Введение к работе
Актуальность проблемы. Перспективы развития фармацевтической технологии определяются требованиями современной фармакотерапии, которые предполагают создание максимально эффективных с лечебной точки зрения лекарственных препаратов при содержании в них минимума лекарственных субстанций, не обладающих побочными действиями. Особую значимость в медицинской практике имеют лекарственные субстанции, полученные из растительного сырья, которые имеют ряд преимуществ по сравнению с синтетическими веществами. Составление композиций комбинированных препаратов — один из путей поиска новых лекарств. В последнее время при выборе основного компонента значительное внимание оказывают биополимерам, в частности, пектиновым веществам (ПВ), благодаря их способности образовывать гель в присутствии ионов металла.
ПВ, являясь природным катионитом и одновременно компонентом пищи, обладают водоудерживающей способностью, и могут быть использованы самостоятельно при лечении желудочно-кишечных заболеваний, осложненных нарушением всасывания, дисбактериозом, запорами. С другой стороны ПВ, благодаря наличию отрицательно заряженных карбоксильных групп проявляют способность к связыванию положительно заряженных ионов металлов. Это позволяет с одной стороны использовать ПВ для выведения из организма ионов тяжелых и токсических элементов, а с другой - в качестве депо для доставки в организм различных ионов, в частности ионов кальция и цинка. Использование последнего обусловлено тем, что его роль пока мало изучена. Вместе с тем, именно аномалии в поведении ионов цинка в клетках являются первопричинами многих опаснейших заболеваний. Следует отметить также, что ПВ благодаря полифункциональности мономерных звеньев, способствующих межмолекулярному взаимодействию посредством водородных и гидрофобных связей, являются уникальным объектом при комплексо-образовании с органическими молекулами и биополимерами. Указанные свойства дают возможность включить ПВ в качестве незаменимых компонентов при изготовлении носителей лекарственных препаратов (ЛП), микро-капсул (МК) и систем для доставки лекарственных средств (СДЛ). В связи с этим постановка исследования по изучению механизма комплексообразова-ния ПВ с ионами металлов и белками, выявление физико-химических и биологических параметров, представляет собой актуальную научную задачу.
Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является изучение комплексообразуюшей способности ПВ различного происхождения с ионами металлов и белками, использование полученных композиций для создания носителей ЛВ, а также выявление биологической активности полученных систем.
В связи с поставленной целью задачами настоящего исследования были: изучение закономерности сорбции ионов кальция и цинка ПВ из раствора, механизма гелеобразования и расчет термодинамических параметров процесса;
изучение механизма формирования тройной металло-пектино-белковой композиции и использование полученных результатов при создании носителей ЛВ, МК и СДЛ;
изучение токсичности и общего характера фармакологического действия ПВ и композиции на их основе на лабораторных животных и в условиях клиники.
Работа проводилась в соответствии с планом НИР Института химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан «Поиск и создание новых полимерных материалов и биологически активных веществ на базе продуктов синтетического и растительного сырья» (ГР №0106ТД414) и «Синтез, выделение и исследование стериохимии и фармакологических свойств производных ацетилена, тиадолидинтионов, тиадиазолопиримидинов, а также природных растительных масел, являющихся перспективными для создания новых лекарственных средств» (FP ЖН06ТД413). Научная новизна работы: Впервые установлено, что, несмотря на близкие свойства ионов кальция и цинка, механизм их взаимодействия с ПВ существенно отличается. Если в случаи ионов кальция ход процесса сорбции определяет его кооперативностью, то в системе с ионами цинка носит случайный характер, что имеет решающее значение при гелеобразовании и формирование МК; » Впервые изучено воздействие ПВ и его комплексов с ионами цинка (ZnnB), зеинами и Р-лактоглобулинами молочной сыворотки (P-Lg) при внутрижелудочном введении на обшее состояние и поведенческую реакцию животных. Определены параметры острой токсичности ZnnB. Выявлено, что ПВ и их композиции являются практически нетоксичными соединениями и не оказывают воздействия на общее состояние животных; » разработаны способы получения ЛВ в форме МК и СДЛ с использованием ПВ, зеина и P-Lg, изучена их биодоступность, позволившая получить длительный терапевтический эффект при однократном применении ЛС; » показано, что ПВ усиливают желчевыделительную функцию печени, активно вмешиваются в химизм желчи, повышают синтез суммы желчных кислот (СКК), фосфолипидов, уменьшают образование холестерина и билирубина в составе желчи; » экспериментально и клинически выявлено, что ПВ обладают способностью оказывать выраженное бактерицидное действие на возбудителей острых кишечных инфекций. ПВ в сочетании с антибиотиком ускоряет лечение кишечных инфекции, что является результатом их токсин -связывающего действия на кишечную микрофлору. Практическая значимость работы. Гидрогели на основе комплекса пектина с ионами кальция совместно с витамином D, могут быть использованы в качестве депо ионов кальция при лечении остеопороза. Полученные в
настоящей работе физико-химические закономерности могут быть использованы при формировании различных видов пектинсодержащих носителей ЛВ, эмульсии, микро- и наносфер, СДЛ, которые могут найти применение в практической медицине. ПВ могут быть использованы при лечении острой кишечной инфекции и для усиления желчевыделительной функции печени.
Публикации. По теме диссертации имеется 20 публикации, из них 10 статей в реферируемых научных журналах и 10 материалов конференций.
Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на научно-практической конференции с международным участием «Семейная медицина и здоровье человека», (Душанбе, 2005г.), научно-практической конференции «Основные достижения и перспективы развития фармацевтического сектора Таджикистана» с международным участием (Душанбе, 2006г.), Международной научно-практической конференции «Современная химическая наука и ее прикладные аспекты» (Душанбе, 2006г.), 4-ой Конференции молодых ученых с международным участием. «Современные проблемы науки о полимерах», посвященной 60-летию Института высокомолекулярных соединений РАН. (Санкт-Петербург, 2008г.), Международной Конференции «Наноструктуры в полисахаридах: формирование, структура, свойства, применение». (Ташкент, 2008г) и VI Нумановских чтениях. (Душанбе, 2009г.), «Полисахариды - источник современных материалов» (Финляндия -Турку, 2009).
Объем и структура работы. Диссертация представляет собой рукопись объемом 131 страницы, состоит из введения и 3 глав, посвященных обзору литературы, экспериментальной части, результатам исследований и их обсуждению, выводов. Иллюстрирована 17 рисунками, 12 таблицами. Список использованной литературы включает 142 наименования.
