Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 11
1.1 Эпидемиологические и этиологические особенности перстневидно-клеточного рака 12
1.2 Патогенетические, биологические и морфологические особенности перстневидно-клеточного рака желудка 15
1.3 Клинические аспекты перстневидно-клеточного рака желудка 24
Глава II. Материал и методы 43
2.1 Характеристика больных и опухолевого процесса 43
2.2. Характеристика методов обследования 56
2.3. Методики предоперационной лучевой терапии 59
2.4. Хирургическое лечение больных раком желудка 62
2.5. Методы анализа и статистической обработки данных 66
Глава III. Непосредственные результаты лечения 68
3.1 Лучевые реакции и терапевтический патоморфоз опухоли 68
3.2 Послеопреационные осложнения и летальность 72
Глава IV. Закономерности развития рецидивов и метастазов 77
Глава V. Отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения 94
5.1 Поздние лучевые реакции 94
5.2 Выживаемость больных 94
Глава VI. Обсуждение полученных результатов.
Заключение 114
Выводы 146
Список литературы
- Эпидемиологические и этиологические особенности перстневидно-клеточного рака
- Характеристика больных и опухолевого процесса
- Лучевые реакции и терапевтический патоморфоз опухоли
- Поздние лучевые реакции
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Рак желудка является одним из социально значимых заболеваний, как в Российской Федерации, так и в большинстве стран мира. Оценка современной эпидемиологической обстановки показывает, что наряду со снижением заболеваемости раком желудка, в ее структуре определился ряд неблагоприятных тенденций. Прежде всего, это связано с сокращением числа опухолей кишечного типа (по классификации Lauren) и увеличением удельного веса диффузных раков (к которым относится перстневидно-клеточный), отличающихся неблагоприятным* прогнозом. Это обстоятельство во многом и определяет сохраняющуюся высокую смертность [Чиссов В.И. и др., 2007; Kaneko S, Yoshimura Т., 2001; Flucke U. et al., 2003; Henson D.E., 2004] от рака желудка. Прогнозируется, что в течение ближайших 10 лет, перстневидно-клеточный рак станет основной составляющей в структуре диффузных опухолей желудка. Уже сегодня ежегодный прирост опухолей этого гистотипа составляет около 6,5%. [Henson D.E., 2004].
В настоящее время в мировой литературе существуют значительные
разногласия относительно клинико-морфологических особенностей
перстневидно-клеточного рака, тактики лечения, прогноза и закономерностей развития рецидивов. Авторы большинства работ отмечают, что перстневидно-клеточный рак отличается высокой биологической агрессивностью, которую связывают с мультицентричным поражением органа, высокими темпами опухолевого роста, выраженным инфильтративным внутристеночным распространением, ранней лимфогенной и перитонеальной диссеминацией [Белоус Т.А. и др.,1998; Неред С.Н., Клименков А.А. 2005; Wakabayashi М. et al., 1997; Baik S.H., et al., 2000; Nishioka K. et al., 2003; Yang X.F. et al., 2004].
Принимая во внимание демографические, молекулярно-биологические и морфо-функциональные особенности перстневидно-клеточного рака желудка, многие исследователи считают необходимым выделить его в особую
клиническую форму, требующую специальной лечебной стратегии [Белоус Т.А., 1998; Симбирцев С.А. и др., 2004; Kim J.P., 1994; Hyung W.J., 2000]. У них есть оппоненты, которые не видят необходимости в изменении лечебной тактики в отношении опухолей перстневидно-клеточного строения [Kunisaki С, 2004].
Пути улучшения результатов лечения состоят как в ранней диагностике, так и в поисках критериев прогноза и разработке индивидуальных лечебных программ. В настоящее время углубленно изучаются клинические параметры и морфологические факторы, позволяющие судить о степени и направленности дифференцировки опухоли, ее инвазивных свойств, закономерностях метастазирования, которые могут определять прогрессирующее течение заболевания.
На сегодняшний день результаты лечения перстневидно-клеточного рака желудка нельзя считать удовлетворительными. Несмотря на полное удаление первичной опухоли и расширение объема лимфодиссекции до D2-3, в 61-65% развиваются ранние рецидивы заболевания с быстрым фатальным исходом [Давыдов М.И., 2001; Неред С.Н. и др., 2007; Katai Н. et al., 1995; Sugarbaker Р.Н., 2003]. Основной причиной прогрессирования перстневидно-клеточного рака является внутрибрюшной рецидив с развитием канцероматоза брюшины, что обусловливает крайне неблагоприятный прогноз дальнейшего течения и высокую смертность. В связи с этим, точки зрения исследователей на тактику хирургического лечения перстневидно-клеточного рака желудка, особенно местно распространенных форм, весьма противоречивы. По мнению одних авторов, оперативное пособие при опухолях этого гистотипа, независимо от стадии заболевания, носит заведомо нерадикальный характер и провоцирует интраоперационную диссеминацию [Aranha G. R. et al., 1989; Hirose S., 1989]. Другие авторы напротив, рекомендуют проявлять наибольшую хирургическую агрессию: расширенную лимфодиссекцию в сочетании с комбинированными операциями [Natsugoe S. et al., 1999; Kasakura Y. et al., 2002].
Учитывая неудовлетворительные результаты хирургического лечения; поиски вариантов комбинированного лечения вполне обоснованы. Целесообразность предоперационной, лучевой, терапии, при- данной морфологической разновидности- рака«желудка была показана Т.А. Белоус с соавт. (1992). Авторы отметили, высокую- степень радиочувствительности опухолей- перстневидно-клеточного, строения. Тем." не менее, работ, посвященных применению- комбинированного- лечения рака желудка этого-гистотипа и анализу его результатов, исключительно, мало.
Таким образом; важнойзадачей является изучение особенностей течения, и, прежде* всего, закономерностей развития- рецидивов перстневидно-клеточного рака желудка, а также разработка рациональных схем комбинированного лечения и, оценка их эффективности; В! МРНЦ. РАМН1 накоплен значительный опыт применения * как хирургического, так и комбинированного лечения с предоперационной лучевой терапией, включая нетрадиционные методики фракционирования дозы. Большой- объем клинического материала; значительный- период наблюдения за больными позволяют изучить клинические особенности, течения^ заболевания- и дать объективную оценку хирургическому и- комбинированному методам> лечения" перстневидно-клеточного рака желудка на основании, показателей-5-10 летней выживаемости.
Цель исследования.
Улучшение результатов хирургического лечения больных перстневидно-клеточным раком желудка за счет применения интенсивной предоперационной-лучевой-терапии, оптимизации объема оперативного вмешательства, изучения закономерностей развития рецидивного процесса.
Задачи исследования.
1. Изучить особенности развития лучевых реакций, непосредственные результаты хирургического и комбинированного лечения перстневидно-
клеточного рака желудка по критериям послеоперационной летальности и послеоперационных осложнений.
Проанализировать в сравнительном аспекте, в том числе с применением многофакторного анализа, отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения.
Изучить закономерности развития рецидивного процесса: локо-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов.
Определить оптимальный объем оперативного вмешательства при перстневидно-клеточном раке желудка в зависимости от стадии заболевания, локализации опухоли и ряда других факторов.
Сформулировать преимущественные показания к проведению комбинированного лечения перстневидно-клеточного рака желудка.
Научная новизна.
Впервые, на довольно большом клиническом материале (194 больных) и значительных сроках наблюдения, в сравнительном аспекте изучены непосредственные и отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения больных перстневидно-клеточным раком желудка. Доказано, что применение интенсивной предоперационной лучевой терапии позволяет статистически достоверно улучшить отдаленные результаты лечения. Сформулированы преимущественные показания к комбинированному лечению. Показано, что у больных ранним (рТ1) перстневидно-клеточным раком выполнение субтотальной резекции обосновано, операцией выбора при местно-распространенных опухолях (рТ2-4) следует считать гастрэктомию. Впервые выявлены закономерности развития рецидивов заболевания в зависимости от основных прогностических факторов и метода лечения. Подтверждено, что основным путем прогрессирования перстневидно-клеточного рака желудка является перитонеальная диссеминация, которая наблюдается, даже при отсутствии прорастания опухолью серозной оболочки (рТ2).
Практическая значимость работы.
Полученные данные позволят привлечь внимание онкологов к проблеме перстневидно-клеточного рака желудка, систематизировать знания о его биологических особенностях, выделить основные прогностические факторы, характерные для опухолей этого гистотипа.
Объективная оценка эффективности комбинированного метода лечения больных перстневидно-клеточным раком желудка, проведенная на большом клиническом материале, при достаточных сроках наблюдения, позволила сформулировать четкие и доступные клинической оценки критерии, позволяющие определить показания для проведения предоперационной лучевой терапии.
Изучение закономерностей развития рецидивного процесса, в зависимости от основных прогностических факторов, позволило обосновать целесообразность комбинированного лечения, определить оптимальные объемы радикальных оперативных вмешательств и, тем самым, оптимизировать и индивидуализировать лечение больных опухолями перстневидно-клеточного строения.
Основные положения, выносимые на защиту.
Предоперационная лучевая терапия, проводимая по схеме интенсивно-концентрированного курса и методике динамического фракционирования, хорошо переносятся больными, не отдаляет сроки выполнения оперативного вмешательства и может быть успешно завершена практически у всех (99%) больных.
Предоперационное облучение не препятствует выполнению операции в запланированном объеме. Комбинированное лечение сопровождается низкими показателями послеоперационной летальности (4,8% ) и частоты развития послеоперационных осложнений (30,4%). Характер послеоперационных осложнений при комбинированном лечении не отличается от такового после хирургического лечения.
Применение предоперационной лучевой терапии в сочетании с радикальным оперативным вмешательством позволяет статистически достоверно улучшить отдаленные результаты хирургического лечения больных перстневидно-клеточным раком желудка. Преимущества комбинированного лечения наиболее выражены в следующих клинических ситуациях: pT2N0-2, pT3N0, при 2 стадии заболевания, экзофитной форме роста, размере опухоли более 4 см, у мужчин и пациентов моложе 55 лет.
Гастрэктомия является единственным адекватным объемом оперативного вмешательства при перстневидно-клеточном раке желудка, независимо от локализации и размеров опухоли. Исключение составляют случаи спорадического раннего рака, когда субтотальная резекция желудка является обоснованной, так как сопровождается высокими показателями выживаемости и редким развитием локального рецидива.
Основным путем прогрессирования перстневидно-клеточного рака желудка является перитонеальная диссеминация. Даже при отсутствии прорастания опухолью серозной оболочки, перитонеальные метастазы развились у 25% больных. Гематогенное метастазирование при данной морфологической разновидности играет существенно меньшую роль.
Публикации и апробация работы.
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе три статьи в ведущих российских профильных журналах. Основные разделы работы доложены и обсуждены на следующих конференциях: VIII научно-практической конференции молодых ученых и врачей Московской области (Москва, 1995); «Комбинированная и комплексная терапия злокачественных новообразований органов дыхания и пищеварительного тракта» (Москва, 1996); «Актуальные вопросы медицинской радиологии» (Челябинск, 1997); I Конгрессе онкологов Республики Узбекистан (Ташкент, 2005); 9 Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2005); научно-практической конференции
«Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований (25-летний опыт)» (Обнинск, 2008), XII Российский онкологический конгресс (Москва, 18-20 ноября 2008).
Локтионова О.В., Скоропад В.Ю. Хирургическое и комбинированное лечение рака желудка (сравнительный анализ отдаленных результатов). Актуальные вопросы клинической медицины (тезисы докладов 8 научно-практической конференции молодых ученых и врачей Московской области). - Москва, 1995.- С.237-238.
Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Мардынский Ю.С., Титова Л.Н., Локтионова О.В., Рыков Р.Г. Комбинированное и хирургическое лечение рака желудка. // Комбинированная и комплексная терапия злокачественных новообразований органов дыхания и пищеварительного тракта (тезисы докладов).-Москва, 1996. - С.58-60.
Бердов Б.А., Мардынский Ю.С., Скоропад В.Ю., Локтионова О.В. Возможности интенсивно-концентрированного курса предоперационного облучения в комбинированном лечении операбельного рака желудка. //Актуальные вопросы медицинской радиологии (материалы межрегиональной конференции). - Челябинск, 1997.- С. 13-14.
Skoropad V.Y., Zagrebin V.M., Loktionova O.V., Lantsov D.S. A case of late and unusual pattern of recurrence of gastric cancer. II Case Rep Clin Pract Rev.-2003.- 4(2)-P.83-85.
Локтионова O.B., Бердов Б.А. Оценка эффектов концентрированного предоперационного облучения при комбинированном лечении операбельного рака желудка. // Материалы VI ежегодной российской онкологической конференции 26-28 ноября - Москва, 2002.- С. 157
Скоропад В.Ю., Локтионова О.В., Загребин В.М., Ланцов Д.С. Поздний рецидив рака желудка с необычным метастазированием и клиническим проявлением. // Российский онкологический журнал. - 2003. - N 3.- С.46-48.
Локтионова О.В., Скоропад В.Ю. Опыт комбинированного лечения перстневидно-клеточного рака желудка. // Материалы I Конгресса онкологов Республики Узбекистан. - Ташкент, 2005. - С.280-281.
Локтионова О.В., Скоропад В.Ю. Комбинированное лечение перстневидно-клеточного рака желудка. // Материалы IX Российского онкологического конгресса 22-24 ноября. - Москва, 2005.- С. 180.
Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Локтионова О.В. Закономерности развития рецидивов и метастазов перстневидно-клеточного рака желудка после комбинированного и хирургического лечения. // Вопросы онкологии.-2007.-N5.-С.538-543.
10.Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Локтионова О.В., Мардынский Ю.С., Титова Л.Н. Сравнительный анализ отдаленных результатов комбинированного и хирургического лечения перстневидно-клеточного рака желудка. // Хирургия. - 2008.- N 1. - С. 13-17.
П.Локтионова О.В., Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Мардынский Ю.С.,
Иванов В.К., Титова Л.Н., Шорин М.В. Комбинированное лечение
низкодифференцированного, перстневидно-клеточного и
недифференцированного рака желудка с динамическим курсом предоперационного облучения. // Материалы Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований (25-летний опыт)». - Обнинск, 2008. - С. 108
Объем и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных материалов, обсуждения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 179 страницах, иллюстрирована 36 таблицами и 13 рисунками. Список литературы содержит 367 наименований источников, в том числе 124 отечественных и 243 - зарубежных авторов.
Эпидемиологические и этиологические особенности перстневидно-клеточного рака
На сегодняшний день, согласно классификации опухолей ВОЗ, перстневидно-клеточный рак выделен в самостоятельный гистологический тип только на основании особенностей его микроскопических морфологических характеристик, но не как опухоль с особым биологическим поведением. По классификации Lauren он относится к опухолям диффузного типа; в классификациях ранних раков (Ming) и распространенных (Borrmann) он отнесен к инфильтративному раку; классификация Sugano трактует его как недифференцированный рак и, наконец, по классификации AJCC (6 редакция, 2002г.) перстневидно-клеточный рак желудка отнесен к низкодифференцированным аденкорциномам.
Первая публикация об изменениях в эпидемиологической структуре рака желудка появилась 1982 году [Antonioli D.A., Goldman Н., 1982]. Авторы отметили, что при исследовании гастробиоптатов и операционных препаратов заметно чаще стали встречаться опухоли перстневидно-клеточного строения: в период 1938-1942 гг. они составляли всего 9%, а в 1975-1978 гг. - уже 39%. Используя данные национальной программы регистрации, эпидемиологии и анализа результатов США (SEER), D.E.Henson (2004) оценил эпидемиологические показатели 11 штатов за период 1973-2000 гг. В этой работе была наглядно продемонстрирована не только нынешняя ситуация, характеризующаяся быстрым увеличением доли диффузных форм рака желудка (в том числе и перстневидно-клеточного), но и убедительно доказано, что эта неблагоприятная тенденция сохранится в ближайшие 10 лет. По данным автора, наиболее агрессивный диффузный тип строения эпителиальных опухолей желудка, составляет в настоящее время 13%, однако, через 10 лет, благодаря ежегодному приросту в среднем на 3,6% и снижению доли опухолей кишечного типа, соотношение этих двух форм рака желудка сравняется. А перстневидно-клеточный рак, имеющий ежегодный прирост 6,5%), станет преобладающим.
Необходимо отметить, что в различных литературных источниках перстневидно-клеточный рак именуют по-разному: linitis plastica, диффузный рак, "кругло-клеточная карцинома", слизистая карцинома, коллоидная опухоль, скиррозный рак, инфильтративный тип по Ming. Эта путаница в терминологии не позволяет адекватно оценить удельный вес перстневидно-клеточных опухолей в структуре заболеваемости раком желудка и объективно сравнивать результаты исследований. Важно и то, что, практически во всех публикациях авторы анализируют данные только о резектабельных опухолях, а сведений об удельном весе перстневидно-клеточного рака в общей заболеваемости раком желудка найти практически невозможно.
По данным большинства авторов, опухоли перстневидно-клеточного строения среди резектабельных форм рака желудка, составляют 14-28%) [Барышников А.П., Симонов А.В., 2006; Correa P., Sasano N., 1973; Kaneko S., Yoshimura Т., 2001; Lauren P.A., Nevalainen T.J., 2001]. Если учесть, что процент резектабельности при опухолях этого гистотипа не превышает 46-60%, то легко представить всю серьезность данной проблемы [Antonioli D.A., Goldman Н., 1982; HensonD.E., 2004]. Клиническими особенностями перстневидно-клеточного рака, по мнению большинства исследователей, являются: преобладание среди заболевших, женщин и лиц молодого возраста, в подавляющем большинстве случаев опухоли имеют инфильтративный тип роста и локализуются в дистальных отделах желудка [Дмитренко А.П., 2004; Маркин Е.И., Доманин А.А., 2005; Неред С.Н., Клименков А.А., 2006; Antonioli D.A., Goldman Н., 1982; Takashi Y. et al., 1996; Yokota T. et al., 1998; Otsuji E. et al., 1998; Kath R. et al., 2000; Kim D.Y., Park Y.K., 2004; Kim J.P., Kim S.C., 2004; Kunisaki C.Shimada H., 2004].
Изучение этиологических особенностей перстневидно-клеточного рака желудка показало незначительную роль в инициации его развития биологических {Helicobacter Pylory, онковирусов др.) и пищевых факторов [Erkisi М. et al., 1997; Hayashi S. et al., 1998]. Роли наследственных факторов в его патогенезе придается гораздо большее значение. В частности, мутации в гене CDH-1/Е-катгерин, (кодирующего синтез белка Е-кадгерина, молекулы адгезии эпителиальных клеток), обусловливают агрессивность его биологического поведения и неблагоприятный прогноз [Маркин И.Е., Доманин А.А., 2005; Erkisi М. et al., 1997; Hayashi S. et al., 1998]. При изучении семейного анамнеза было установлено, что риск развития опухолей желудка перстневидно-клеточного строения у родственников в 7 раз выше, чем в группах контроля [Lehtola J., 1978; Theuer СР. et al., 1999]. Результаты многочисленных молекулярно-генетических исследований позволили установить существенные различия в патогенезе перстневидно-клеточного рака и опухолей других гистотипов [Yonemura Y. et al., 1993; Shun C.T. et al., 1997; Wu M.S. et al., 1997; Haydu J. et al, 1997; Sakata K. et al., 1997; Gomyo Y. et al., 1997; Sasaki et al., 1999; Kitajima Y. et al., 2003]. В исследованиях Y.T. Chang et al. (2002) потеря гетерозиготносте гена FHIT (fragile histidine triad gene), была достоверно связана именно с этим гистотипом рака желудка (р 0,0001), а также метастатическим поражением яичников.
Преобладание женщин в пременопаузе среди больных перстневидно-клеточным раком, заставило обратить внимание исследователей на гормональный статус пациентов. Полученные данные свидетельствуют об участии половых гормонов в канцерогенезе опухолей перстневидно-клеточного строения. В литературе имеются сведения о том, что рак желудка, выявленный у беременных женщин, в подавляющем большинстве случаев имел перстневидно-клеточное строение [Sommerville М. et al., 1991; Mackey J.R. et al., 1996; Scharl A. et al., 1996; Kath R. et al., 2000; Sandmier D. et al., 2000]. Отмечено так же, что при возрастании числа беременностей, риск развития перстневидно-клеточного рака увеличивается [Buiatti Е., 1996].
Справедливо отметить, что представление о роли половых гормонов в развитии опухолей перстневидно-клеточного строении, на сегодняшний день, остаётся противоречивым и четкого объяснения вышеизложенным данным, пока нет. Некоторые авторы считают, что эстрогены и их аналоги подавляют прогрессию опухоли, а состояния, связанные с относительным или абсолютным дефицитом этих гормонов (например, беременность) стимулируют рост опухоли [Юшков П.В. 1998; Zhu В. 1991]. Но более широкое распространение получила концепция, в основу которой положено мнение о стимулирующем влиянии эстрогенов на инициацию и промоцию перстневидно-клеточного рака [Юшков П.В., 1998; Jacobs Е., 1997]. В большинстве исследований этот гистотип характеризуется как опухоль с наиболее высоким уровнем рецепторов эстрогена [Kitaoka Н., 1983; Tahara ЕЛ990; Zhao Xinhan, 2001; Bakkelund К., Fossmark R.et al., 2006], причем наличие последних, не зависит от пола больных (Бобровский М.Ю., 2000) и коррелирует с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов [Tahano N. et al., 2002] и яичников.
Характеристика больных и опухолевого процесса
В абдоминальном отделении Медицинского радиологического научного центра РАМН за период с 1970 по 2004 год было выполнено 1043 резекционных оперативных вмешательства по поводу рака желудка, в том числе 969 радикальных и 74 паллиативных. У 194 (18,6%) больных опухоль по гистологическому строению была представлена перстневидно-клеточным раком. Это гистологическое строение опухоли стало критерием включения больных в данное исследование. Настоящее ретроспективное исследование основано на изучении клинико-морфологических характеристик, закономерностей развития рецидивного процесса, сравнительном анализе непосредственных и отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения этой группы больных.
Источниками информации для клинического и патоморфологического анализа послужили амбулаторные карты больных, истории болезни, операционные журналы, архив протоколов эндоскопических исследований, карты дозиметрических расчетов и журналы регистрации проведения лучевой терапии, база данных абдоминального отделения и лаборатории патоморфологии.
В 181 (93%) случае выполненное оперативное вмешательство было расценено как радикальное, а в 13 (7%) - как паллиативное (случаи, когда во время операции были выявлены и морфологически подтверждены отдаленные метастазы).
Пол Метод лечения Р Комбинированный Хирургический Абс. % Абс. % 0,05 женский 62 50 30 43 мужской 62 50 40 57 всего 124 100 70 100 Как следует из представленных в таблице 4 данных, при сравнении больных по полу достоверных различий между двумя группами выявлено не было. Соотношение мужчин и женщин 1:1 в обеих группах.
Возраст больных в основной группе варьировал от 29 до 74 лет (в среднем - 53 года). В контрольной группе соответствующие показатели существенно не отличались: 28-74 года, 54 года (табл.5). Наибольшее количество больных вошли в возрастную группу 50-59 лет (32%) в основной группе и 60-69 лет (29%) в контрольной. Таблица 5 Распределение больных по возрасту
Метод лечения Возрастные интервалы Р До 39 лет 40-49 лет 50-59лет 60-69лет старше 69 лет абс % абс % абс % абс % абс % Комбинированный 18 15 34 27 39 32 29 23 4 3 0,05
Хирургический 7 10 19 27 18 26 20 29 6 8 Преобладанием в исследовании лиц среднего и пожилого возраста можно объяснить тот факт, что более трети больных имели различные сопутствующие заболевания (39% в основной и 36% в контрольной группе).
Сопутствующая патология Метод лечения Р комбинированный хирургический Абс. % Абс. % выраженная сопутствующая патология отсутствует 76 61 45 64 0,05
сердечно-сосудистые заболевания, в том числе ИБС 27 18 22 15 13 6 18 9 заболевания мочевыводящей системы 3 2 2 3 заболевания эндокринной системы в том числе: сахарный диабет ожирение III - IV ст 72 5 62 4 413 514 тяжелая полиорганная патология 8 6 5 6 другие 4 3 3 4 Всего 124 100 70 100 Необходимо учесть, что нами принималась во внимание только выраженная, клинически значимая патология, требовавшая медикаментозной коррекции. В структуре сопутствующей патологии у наших больных преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы и эндокринные нарушения.
Осложнения основного заболевания встречались практически с одинаковой частотой в обеих группах: 25% - в основной и 32% - в контрольной. Поскольку у большинства больных, особенно в контрольной группе, первичная опухоль располагалась в нижней трети желудка, наиболее частым осложнением заболевания был стеноз выходного отдела.
Осложнения основногозаболевания Метод лечения Р комбинированный хирургический Абс. % Абс. % Стеноз кардиального отдела желудка (дисфагия) 8 7 2 3 0,05 Стеноз выходного отдела(компенсированный,субкомпенсированный) 11 9 15 21 0,016 Анемия 15 12 9 13 0,05
Кровотечение из опухоли (в анамнезе) 8 7 5 7 Кахексия 3 2 2 3 У больных контрольной группы это осложнение встречалось чаще: в 21% случаев против 9%. Следует подчеркнуть, что ни в одном случае, стеноз не явился показанием к выполнению экстренного оперативного вмешательства.
Вторым по частоте осложнением опухолевого процесса было, состоявшееся до госпитализации в клинику кровотечение из опухоли (по 7% в каждой группе). К моменту поступления в стационар, кровотечение было остановлено и кровопотеря частично восполнена; больные, как правило, имели показатели гемоглобина не ниже 90 г/л, не было клинически значимых гемодинамических нарушений. Кахексия чаще отмечалась у больных с проксимально расположенными опухолями, осложнившимися дисфагией. Однако, оба эти обстоятельства не помешали проведению предоперационной лучевой терапии. Важно отметить, что в процессе проведения лучевой терапии в ряде случаев отмечалось уменьшение проявлений дисфагии.
Заканчивая характеристику больных, включенных в исследование, необходимо остановиться на полинеоплазиях (таблица 8). Предшествовавшие раку желудка синхронные опухоли были у 4% больных в основной группе и у 10% - в контрольной. В целом, наши наблюдения соответствуют приведенным в литературе данным: перстневидно-клеточный рак желудка чаще сочетался со злокачественными опухолями головы и шеи, эпителиальными опухолями органов пищеварительной системы различных локализаций, раком молочной или предстательной железы.
Отдельно необходимо остановиться на разборе случаев синхронных опухолей. Когда второй опухолью был рак гортани, больные поступали в стационар именно с этим диагнозом, и только при дообследовании, в процессе проведения лучевой терапии, с учетом жалоб, у пациентов был выявлен рак желудка. Похожая ситуация сложилась и у больного, страдавшего раком нижней губы. Ещё в одном случае, у пациента, поступившего в абдоминальное отделение по поводу рака нижнеампулярного отдела прямой кишки, был выявлен и рак желудка. После резекции желудка больному была предложена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки, от которой он категорически отказался, согласившись лишь на курс лучевой терапии. Причиной смерти этого пациента стало кровотечение из опухоли прямой кишки. Синхронный рак желчного пузыря был обнаружен только во время интраоперационной ревизии органов брюшной полости. По поводу этой находки одновременно с гастрэктомией была выполнена холецистэктомия с сегментарной резекцией печени.
Предшествовали раку желудка 4 3 3 1)Рак 2-мя годами 1) рак 20-ю годами молочной раньше молочной раньше железы железы 2) рак 1-м годом 2)ЛГМ 13-ю годами предстательной раньше раньше железы 3)ЛГМ 20-ю годами 3)ЛГМ 15-ю годами раньше раньше 4)ЛГМ 10-ю годами раньше Синхронные 1 1 4 1)рак 1) рак прямой желчного кишки пузыря 2-3) ракгортани4) рак нижнейгубы Всего 5 4 7 10 Переходя к характеристике опухолевого процесса, необходимо отметить, что приведенные ниже данные, получены после полного клинического обследования больных и тщательного морфологического исследования операционного материала.
Лучевые реакции и терапевтический патоморфоз опухоли
Предоперационная лучевая терапия в рамках комбинированного лечения проведена 124 больным перстневидно-клеточным раком желудка, в том числе интенсивно-концентрированный курс (СОД 20 Гр) был использован у 65 больных, а методика динамического фракционирования дозы (СОД 27 Гр) — у 59. Из представленных данных видно, что лучевая реакция отсутствовала у половины больных при использовании методики динамического фракционирования и у 35% больных, получивших интенсивно-концентрированный курс. Различия по этому показателю между двумя методиками находятся на границе статистической достоверности (Р=0,06).
Необходимо отметить, что лучевые реакции при проведении радитерапии по методике динамического фракционирования дозы отмечались, в основном, только после первого дня, во время которого подводилась наибольшая доза - 7 Гр.
В процессе и после проведения лучевой терапии лучевая реакция развилась у 57% больных. В 29% случаев ее можно отнести к I степени пгженности: она была представлена слабостью, снижением аппетита и появлением или усилением тошноты. Такие реакции, как правило, прекращались самостоятельно и не требовали проведения медикаментозной терапии. У 28% больных предоперационная лучевая терапия сопровождалась лучевой реакцией II степени, основным проявлением которой была рвота. Рвота, как правило, была однократной, после первого сеанса облучения, и купировалась самостоятельно или после назначения медикаментозной терапии. Лишь в единичных случаях, рвота беспокоила больных в течение всего курса облучения, что требовало назначения антиэметиков, инфузионной и дезинтоксикационной терапии. Такие лучевые реакции встречались несколько реже у больных, которым предоперационная лучевая терапия проводилась по методике динамического фракционирования (26%), чем у тех, кому проведен интенсивно-концентрированный курс (31%), однако различия недостоверны.
Завершили запланированный курс предоперационной лучевой терапии 123 из 124 (99%) больных. У одного больного при использовании интенсивного курса лучевой терапии развилась многократная, неукротимая рвота, с водно-электролитными нарушениями, не купировавшаяся проводимыми консервативными мероприятиями (III степень). В этом случае предоперационная лучевая терапия была прекращена на дозе 8 Гр. Таким образом, интенсивная предоперационная лучевая терапия может быть завершена в полном объеме у подавляющего большинства (99%) больных перстневидно-клеточным раком желудка. Методика динамического фракционирования дозы сопровождается меньшей частотой развития лучевых реакций.
В более ранних работах значительное внимание уделялось оценке лучевого повреждения опухоли - терапевтическому патоморфозу, его считали важным фактором оценки эффективности лучевой терапии. Поэтому мы сочли целесообразным, оценить степень патоморфоза в опухолях с помощью качественных и количественных критериев по Г.А. Лавниковой. Изменения в опухоли исследованы у 66 больных.
Наш опыт показывает, что в процессе операции, выполняемой в оптимальные сроки после проведения предоперационной лучевой терапии, не отмечается никаких технических затруднений, которые можно было бы связать с последствиями лучевого воздействия. К ранним послеоперационным осложнениям мы относили все осложнения (в том числе повлекшие летальный исход), развившиеся в течение всего срока пребывания больного в стационаре. Их структура и частота представлены в таблице 21. Наиболее грозное послеоперационное осложнение - несостоятельность швов пищеводно-кишечных и желудочно-кишечных анастомозов отмечено в обеих группах с одинаковой частотой: в 5(4%) случаях в первой группе, при этом двум больным было выполнено повторное оперативное вмешательство. Во второй группе данное осложнение имело место у 3 больных (4,3%), повторная операция выполнена в одном случае. Спаечная кишечная непроходимость и нагноение лапаротомной раны развились у 3 пациентов в контрольной группе и у 1 больного - в основной. По материалам нашего исследования послеоперационный панкреатит был довольно редким осложнением в обеих группах (у 3-х больных в основной и у 4-х - в контрольной группе). Деструктивная форма панкреатита имела место только в двух случаях (по одному в каждой группе), оба больных были повторно оперированы. Кровотечение из зоны анастомоза развилось у двух больных, получивших комбинированное лечение; в одном случае консервативные мероприятия оказались эффективными, в другом потребовалось выполнение релапаротомии и повторного прошивания линии анастомоза. В целом, выполнение повторных оперативных вмешательств оказалось необходимым у семи (6%) больных в основной группе и у шести (9%) пациентов в контрольной группе.
Несостоятельность швов культи 12-перстной кишки 0 0 1(1) 1,4 Абсцесс брюшной полости 3(2) 2,4 1(1) 1,4 Эмпиема плевры 1(1) 0,8 0 0 Нагноение лапаротомной раны 3 2,4 0 0 Спаечная кишечная непроходимость 1(1) 0,8 1(1) 1,4 Панкреатит 3 2,4 4 5,7 Панкреонекроз 1(1) 0,8 1(1) 1,4 Кровотечение из анастомоза 2 1,6 0 0 Пневмония 10 8 4 5,7 Плеврит 6 4,8 5 7,1 ОНМК 0 0 1 1,4 Другие 3 2,4 2 2,9 Всего больных с осложнениями 38 30,4 23 32,5 Всего больных 124 100 70 100 Примечание: В скобках указано количество больных, повторно оперированных по поводу возникшего осложнения.
Из послеоперационных осложнений, которые принято относить к нехирургическим, преобладали легочно-плевральные: пневмония и плеврит. Оба эти осложнения были более характерны для большего объема оперативного вмешательства. Они отмечены у больных пожилого возраста, имевших хронические заболевания органов дыхания. Такие осложнения как тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда наблюдались у единичных больных в обеих группах.
В раннем послеоперационном периоде умерли 10 больных (5,1%). Послеоперационная летальность в обеих группах была практически одинаковой и составила 4,8% (6 больных) в основной, и 5,7% (4 больных) - в контрольной группе.
Как следует из представленных в таблице 22 данных, послеоперационная летальность неуклонно и весьма существенно снижалась с течением времени. Этому способствовало совершенствование оперативной техники, проведение рациональных схем предоперационной лучевой терапии, позволяющих снизить частоту развития лучевых реакций, и, следовательно, не ухудшить соматического состояния пациента к моменту проведения оперативного вмешательства. Прогрессивное и заметное снижение послеоперационной летальности особенно показательно в группе комбинированного лечения: с 17,6% в 70-80-е годы до полного отсутствия их со второй половины 90-х годов. Немаловажную роль в улучшении этого показателя в обеих группах играют расширение возможностей для проведения предоперационной подготовки, использование во время операции современного шовного материала и сшивающих аппаратов, периоперационная антибиотикопрофилактика и антибиотикотерапия, применение антикоагулянтов и компрессионного белья, адекватная респираторная, инфузионная терапия и рациональное парэнтеральное питание, совершенствование методики интра- и послеоперационного мониторинга, расширение арсенала медикаментозных средств для оказания необходимой и своевременной помощи в случае развития осложнений.
Поздние лучевые реакции
Основным критерием при оценке эффективности лечения в онкологии является продолжительность жизни больных. Рак желудка остается сложной проблемой именно потому, что большинство больных после хирургического лечения умирают в течение первых 2-3 лет от прогрессирования заболевания, несмотря на совершенствование хирургических методик. Применение предоперационной лучевой терапии, как дополнительного фактора воздействия на опухоль, направлено на уменьшение вероятности развития рецидива заболевания, интраоперационногометастазирования и улучшение показателей выживаемости.
Отдаленные результаты лечения оценивали по следующим основным критериям: общая-выживаемость, скорректированная выживаемость, медиана выживаемости. При расчете общей выживаемости учитывали смерть больных, независимо от ее причины. При оценке скорректированной - по причине смерти: больные, умершие от сопутствующих заболеваний или несчастных случаев, были отнесены к выбывшим из-под наблюдения на соответствующем сроке. Таким образом, общая выживаемость показывает реальное количество больных, остающихся живыми через определенный срок наблюдения. Скорректированная выживаемость наиболее полно характеризует эффективность лечения данного заболевания, не отражая при этом истинную картину выживаемости.
При расчете отдаленных результатов нами были исключены пациенты, имевшие, на момент операции отдаленные метастазы (в этом случае оперативное вмешательство расценивается как паллиативное), а также умершие в раннем послеоперационном периоде. Необходимо отметить, что, поскольку исследование охватывает длительный период времени (более 30 лет), послеоперационная летальность в начальные годы его проведения была существенно выше, чем в настоящее время. Это показано в главе III и соответствует данным литературы. В таблице 25 представлена общая и скорректированная выживаемость всех включенных в исследование больных, независимо от метода лечения.
Как следует из представленных в таблице 25 данных, для перстневидно-клеточного рака желудка была характерна высокая смертность в первые годы после лечения. Так, в течение первых трех лет после операции умерли около 50% больных. Дальнейшее снижение показателей выживаемости происходило более плавно: 5-летняя и 10-летняя выживаемость отличается лишь на 6%. Незначительные отличия показателей общей и скорректированной выживаемости на протяжении всего периода наблюдения (3-5% - в первые 5 лет, и лишь 7% на 10 году) означают, что подавляющее большинство больных перстневидно-клеточным раком желудка умирает от основного заболевания. Бесспорно, что не во всех клинических ситуациях использование предоперационной лучевой терапии, как и любой адъювантной терапии, целесообразно. С целью определения преимущественных показаний к проведению предоперационной лучевой терапии, был проведен анализ результатов комбинированного и хирургического лечения, в зависимости от различных прогностически значимых факторов. Согласно данным литературы, к последним относятся категории рТ, pN, стадия заболевания, локализация и размер опухоли, пол и возраст больного.
Больных, имевших опухоль рТ1 (прорастание слизистого или подслизистого слоев стенки желудка), в основной группе было 29, в контрольной - 12. Метастазы в регионарные лимфатические узлы (T1N1), что относится к неблагоприятным прогностически факторам, у данной категории пациентов были обнаружены в 4 (14%) случаях в первой группе. Во второй группе во всех случаях лимфатические узлы были интактны (T1N0). После комбинированного лечения, с этой стадией заболевания (ТІN0-1) умерли без признаков рецидива 5 больных: от кардиологической патологии в преклонном возрасте (75 лет и старше) - 3 пациента, а двое других - от вторых, морфологически подтвержденных опухолей (рака предстательной железы и рака ободочной кишки). Одна больная умерла через 1 год после лечения, но причину её смерти установить не удалось. Внутрипросветный рецидив заболевания выявлен у одной больной: через 3 года после субтотальной резекции желудка была обнаружена и гистологически подтверждена рецидивная опухоль перстневидно-клеточного строения в культе желудка. Произведена экстирпация культи, однако, через 1 год после операции больная умерла от прогрессирования заболевания. В контрольной группе умерли двое больных, ни у одного из них, рецидива заболевания выявлено не было. Структура причин смерти в этой группе такова: в одном случае ИБС, во втором - рак яичников.
Общая 5-летняя выживаемость при раннем раке (рТ1) в первой и во второй группах составила 85 и 100%, 10-летняя выживаемость - 76 и 70%, соответственно; медиана выживаемости в обеих группах превысила 15 лет. Различия в показателях выживаемости мелсду группами статистически не достоверны (р=0,69). Таким образом, при лечении раннего (рТ1) рака желудка оба метода сопровождались высокими показателями выживаемости, преимуществ комбинированного лечения перед хирургическим не было.
Среди опухолей рТ2 (поражение мышечного или субсерозного слоев), метастазы в регионарные лимфатические узлы в группах сравнения встречались с одинаковой частотой: в 13 (34%) случаях при комбинированном лечении и в 8 (31%)) случаях при хирургическом лечении. При отсутствии метастатического поражения лимфатических узлов (T2N0), 5-летняя выживаемость и медиана выживаемости были выше в первой группе (55% и 58 мес), чем во второй (42% и 29 мес), хотя различие статистически недостоверно. В тех случаях, когда имелись гистологически подтвержденные метастазы в лимфатические узлы, после комбинированного лечения медиана выживаемости была выше, более чем в два раза (45 и 21 мес). В связи с малым числом больных в этой группе, погодовая выживаемость в этом случае не рассчитывалась. В целом, при лечении больных перстневидно-клеточным раком желудка рТ2 комбинированный метод имел некоторые преимущества, как при отсутствии, так и при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах. Опухоли, прорастающие серозную оболочку стенки желудка (рТЗ), были зарегистрированы у 77 больных, в том числе у 53 в первой группе и 24 - во второй. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов встречалось с одинаковой частотой - 55%. Из представленных в таблице 27, данных следует, что, во-первых, при прорастании опухолью всех слоев стенки желудка, выживаемость больных была заметно ниже, чем в случаях ТІ-2. Во вторых, комбинированное лечение обеспечивало двукратный прирост медианы выживаемости; различия в погодовой выживаемости достигали 10-23%, хотя при глобальном сравнении кривых выживаемости достоверных различий получено не было (р=0,07).
