Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Хирургическое лечение больных раком желудка: достижение, проблемы, современная стратегия 11
1.2 Предоперационная и интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении больных раком желудка 21
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Принципы формирования и общая характеристика групп больных 37
2.2. Методы анализа и статистической обработки данных 38
2.3. Классификации рака желудка, использованные в диссертационной работе 38
2.4. Диагностические исследования 42
2.5. Методики предоперационной и интраоперационнои лучевой терапии 43
2.6. Техническое обеспечение интраоперационнои лучевой терапии 43
2.7. Методика расширенного оперативного вмешательства и ИОЛТ 49
Глава 3. Отдаленные результаты рандомизированного исследования 59
3.1. Принципы формирования и краткая характеристика исследуемых групп, непосредственные результаты лечения 59
3.2. Отдаленные результаты лечения 63
3.3. Влияние адъювантной лучевой терапии на функциональные и структурные изменения в смежных органах попадающих в зону лучевого воздействия 75
3.4. Резюме 77
Глава 4. Результаты комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка 79
4.1. Задачи проведённого исследования 79
4.2. Характеристика больных методов диагностики, и лечения 79
4.3. Непосредственные результаты лечения 83
4.4 Отдаленные результаты лечения 94
4.5 Резюме 98
Глава 5. Обсуждение 100
Выводы 122
Приложение № 1 123
Список литературы 127
- Предоперационная и интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении больных раком желудка
- Методика расширенного оперативного вмешательства и ИОЛТ
- Отдаленные результаты лечения
- Характеристика больных методов диагностики, и лечения
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак желудка — одна из важнейших и не решенных проблем современной онкологии Несмотря на устойчивое снижение заболеваемости, рак желудка сохраняет одно из ведущих мест в структуре онкологической патологии населения России на него приходится 12,7% всех злокачественных новообразований Рак желудка занимает второе место (16,7%) в структуре смертности от злокачественных новообразований (Чиссов В И и др., 2005, Давыдов МИ и др, 2006) Заболевание характеризуется крайне высокими показателями летальности на 1-м году с момента установления диагноза - 56% (Давыдов М И и др, 2006)
К моменту постановки диагноза наибольшее число больных имеет местно-регионарное распространение опухолевого процесса, доля раннего рака желудка достаточно низка - от 3 до 15% Поэтому основные силы онкологов направлены на улучшение результатов лечения местно-распространенных форм Основным методом лечения рака желудка остается хирургический.
Комбинированное лечение проводится менее чем у 20% больных (Чиссов В И. и др, 2005)
Последние десятилетия ознаменовались значительным прогрессом в технике хирургических вмешательств, ростом их агрессивности, использованием расширенной лимфодиссекции Несмотря на это, частота развития рецидивов и отдаленных метастазов остается высокой, особенно при наличии и сочетании неблагоприятных прогностических факторов прорастании опухолью всей стенки желудка, наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы, низко- и недифференцированном строении опухоли Данные клинических исследований, проведенных в конце прошлого и начале нашего века в России и за рубежом, показали, что лучевая терапия в составе комбинированного лечения является хорошо апробированным методом дополнительного воздействия, приводит к существенному снижению частоты развития локо-регионарного рецидива (который является важной проблемой в лечении рака желудка и развивается у 16-85% больных), а также в ряде клинических ситуаций способна улучшить выживаемость больных [Дарьялова С Л и др , 2000, Скоропад В Ю и др , 2004]
Таким образом, предотвращение развития локо-регионарного рецидива, профилактика интраоперационной диссеминации опухолевых клеток является важнейшей задачей в лечении рака желудка Наши собственные данные и анализ мирового опыта показывает, что только расширение хирургического пособия не может привести к однозначному улучшению результатов лечения рака желудка, а диссеминация клеток в процессе пересечения лимфатических стволов и увеличение операционной травмы при расширении лимфодиссекции может даже ухудшить результаты лечения (Ikeguchi М et al, 2000, Pughese R et al, 2004, Ikeguchi M. et al, 2005) Поэтому мы, как и многие другие авторы (Дарьялова С Л и др, 2000, Скоропад В Ю идр 2001, Привалов А В идр, 2006, Kim DY et al, 2006), считаем необходимым и оправданным применение комбинированного лечения рака желудка, включающего наряду с адекватным по объему оперативным вмешательством различные методы лучевой терапии
Цель исследования:
Разработка и клиническая реализация новых подходов к комбинированному лечению больных раком желудка, включающих предоперационную и интраоперационную лучевую терапию, а также оперативные вмешательства с лимфодиссекцией D2 для улучшения результатов лечения больных
Задачи исследования:
Проанализировать отдаленные результаты рандомизированного исследования эффективности комбинированного лечения рака желудка, включавшего пред-, интраоперационную лучевую терапию (ИОЛТ) и стандартные оперативные вмешательства с лимфодиссекцией в объеме D1
Исследовать реакции смежных органов почек, позвоночника, спинного мозга, поджелудочной железы на комбинированное воздействие в отдалённые после лечения сроки
Разработать и внедрить в клиническую практику методику лечения больных местно-распространенным раком желудка, включающую в себя интенсивное предоперационное, интраоперационное облучение ложа опухоли и зон регионарного
метастазирования, а также лимфодиссекцию D2 и расширено-комбинированные оперативные вмешательства
4 Изучить совместимость предоперационного
облучения и ИОЛТ с расширенными и расширенно-
комбинированными оперативными вмешательствами по критерию частоты послеоперационных осложнений, летальности и реакций смежных органов в раннем послеоперационном периоде
5. Изучить эффективность комбинированного лечения с
предоперационной лучевой терапией, ИОЛТ, расширенными и расширенно-комбинированными оперативными вмешательствами у больных местно-распространенным раком желудка по критерию медианы выживаемости и 1-3-летней выживаемости
Научная новизна:
Научная новизна исследования заключается в дальнейшей разработке нового направления в радиоонкологии, базирующегося на применении высоких однократных доз ионизирующего излучения во время оперативного вмешательства в сочетании с предоперационным фракционированным облучением, расширенными и расширенно-комбинированными оперативными вмешательствами, включающими в себя лимфодиссекцию в объеме D2 для решения актуальной проблемы - улучшения результатов лечения больных раком желудка Впервые с использованием факторного анализа изучены отдаленные (5-летняя выживаемость, медиана выживаемости) результаты эффективности ИОЛТ, полученные в рамках рандомизированного исследования Впервые в отдаленные после комбинированного лечения сроки изучено структурное и функциональное состояние ряда органов брюшной полости и забрюшинного пространства
Практическая значимость:
Разработка и создание технического и методического обеспечения ИОЛТ на ускорителях электронов дает возможность рекомендовать ее для практического применения в ведущих онкорадиологических центрах, а также других специализированных лечебных учреждениях Изучение совместимости интенсивной лучевой терапии с комбинированными и расширенно-комбинироваными оперативными вмешательствами позволяет обосновать использование предоперационной и интраоперационной
лучевой терапии для улучшения результатов лечения больных местно-распространенным раком желудка Разработанный метод лечения может быть реализован в короткие сроки — 9-11 дней, что дает выраженный экономический эффект
Реализация и внедрение результатов работы:
Результаты работы внедрены в отделах комбинированных методов лечения и лучевой терапии Государственного учреждения Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук (акты внедрения)
Публикации:
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, включая 3 статьи в ведущих профильных отечественных журналах («Вопросы онкологии», «Практическая онкология») и главу в книге «Практическая онкология избранные лекции».
Основные разделы работы доложены в виде 5 сообщений и обсуждены на III всероссийской конференции молодых ученых (Москва, 13-14 сентября 2001 г) и на Российской научно-практической конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии» (Томск, 11-12 сентября 2003 г.)
Апробация работы:
Диссертация апробирована на научно-практической конференции клинического радиологического научного сектора ГУ МРНЦ РАМН 03 05.2007 г (протокол № 4)
Объём и структура диссертации:
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и указателя литературы Работа изложена на 144 страницах формата А4, иллюстрирована 17 таблицами и 18 рисунками Список литературы содержит 182 наименования источников, в том числе 66 отечественных и 116 зарубежных авторов
Предоперационная и интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении больных раком желудка
Пути улучшения отдаленных результатов лечения рака желудка многие авторы связывают с разработкой комбинированных методов лечения; среди последних наиболее апробированными и перспективными являются различные методы лучевой терапии. Комбинированное лечение предполагает не любое сочетание лучевой терапии и хирургического вмешательства. Оно предполагает, во-первых, радикальное хирургическое вмешательство, во-вторых, лучевую терапию, адекватную поставленным задачам по объёму облучаемой мишени, уровню суммарных поглощенных доз, методике фракционирования, а также соответствующую этим параметрам величину интервала между компонентами комбинированного метода [18]. Целью предоперационной и интраоперационной лучевой терапии является профилактика локорегионарного рецидива и отдалённого метастазирования, увеличение продолжительности жизни. Глобальное исследование, проведенное в Южной Корее и основанное на отдаленных результатах лечения более 10000 больных раком желудка, показало, что при 3 стадии рака желудка только хирургическое лечение неэффективно, положительные результаты могут быть достигнуты исключительно лишь при комплексной терапии рака желудка.[125] Лучевая терапия является признанным и хорошо апробированным адъювантным методом при лечении рака желудка. Поскольку лучевая терапия является методом локо-регионарного воздействия, перед ней в первую очередь ставятся задачи снижения частоты развития местного и регионарного рецидива. И, как показывают результаты исследований, использование различных методов лучевой терапии (пред-, интра- и послеоперационной) приводит к достоверному улучшению локо-регионарного контроля по сравнению с хирургическим лечением [19;41;151].
Зарождение предоперационной лучевой терапии относится к 30-м годам 20 века [151; 177]. В это время была разработана методика «классического» фракционирования» (1,7-2,3 Гр., 5 раз в неделю) до суммарной очаговой дозе 20-45 Гр. [1;3;24;28;50;178] Наиболее часто облучению подвергались местно-распространенные формы опухоли, чаще проксимальных отделов желудка. Исследователи отмечали некоторое уменьшение размеров опухоли, особенно при экзофитной форме роста, положительный клинический эффект (уменьшение дисфагии, улучшение общего состояния, уменьшение болевого синдрома). Большинство авторов отмечали, что лучевая терапия не усложняла операцию, не увеличивала частоту послеоперационных осложнений, не оказывала негативного влияния на послеоперационную летальность. За многие десятилетия существования предоперационной лучевой терапии проведены фундаментальные исследования, сформулированы биологические обоснования для его применения:
- периферия опухоли интимно связана с кровеносным руслом и лучше снабжается кислородом, поэтому она более чувствительна к облучению, чем аноксическая центральная часть.
- ответ опухоли на облучение обратно пропорционален числу клеток. Мелкие скопления опухолевых клеток в лимфатических сосудах и небольшие лимфагенные метастазы могут быть девитализированы меньшими дозами, чем большие массы опухоли.
- облучение перед операцией может уменьшить диссеминацию злокачественных клеток в операционном поле и их распространение в кровеносное русло.
На основе возможности и обоснованности применения предоперационной терапии, были сформулированы задачи данного метода лечения: ликвидация внутристеночных опухолевых диссеминатов;
- уничтожение микрометастазов в регионарные лимфатические узлы;
- снижение биопотенциала опухоли;
- профилактика имплантационных метастазов;
Из-за сложности реализации лучевой терапии при раке желудка, связанной не только с радиорезистентностью основной гистологической формы - аденокарциномы, но и топографо-анатомическими особенностями органа (глубокое расположение, подвижность, близость органов с низкой радиотолерантностыо), были разработаны множество методик избирательного повышения радиочуствительности опухолевых клеток. Одним из активно изучаемых в 90-е годы направлений в поиске путей повышения эффективности предоперационного облучения было использование радиомодифицирующих средств различной природы. Наиболее последовательно изучались возможности применения электроноакцепторных соединений и газовых гипоксических смесей с различным содержанием кислорода. Опубликованные результаты были в целом положительными, однако, они были получены при выполнении неконтролируемых исследований, что существенно снижало их достоверность. Этот факт, а также необходимость использования дополнительного дорогостоящего оборудования, выраженные токсические реакции привели к тому, что эти исследования стали в настоящее время достоянием истории. Кроме того, теоретическим базисом гипоксирадиотерапии служили данные о преимущественной защите нормальных тканей по сравнению с опухолью, возрастающей со снижением содержания кислорода во вдыхаемой смеси. Эта концепция, однако, не является общепризнанной. Так, опубликованные Kelleher и соавт. [123] результаты экспериментального исследования с использованием прямого измерения содержания кислорода, показали однонаправленное снижение оксигенации в нормальных тканях и опухоли, и, таким образом, отсутствие избирательной защиты здоровых тканей при экзогенной газовой гипоксии.
Классический способ фракционирования дозы при раке желудка оказался не достаточно эффективным в связи с низкой степенью повреждения опухоли и большого интервала между лучевым воздействием и оперативным вмешательством, когда возрастает опасность метастазирования и возобновления опухолевого роста. Тем не менее, при локализации опухоли в кардиалыюм отделе желудка, рядом авторов были получены положительные результаты при использовании пролонгированного облучения. Zhang и соавт. [182] сообщили о заключительных результатах крупного рандомизированного исследования эффективности предоперационной лучевой терапии у больных раком кардиалыюго отдела желудка. В исследование было включено 370 больных, из которых 171 составили исследуемую группу (лучевая терапия + операция), а 199 - контрольную (хирургическое лечение). Предоперационную лучевую терапию проводили с двух встречных полей; суммарная очаговая доза составила 40 Гр, подводилась в течение 4 недель по 2 Гр за фракцию. Интервал до операции варьировал от 2 до 4 недель. По данным авторов использование предоперационной лучевой терапии способствовало повышению показателя резектабелыюсти с 79,4 до 89,5% (р 0,01). При морфологическом исследовании удаленных после операции препаратов оказалось, что в исследуемой группе по сравнению с контрольной было больше случаев рТ1-2 (13,5 и 4,5%, р 0,01), меньше случаев рТ4 (40,3 и 51,3%, р 0,05), а также метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (38,6 и 54,6%, р 0,005). Эти результаты, учитывая рандомизированный характер исследования, авторы объясняют эффектом уменьшения стадии (регрессии) опухоли ("downstaging") вследствие проведенной лучевой терапии. Послеоперационная летальность (0,6 и 2,5%), как и частота несостоятельности швов анастомозов (1,8 и 4%) достоверно не различались в группах сравнения. Показатели 5-летней выживаемости (30,1 и 26,2%) и 10-летней выживаемости (19,8 и 13,3%) были статистически достоверно (р=0,009) выше у больных, леченных комбинированным методом. Анализ причин летальности показал, что предоперационная лучевая терапия статистически достоверно (р 0,005) снижает количество локо-регионарных рецидивов; в то же время количество отдаленных метастазов было одинаковым.
С конца 60х - начала 70х годов прошлого века в нашей стране получило признание интенсивно-концентрированное облучение, которое впервые применил Nakayama.[144] Большой вклад в разработку методики внесли Кудрявцева Г. Т. [29], Голдобенко Г. В. [10] они обосновали параметры курса-суммарная доза 20 Гр. за 4-5 фракций с интервалом до операции 3-7 дней.
Методика расширенного оперативного вмешательства и ИОЛТ
В МРНЦ РАМН разработана и клинически апробирована методика расширенного оперативного вмешательства и ИОЛТ с использованием специализированного блока и оригинальных технических средств. Основные этапы её заключались в следующем.
Крышка устройства транспортировки больного устанавливалась на операционном столе, на неё укладывался больной. Производилась интубация и стандартная общая анестезия.
Оперативное вмешательство начиналось с выполнения верхнесрединной лапаротомии, пересечения круглой связки печени, мобилизации левой доли печени и установки ранорасширителей. Коррекция операционного доступа механическими ранорасширителями является исключительно важным этапом, поскольку обеспечивает адекватный доступ ко всем анатомическим структурам эпигастрия, мезогастрия, поддиафрагмального пространства, а при выполнении диафрагмотомии по Савиных, также и средостения. Нами использовалось два вида ранорасширителей. (1) Создан на основе ретрактора М.З.Сигала, крепится к операционному столу (рисунок 1). За счет тракции за реберные дуги позволяет расширить верхнюю часть операционной раны и обеспечивает достаточный доступ к органам правого и левого подреберья. Дополнительно установленный печеночный ретрактор позволяет удерживать левую долю печени и открывает доступ к воротам печени, элементам печеночно-двендцатиперстной связки, зоне правых желудочных сосудов (рисунок 2). (2) Для расширения нижнего угла операционной раны и придания доступу округлой конфигурации нами использовались абдоминальные ретракторы Holzbach и Balfour, производства компании Aesculap, Германия (рисунок 1,2). В результате существенно упрощается доступ к анатомическим структурам и выполнение столь важного этапа, как лимфаденэктомия. Ревизию органов брюшной полости осуществляли по стандартной методике, последовательно оценивали состояние париетальной и висцеральной брюшины, органов малого таза, печени, отдаленных групп лимфатических узлов. При необходимости, для дифференциальной диагностики выявленных патологических образований, использовали срочное цитологическое и гистологическое исследование.
В зависимости от локализации и степени распространенности опухоли применяли три вида оперативных вмешательств: гастрэктомию, дистальную и проксимальную субтотальную резекцию. Объем лимфодиссекции соответствовал степени D2 Японской классификацией. В соответствиями с рекомендациями абсолютного большинства исследователей, выполняющих расширенную лимфодиссекцию, принципиальную спленэктомию и дистальную резекцию поджелудочной железы не производили. Показанием к выполнению комбинированного вмешательства были подозрение на прорастание опухоли в соответствующий орган, наличие метастатического образования, а также травма селезенки. При выполнении гастрэктомии удаляли все лимфатические узлы 1 и 2 коллекторов. При выполнении субтотальных резекций не удаляли лимфрузлы, которые технически не возможно иссечь при данном виде оперативного вмешательства, и вероятность метастазирования в которые низка. При выполнении дистальной субтотальной резекции не удалялись лимфоузлы ворот селезенки (10), коротких желудочных сосудов (4s) и левой паракадиальной области (2). При выполнении проксимальной субтотальной резекции не удаляются узлы подпривратниковые (6) и вдоль правой желудочно-сальниковой артерии (4d). ИОЛТ всегда проводили после удаления новообразования, перед реконструктивным этапом операции, что позволяло создать оптимальный доступа к зоне регионарного метастазирования и ложу опухоли, а также вывести из поля ИОЛТ органы и ткани, не подлежащие облучению.
На примере гастрэктомии можно наиболее полно продемонстрировать методику комбинированного лечения - хирургического этапа с лимфоаденэктомией в объеме D2 и интраоперационной лучевой терапией.
Положение больного на спине с валиком под нижнегрудным отделом позвоночника. Нижний край валика располагался на уровне шестого ребра. Бригада хирургов начинала оперативное вмешательство (рис.3).
Применяли обычный доступ - широкую верхне-серединную лапаротомию с обходом мечевидного отростка и пупка слева и иссечением круглой связки печени. Устанавливали ранорасширители. Производили ревизию органов брюшной полости с целью исключения отдаленных метастазов. Принимали решение о выполнении радикального оперативного вмешательства и проведении ИОЛТ.
Захватив кровоостанавливающим зажимом край треугольной связки левой доли печени, рассекали её электрокоагулятором до левой печеночной вены. Край связки обязательно легировали для предупреждения желчеистечения. Мобилизованную левую долю печени отводили вправо печеночным крючком, который встроен в модифицированный ретрактор М. 3. Сигала, таким образом, обеспечивался наиболее удобный доступ к абдоминальному отделу пищевода и поддиафрагмалыюму пространству, а также воротам печени. После рассечения брюшины и фиброзной пластинки нижней диафрагмалыюй фасции (мембрана Лаймера-Бертелли) получали доступ к передней поверхности абдоминального отдела пищевода, который мобилизовали тупым и острым путем и брали на мягкую резиновую держалку. Убедившись, что артерия малого сальника (добавочная печеночная артерия) не является единственным источником кровоснабжения левой доли печени, пересекали и легировали желудочно-печеночную связку. При локализации опухоли в проксимальном отделе желудка выполняли широкую диафрагмотомию с прошиванием и легированием нижней диафрагмалыюй вены. Пересекали блуждающие нервы, тупым и острым путем мобилизовали пищевод в заднем средостании. Эти манипуляции позволяли визуально и пальпаторно оценить наличие перехода опухоли на пищевод, позволяли выполнить ревизию нижних отделов средостения с удалением диафрагмальных и пищеводных лимфоузлов, создавали более благоприятные возможности для формирования пищеводно-кишечного анастомоза. Мобилизацию желудка по большой кривизне начинали в средней трети желудочно-ободочной связки в бессосудистой зоне, вскрывая просвет сальниковой сумки. Далее продолжали отсекать большой сальник вправо с низким пересечением и легированием правой желудочно-салышковой артерии. Удаляли подпривратниковые лимфоузлы (№ 6). Двенадцатиперстную кишку отсекали в 1-2 см. от привратника на аппарате УКЛ-40, культю ее дополнительно ушивали двумя полукисетными и рядом серозно-мышечных швов. Мобилизовали левую половину большой кривизны, отсекая на всем протяжении сальник от поперечно-ободочной кишки. Левые желудочно-салышковые сосуды перевязывали и отсекали у хвоста поджелудочной железы. Продолжали мобилизацию, парциально пересекая желудочно-селезеночную связку. Легировали непосредственно у селезенки короткие желудочные сосуды, смещая клетчатку и лимфоузлы в сторону удаляемого препарата. Обработку большой кривизны завершали пересечением желудочно-диафрагмальной связки. Непосредственно у отхождения от собственной печеночной артерии, пересекали и перевязывали правые желудочные сосуды, к препарату смещали супрапилорические лимфоузлы (№ 5). Комплекс резецированного желудка и большого сальника откидывали вверх и препарировали печеночно-двенадцатиперстную связку, смещая влево клетчатку с лимфатическими узлами с собственной печеночной артерии и холедоха (№ 12). Далее переходили на общую печеночную артерию, обнажая её до адвентиции, и продолжая удаление клетчатки с лимфоузлами (№ 8). Левые желудочные сосуды пересекали и легировали раздельно, при этом артерию перевязывали дважды. Лимфоузлы чревного ствола (№ 9) и левой желудочной артерии (№ 7) смещали вместе с клетчаткой вверх, в препарат. По направлению к чревному стволу, начиная от хвоста поджелудочной железы, острым путем препарировали и смещали клетчатку и лимфоузлы вдоль селезёночной артерии. Заднюю желудочную артерию, идущую от селезеночной артерии к забрюшинной части кардии выделяли и пересекали. Мобилизовав желудок, накладывали два угловых зажима на пищевод и между инструментами пересекали его, удаляли препарат. На рисунке 4 представлено операционное поле после удаления препарата.
После окончания ампутационного этапа операции начинали подготовку к выполнению ИОЛТ. Устанавливали металлический аппликатор, размер его выбирали таким образом, чтобы в поле облучения вошли расположенные забрюшинно ткани от начала собственной печеночной артерии слева до дисталыюй части селезёночной артерии справа, от паракардиальной клетчатки сверху до средней трети тела поджелудочной железы внизу. У абсолютного большинства больных диаметр аппликатора был 8 см. В зависимости от конституции больного в единичных случаях использовали устройства меньшего (6 см.) или большего (10 см.) диаметра. Круглая форма аппликатора позволяет установить его в необходимом положении к реберной дуге, а скошенный под углом 20 градусов нижний край способствует его прилеганию к облучаемой поверхности, несмотря на ее наклон в краниальном направлении. При формировании поля ИОЛТ из него выводили петли тонкой кишки, поперечно-ободочную кишку, двенадцатиперстную кишку, левую долю печени, культи пищевода или желудка. После жесткой фиксации аппликатора, интактную часть поджелудочной железы удавалось вывести из поля облучения с помощью салфетки, помещенной в каудальном направлении между нижним краем тубуса и поджелудочной железой. Этот приём также обеспечивает лучшую экспозицию зоны селезеночной и верхней брыжеечной артерии. На рисунке 5 представлено поле ИОЛТ, вид через металлический аппликатор.
Отдаленные результаты лечения
Наблюдение за больными осуществлялось в амбулаторных условиях; при необходимости больные были госпитализированы в абдоминальное отделение для дифференциального диагноза и инвазивных методов исследования. В тех случаях, когда больной не являлся для обследования в МРНЦ РАМН, сведения о его состоянии запрашивались в медицинских учреждениях (областные онкологические диспансеры, городские и районные больницы) либо ЗАГСах и паспортных столах по месту жительства.
На июнь 2004 г. медиана наблюдения за больными первой группы составила 60 мес. и варьировала от 6 до 141 мес; во второй группе соответствующие показатели составили 58 мес. и 2-129 мес. Таким образом, период наблюдения за больными равнялся 5 годам, что позволяет нам говорить об истинных 5-летних результатах лечения. Из 42 больных первой группы один больной умер в послеоперационном периоде; 2 больных были утеряны из-под наблюдения в сроки до 5 лет: через 8 и 16 мес. после операции. Во второй группе выбывших из-под наблюдения больных не было. На 2004 год были живы без признаков рецидива рака желудка по 18 больных в обеих группах. Умерли без признаков рецидива рака желудка 5 больных первой группы (от хронического алкоголизма, инсульта, ИБС, автомобильной травмы, рака ободочной кишки) и 1 больной второй группы (тромбоэмболия легочной артерии). Все причины смерти были подтверждены на вскрытии, на операции, либо клинически. Один больной (опухоль 1В стадии) из первой группы умер через 4,5 года после комбинированного лечения. За 2 мес. до смерти был обследован в МРНЦ РАМН, данных за рецидив не было получено. В данном случае, причина смерти расценена как неизвестная. К умершим от рака желудка (без детализации локализации рецидивного процесса) были отнесены больные, у которых прогрессирование опухоли не было зарегистрировано в Центре, но было выявлено при обследовании по месту жительства.
Как следует из представленных в таблице 2 данных, через 5 лет после окончания исследования умерли от рецидива рака желудка 17 (40%) больных первой группы и 19 (50%) больных второй группы. В качестве причины смерти доминировали отдаленные метастазы, они имели место у 11 (26%) больных первой группы и у 8 (21%) больных второй группы. Среди отдаленных метастазов преобладало поражение брюшины (5 больных в первой группе и 4 во второй), отдаленных групп лимфатических узлов (5 больных в обеих группах), печени (3 и 4 больных, соответственно). Также выявлялось метастатическое поражение легких (1 больной первой группы), яичников (1 больная первой группы), передней брюшной стенки (1 больной второй группы). У 4 больных, по 2 больных в каждой из групп, были выявлены локальные рецидивы - в зоне пищеводно-кишечного анастомоза либо культи желудка. Во всех случаях они сочетались с отдаленными метастазами, а у больных второй группы и с регионарным рецидивом. Регионарным мы обозначали рецидив в области ложа опухоли, непосредственно примыкающих к нему органах и тканях, а также регионарных лимфатических узлах. Анатомически зона регионарного рецидива совпадала с местом выполнения операции, а также проведения пред- и интраоперационной лучевой терапии. Границами этой области были ворота печени справа; ворота селезенки (либо ее ложе в случае спленэктомии) слева; диафрагма сверху и брыжейка поперечно-ободочной кишки снизу. Топическая диагностика регионарного рецидива рака желудка на фоне изменения анатомии органов и послеоперационных изменений чрезвычайно трудна. Основными методами диагностики регионарного рецидива были рентгенологические исследования, включая компьютерную томографию, и ультразвуковые исследования, включая эндосонографию; методами верификации у больных были - лапаротомия и аутопсия. Возникновение регионарного рецидива мы расценивали как возобновление опухолевого роста в зоне воздействия всех компонентов комбинированного лечения или хирургического лечения, то есть их неэффективность. Рецидив в области ложа опухоли имел место у одного больного первой группы (в сочетании с отдаленными метастазами) и у пяти больных второй группы (в сочетании с отдаленными метастазами — 2, в сочетании с местным рецидивом и отдаленными метастазами - 2, изолированный -1). Таким образом, частота развития местных рецидивов и отдаленных метастазов в обеих группах была одинаковой, в то же время регионарный рецидив развивался существенно реже (Р=0,07) после комбинированного лечения по сравнению с хирургическим.
В Таблице 3 приведена продолжительность жизни больных, у которых был диагностирован рецидив рака желудка вне зависимости от его локализации (локальный, регионарный, отдаленные метастазы). Как следует из представленных данных, после комбинированного лечения рецидивы и отдаленные метастазы развивались в более поздние сроки и продолжительность жизни больных при их развитии была статистически достоверно больше (35 и 15 мес, р=0,04).
Таким образом, после комбинированного лечения отмечена не только меньшая частота развития рецидивов, но и большая продолжительность жизни больных при их развитии.
Как следует из представленных в таблице 4 данных, в первой группе общая выживаемость составила 55%, скорректированная - 62%; во второй группе аналогичные показатели составили 50% и 53%, соответственно. Различия, как в первом, так и во втором случае статистически не достоверны. Тем не менее, как по критерию 5-летней выживаемости, так и медианы выживаемости, комбинированное лечение имело некоторые преимущества по сравнению с хирургическим. Этот факт явился основанием для проведения факторного анализа с целью определения групп больных, у которых преимущества комбинированного лечения могли бы быть достоверными. Учитывая тот факт, что в первой группе было больше больных, умерших от неопухолевой патологии, для факторного анализа нами использован критерий скорректированной выживаемости.
Как следует из представленных в таблице 5 данных, в тех случаях, когда опухоль располагалась в пределах стенки желудка, не выходя за пределы серозного слоя (Т1-2), показатели 5-летней выживаемости были достаточно высокими — 72-75% - и не различались в зависимости от метода лечения. Аналогичная картина наблюдалась при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы (N0). Показатели 5-летней выживаемости составили 64-68%. Во всех перечисленных случаях медиана выживаемости достигнута не была.
И напротив, комбинированный метод с пред- и интраоперационной лучевой терапией имел значительные преимущества перед хирургическим в тех случаях, когда опухоль прорастала все слои стенки желудка (Рис.1) и имелись метастазы в регионарные лимфатические узлы (Рис.2).
Так, в тех случаях, когда опухоль выходила за пределы серозной оболочки, 5-летняя выживаемость больных после комбинированного лечения составила 55%, а медиана выживаемости - 67 мес. При хирургическом лечении аналогичные показатели оказались статистически достоверно ниже - 29% и 19 мес, соответственно (Р=0,05). Сходная картина наблюдалась и в тех случаях, когда вне зависимости от глубины прорастания первичной опухоли имелись морфологически подтвержденные метастазы в регионарные лимфатические узлы. Комбинированное лечение по сравнению с хирургическим способствовало увеличению показателя 5-летней выживаемости в два раза (49 и 23%), а медианы выживаемости - более чем в три раза (51 и 15 мес).
Больных ранним раком желудка ТІ в обеих группах было по 6 человек. Среди этих больных не было зарегистрировано ни одного случая развития рецидива рака желудка.
Больных раком желудка Т2 (поражение мышечного или субсерозного слоя) также было практически равное количество - 14 в первой группе и 15 во второй. Результаты лечения оказались идентичными: по 5 больных в каждой группе умерли от рецидива опухоли; преобладали отдаленные метастазы, у одного больного был выявлен локальный рецидив.
Больных в стадии T3-4N0 было несколько больше в первой группе, чем во второй (12 и 9, соответственно). После комбинированного лечения 7 из 12 больных были живы либо умерли без признаков рецидива опухоли. После хирургического лечения таких больных было только 3 из 9. Умерли от прогрессирования опухоли 5 больных в первой и 6 больных во второй группе. В трех случаях локализация рецидива не известна. В первой группе у 4 больных были выявлены отдаленные метастазы (канцероматоз брюшины - 3; поражение печени и лимфатических узлов - 1); во второй группе у 4 больных были диагностированы отдаленные метастазы (канцероматоз брюшины - 1; поражение печени и лимфатических узлов - 3), в том числе у двух больных они сочетались с рецидивом в регионарных лимфатических узлах.
Характеристика больных методов диагностики, и лечения
Основываясь на результатах рандомизированного исследования и данных мировой литературы, показаниями к данному виду комбинированного лечения считали рак желудка в фазе местно-регионарного распространения (Т2-4/N1-3 МО). Таким образом, задачей дооперационной и интраоперационной диагностики было исключение случаев раннего рака желудка (ТІ), результаты хирургического лечения которого весьма удовлетворительные, а также генерализованного рака желудка.
Для оценки распространения опухоли и формирования исследуемой группы использовали тот же диагностический алгоритм, что и в контрольной, который включал в себя следующие диагностические процедуры: эндоскопическое исследование с биопсией, трансабдоминальная сонография (у ряда больных была выполнена эндосонография), рентгенологическое исследование легких, а так же ряд общеклинических тестов (общий анализ мочи и крови, исследование свертывающей и антисвертывающей систем крови, биохимическое исследование крови, электрокардиография) по показаниям выполнялась компьютерная томография и различные радионуклидные методы. Совместимость двух методик оценивали по результатам наличия или отсутствия осложнений проведённого лечения в раннем послеоперационном периоде и в динамике в течение одного года. Клинически не проявившиеся изменения в соматическом статусе выявляли на основании изменений в биохимических и клинических показателях крови, общем анализе мочи в предоперационном и послеоперационном периоде. В динамическом наблюдении за больным применяли туже методику обследования, что и на предоперационном этапе.
Стандартизация обследования дала возможность произвести сравнительную оценку групп больных различающихся между собой по критерию выполнения лифодиссекции в объеме D2.
В 2000 - 2002 гг. в исследование было включено 27 больных. Мужчин было 12, женщин - 15; возраст больных колебался от 32 до 71 года, составив в среднем 55 лет. Преобладающей локализацией опухоли был дистальный отдел желудка (13 больных), проксимальный отдел (6), тело желудка (5), в 3 случаях опухоль тотально поражала желудок.
Предоперационное облучение проводили на ускорителе Philips SL 20 в статическом режиме с двух встречных полей. За фракцию доза составляла 4 Гр, суммарная -20 Гр при ежедневном ритме облучения. Интервал от окончания лучевой терапии до операции составлял 4-5 дней.
Оперативное вмешательство выполнено в объеме гастрэктомии у 12 больных, в объеме дистальной субтотальной резекции желудка у 15 больных. Во всех случаях единым блоком с желудком удалялись оба сальника, а также клетчатка вдоль чревного ствола, левой желудочной, общей печеночной и проксимальной части селезеночной артерии (модифицированная D2 лимфодиссекция). Резекцию окружающих желудок органов производили только при прорастании в них опухоли, спленэктомию выполняли также при наличии убедительных данных о метастатическом поражении лимфатических узлов ворот селезенки. У ряда больных производили лимфодиссекцию печеночно-двенадцатиперстной связки. Комбинированные операции выполнены у 6 больных, произведены: спленэктомия (3 больных), плоскостная резекция поджелудочной железы (1), спленэктомия и дистальная резекция поджелудочной железы (1), атипичная резекция левой доли печени (1).
Доза ИОЛТ составила 20 Гр, энергия ускоренных электронов 8-12 МеВ, размеры поля облучения -8-10 см.
При оценке степени распространенности и морфологического строения опухоли использовали 5 издание классификации TNM и Японскую классификацию рака желудка. При морфологическом исследовании удаленного препарата было выявлено, что у большинства больных опухоль имела строение пизкодифференцированной аденокарциномы и недифференцированного рака, в том числе в 7 случаях - перстневидноклеточного рака. Умеренно дифференцированные опухоли имели место у 8 больных, высокодифференцированных опухолей не было выявлено ни в одном случае. В исследуемой группе оказалось трое больных с распространенностью опухоли ТІ, во всех случаях имело место поражение подслизистого слоя стенки желудка, размеры поражения составили 4, 5 и 7 см. При эндоскопическом исследовании и операционной ревизии, опухоли были расценены как инфильтративно-язвенное поражение. У 8 больных опухоль прорастала в мышечный (4) и субсерозный (4) слои. У большинства больных (16) имело место прорастание всех слоев стенки желудка. В двух случаях выявлено распространение опухоли на окружающие органы: прорастание в поджелудочную железу (1 больной) и в поджелудочную железу и селезенку (1). Метастазы в регионарные лимфатические узлы морфологически подтверждены у 15 больных; в 11 случаях имело место поражение 1-6 узлов (N1), в 4 случаях -7-15 узлов (N2). Метастатическое поражение лимфатических узлов второго коллектора лимфооттока (в соответствии с Японской классификацией рака желудка) выявлено у 5 больных. Метастазы обнаруживали в лимфатических узлах вдоль левой желудочной артерии (2 больных), селезеночной артерии (1), общей печеночной артерии (1), чревного ствола и воротах селезенки (1).
Отдаленные метастазы по данным морфологического исследования удаленного препарата были выявлены у 2 больных, они локализовались в лимфатических узлах и в жировой клетчатке брыжейки поперечно-ободочной кишки.
