можно улучшить выявление мелких поражений ЦНС с минимальным повреждением ГЭБ [YuhW.T.C, Parker J.R., Carvlin M.J., 1997].
Высокие дозы контрастного препарата (0.2-0.3 ммоль/кг) показаны в случае MP-ангиографии, атакже для МРТ всего тела [Prince M.R., 1998].
Как указывают [Ринкк ПА, Синицин В.Е., 1998, Bellin M.F., Vasile М., Morel-Precetti S., 2003] металлы, используемые в качестве агентов, воздействующих на релаксацию, достаточно токсичны и, поэтому, должны быть включены в стабильные комплексы и оставаться в их составе до экскреции из организма.
В качестве комплексонов в составе МРКС используются DTPA, DTPA-ВМА, DOTA, HP3-D03A Их комплексы с металлами, обладающими парамагнитными свойствами, представляют собой низкомолекулярные водорастворимые, гидрофильные, контрастные средства, полностью выводящиеся из организма почками. Распределение комплекса Gd-ДТПА, имеющего радиоактивный изотоп гадолиния, не отличалось от распределения комплекса с меченым радиоактивным изотопом углерода ДТПА, т.е. в организме комплекс Gd-ДТПА стабилен [Tauber V et al, 1986]. Коэффициенты их распределения значительно ниже, чем у неионных рентгеноконтрастных веществ. Степень гидрофильности оказывает влияние на индивидуальную переносимость, причем независимо от осмотической активности. Поэтому чем выше гидрофильность, тем меньше химикотоксическое действие. Также степень гидрофильности влияет на степень связывания с белками плазмы крови: чем выше гидрофильность, тем меньше препарат связывается с белками [Weinmann H.J., 1994].
Новые разработки в этой области представляют собой соединения металлов с ВОРТА, EOB-DTPA, DPDP и подобными им лигандами, которые обладают несколько большей липофильностью и выделяются не только почками, но и печенью [Engelstad В. et al, 1984].
Выявление изоинтенсивных доброкачественных опухолей является одним из основных показаний для применения парамагнитных контрастных веществ [Colosimo С, Manfredi R., Tartaglione Т., 1997]. Парамагнитные контрастные вещества позволяют лучше дифференцировать границу опухоли и зону отека, чем Т2-взвешенные спин-эхо изображения. В некоторых случаях отсутствие контрастного усиления столь же важно для диагностики, как и его наличие, например, при дифференциации доброкачественных конвекситальных астроцитом от менингиом, или мелких очагов сосудистого генеза в белом веществе - от метастазов.
Практически важно отметить, что рыночная стоимость (цена) парамагнитных комплексных контрактных препаратов для МРТ на основе гадолиния достигает 100$ США. Учитывая, что средний ежемесячный доход на душу населения сравним со стоимостью препаратов гадолиния с ДТПА,
ясно, что использование контрастных препаратов в МРТ в рутинной практике затруднено в большей степени экономическими причинами.
С каждым годом растет объем показаний к применению метода вообще и с контрастированием в частности. Метод МРТ с контрастированием становится рутинным в скринирующей диагностике и при разнообразных сложных случаях при неясной картине заболевания.
Поэтому повышение экономической доступности препарата МРКС может сильно способствовать его широкому применению.
В ряду металлов обладающих парамагнитной активностью следующими после гадолиния идут ионы марганца (II) и железа (П) и (Ш) [Сергеев П.В., Свиридов Н.К., Шимановский Н.Л., 1993]. Эти металлы обладают достаточно длительными временами спин-решетчатой релаксации, сравнимой с таковой у гадолиния (III) [Roels Н., Meiers G., Delos М. Et al, 1997]. Учитывая, что стоимость соединений марганца и железа с хлоридами, в оксидной форме и с комплексонами много меньше таковых для гадолиния рационально предложить использовать их в качестве контрастных препаратов в МРТ.
Таким образом, насущной проблемой практической МРТ-диагностики является создание массовых, относительно дешевых контрастных препаратов на основе стойких комплексов хелатов типа ДТПА с парамагнитными ионами
Изучить в эксперименте возможность использования парамагнитных
комплексных соединений на основе ионов Мп1 и Fe с ЭДТА для
контрастирования при магнитно-резонансных томографических
исследованиях.
Для реализации целей исследования решались следующие задачи:
Изучить зависимость интенсивности Tj-взвешенного МРТ изображения фантомов, содержащих соединения на основе хелатов и хлоридов Мп и хелатов Fe , от их концентрации в водной среде.
Доказать возможность контрастирования хелатными и хлоридным соединениями марганца (II) и хелатами железа (ПІ) в эксперименте на животных в Ті-взвешенном режиме МРТ.
Разработать оптимальную методику контрастирования парамагнитными контрастными препаратами на основе Мп И Fe при магнитно-резонансной томографии.
Комплексы Мп" и Fe"1 с ЭДТА и ДТПА могут быть использованы в качестве неспецифических внеклеточных парамагнитных контрастных препаратов для МРТ.
Соединение МпСЬ может быть использовано в качестве специфического внутриклеточного контрастного препарата для перфузионной магнитно-резонансной томографии в Ті-взвешенном режиме.
Степень усиления интенсивности изображения фантомов в Тр взвешенном режиме при использовании соединений на основе Мп и Fc,n в комплексе с ЭДТА и ДТПА сравнима со степенью усиления при использовании официальных МРКС на основе Gd в комплексе с ДТПА (магневист, «Шеринг», Германия).
Степень усиления интенсивности изображения фантомов в Тр взвешенном режиме при использовании соединения МпСІг достаточна для получения контрастированной перфузионной МРТ.
Наибольшая степень усиления Трвзвешенного изображения при использовании в качестве парамагнитного МРКС соединений марганца достигается при установке относительно коротких времен повторения: TR=400-600 мс.
Впервые практически доказана возможность использования соединений марганца и железа с ЭДТА и ДТПА в качестве неспецифических внеклеточных парамагнитных контрастных препаратов для магнитно-резонансной томографии.
Впервые экспериментально показана возможность проведения перфузионной МРТ на низкопольном MP-томографе со специфическим внутриклеточным контрастным препаратом на основе МпСЬ.
Впервые разработаны оптимальные методики визуализации в МРТ с использованием в качестве контрастирующего агента парамагнитных комплексов на основе Мп" и FeDI с ЭДТА.
Соединения марганца и железа с ЭДТА и ДТПА могут быть использованы в производстве новых широкодоступных контрастных препаратов для МРТ, сравнимых по своим характеристикам с существующими МРКС на основе Gd-ДТПА
Соединение МпСЬ может быть использовано в производстве внутриклеточных контрастных препаратов для проведения перфузионной МРТ.
Апробация работы. Основные результаты диссертации были обсуждены на международной конференции «Современные минимально-инвазивные технологии» (Санкт-Петербург, 2001); региональной конференции «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» (Томск, 2002); IV международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке» (Томск, 2003); «Невском радиологическом форуме» (Санкт-Петербург, 2003); IV Российском научном форуме «РАДИОЛОГИЯ -2003» (Москва, 2003); международной конференции в честь открытия лаборатории рентгеновской компьютерной томографии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН «Перспективные методы томографической диагностики. Разработка и клиническое применение» (Томск, 2003); XI Российском
национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), экспертный совет НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск, май 2004).
Основные результаты диссертации опубликованы в 12 печатных работах и составляют суть патента «Способ контрастированной магнитно-резонансной контрастированной томографической диагностики» (приоритетная справка№ 036850 от25.11.2003 г.).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», результатов и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками и 4 таблицами. Список литературы содержит 108 источников, из них 24 отечественных, 83 иностранных и 1 ссылка из Интернет.
