Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Медико-социальная значимость ожирения 11
1.2. Артериальная гипертензия и ожирение 14
1.3. Сахарный диабет 2 типа и ожирение 16
1.4. Липиды крови и ожирение 17
1.5. Проблема ожирения пубертатно-юношеского периода на современном этапе 18
1.6. Особенности пищевого поведения у пациентов с ожирением 23
1.7. Роль инкретинов в регуляции пищевого поведения. Нейропротекторные эффекты глюкагоноподобного пептида-1 26
1.8. Возможности медикаментозного лечения ожирения. Результаты клинических исследований 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Общий объем и структура проведенных исследований 39
2.2. Методы исследования: 43
2.3. Лабораторные методы исследования 45
2.4. Специальные методы исследования 49
2.5. Методы статистического анализа. 52
Глава 3. Результаты собственных исследований 53
3.1 Сравнительная характеристика метаболических, гормональных, психических особенностей ожирения у молодых мужчин с дебютом заболевания в детском и подростковом возрасте 53
3.1.1 Характеристика и оценка полученных данных в I–ой подгруппе 53
3.1.2. Характеристика и оценка полученных данных во II–ой подгруппе 64
3.1.3. Характеристика и оценка полученных данных в III–й подгруппе 78
3.1.4. Характеристика пациентов и оценка полученных данных в IV–ой подгруппе, оценка инкретиновой функции по уровню ГПП-I базально и входе теста с пищевой нагрузкой 90
3.1.5. Характеристика и оценка полученных данных в V–ой подгруппе 96
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 100
4. Базальный уровень ГПП-1 у 77,7 % пациентов с ожирением без нарушений углеводного обмена был повышен, при отсутствии ответа на пищевую нагрузку как на фоне приема
орлистата, так и без него, что может указывать на наличие резистентности и лежать в основе
формирования начального этапа метаболических нарушений. 121
Практические рекомендации 123
Список сокращений 124
Список литературы: 126
- Сахарный диабет 2 типа и ожирение
- Возможности медикаментозного лечения ожирения. Результаты клинических исследований
- Специальные методы исследования
- Характеристика и оценка полученных данных в III–й подгруппе
Сахарный диабет 2 типа и ожирение
Темпы распространения ожирения, как в экономических развитых странах, так и в развивающихся государствах сопоставимы с масштабами эпидемии [90]. До 1980 г. частота ожирения в индустриально развитых странах не превышала 10%. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, уже в 2012 году свыше 1,4 млрд. населения Земли имели избыточный вес. Из этого числа свыше 200 млн. мужчин и почти 300 млн. женщин страдают ожирением. (ВОЗ, информационный бюллетень № 311, май 2012). Согласно прогнозу, к 2015 г. избыточная масса тела будет отмечаться у 2.3 млрд.человек и более чем у 700 млн. – ожирение [155].
За последние 25 лет в странах Европейского Союза (ЕС) количество больных ожирением утроилось и составило 130 млн., ещё 400 млн. имеют избыточную массу тела, что в целом составляет 50% взрослого населения. Кроме того, в странах ЕС избыток веса наблюдается у 20 % детей, в том числе у трети из них – ожирение [156].
В Великобритании в 1980 г. ожирением страдали 8% мужчин и 6% женщин, за период с 1993 по 2004 г. распространенность заболевания увеличилась от 13,6% до 24% среди мужчин и от 16,9% до 24,4% среди женщин [158].
В США количество больных с ожирением возрастало на 50% в течение каждого из двух последних десятилетий. В 2007 г. минимальная распространенность ожирения (в пределах 15-19% населения) зарегистрирована лишь в одном из штатов, в 20 штатах частота заболевания составила 20-24%, в 27 штатах-25-29% и в 3 штатах - от 30% и более. В настоящее время в США избыточную массу тела либо ожирение имеют 71% мужчин и 62% женщин. Необходимо отметить, что резко увеличилось количество пациентов с морбидным ожирением [147]. Для многих развивающихся стран к настоящему времени ожирение представляет более значимую угрозу здоровью, чем дефицит питания.
В странах Южной Африки, Мексике, Египте избыток веса имеют свыше половины населения, в Латинской Америке и североафриканских государствах -каждый четвертый житель [122].
В Российской Федерации по данным ВОЗ на 2010 год избыточную массу тела либо ожирение имели 46,5 % мужчин и 51,7 % женщин [155].
По данным ВОЗ в 2010, на планете около 40 млн. детей младше 5 лет имели избыточную массу тела. В США, за последние 10 лет, количество подростков с ИМТ выше 95 перцентилей увеличилось с 15,5% до 23,4% [159]. Подобная ситуация складывается и в Европе, где ожирение среди подростков в североевропейских странах возросло с 8% до 21 %, а в южно - европейских с 17% до 23% [63].
В России эта проблема менее масштабна. По данным эпидемиологического исследования избыток массы тела и ожирение у детей 12-17 лет встречается у 9,5% и 2,3% соответственно[17]. Однако тенденция к неуклонному росту ожирения отмечается и в нашей стране, что несомненно вызывает обеспокоенность и необходимость расширять терапевтические возможности в управлении данным заболеванием.
По данным ФГБУ ЭНЦ, 11,8% подростков, проживающих в России, имеют избыточный вес, из них у 2,3% диагностировано ожирение. Следовательно, в России более 2,7 млн. подростков имеют избыточный вес, из них 0,5 млн. страдают ожирением (Трошина Е.А., 2013). Ожирение в юношеском возрасте в 70% случаев ассоциируется с артериальной гипертензией, в 25% случаев – с нарушенной толерантностью к глюкозе.
Эпидемия ожирения опасна тем, что значительно ухудшает здоровье населения. Ожирение связано с наиболее распространенными и требующими больших затрат на лечение заболеваниями: СД 2 типа, артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), рядом опухолей. В организме человека ожирение нарушает деятельность, по крайней мере, 9 органов и систем. Именно андроидный тип ожирения чаще сопровождается сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом типа 2.
Избыточный вес способствует развитию инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ), приводя к развитию ИБС и артериальной гипертензии. Избыток веса также сопровождается увеличением уровня общего холестерина и липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП). Установлено, что продукция холестерина (ХЛ) у людей с ожирением увеличивается в среднем на 20 мг на каждый избыточный килограмм жира. На каждые 4,5 кг избыточной массы тела показатель систолического АД повышается на 4, 5мм.рт.ст.
Опасными и практически неизбежными спутниками ожирения являются синдром обструктивных апноэ во сне, артрозы, повышается частота случаев рака толстого кишечника и желчного пузыря.
Распространенность метаболического синдрома, одним из критериев которого является ожирение, среди взрослого населения, оцененная с помощью критериев метаболического синдрома 2005 года, довольно высока. В США, к примеру, она составляет 23,7% (24% – среди мужчин и 23,4% – среди женщин). В возрастных группах от 20 до 49 лет метаболический синдром чаще отмечается у мужчин, в группах 50-69 лет распространенность практически одинакова у мужчин и женщин, у лиц старше 70 лет метаболический синдром чаще наблюдается у женщин.
Растущая заболеваемость населения увеличивает расходы на медицинскую помощь, приводит к сокращению продолжительности и ухудшению качества жизни людей. Ожирение все больше рассматривается как социально значимое заболевание. Выявлено, что 60% детей и подростков с ожирением имеют один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и более 20% - имеют два и более [72].
Возможности медикаментозного лечения ожирения. Результаты клинических исследований
Из 10 диагностических критериев депрессии основными являются два: пониженное, или печальное, настроение и утрата интересов или чувства удовольствия. Если они длятся не менее 2 недель и сочетаются не менее чем с двумя дополнительными симптомами, этого достаточно для верификации депрессии. Важной жалобой больного депрессией может быть тревога. Сочетание депрессии и тревоги наблюдается в 62% случаев. При ожирении чаще всего наблюдается сочетание тревожных и депрессивных расстройств. Следует учитывать, что пациенты с ожирением и депрессией могут предъявлять жалобы исключительно на отдельные стойкие соматические симптомы, например, на усталость и боль. Иногда основной жалобой становится повышенная раздражительность. Таким образом, являясь неизбежными, эмоционально-личностные и психовегетативные расстройства при ожирении ухудшают качество жизни больных и требуют обязательной коррекции. Расстройства в психической сфере принимают значительное участие в формировании многообразных форм нарушений ПП при ожирении [9]. Особенности пищевого поведения, мотивации и эмоции тесно связаны между собой и не только играют важную роль в поддержании жизнедеятельности организма, но могут быть пусковыми факторами формирования патологических типов ПП, которые нередко приводят к развитию абдоминального ожирения.
В настоящее время выделяют следующие типы нарушения ПП: эмоциогенное, экстернальное и ограничительное. Эмоциогенное ПП характеризуется приемом пищи на фоне эмоционального дискомфорта, встречается у 60% пациентов с ожирением, по данным отечественных исследователей [31].
В структуре эмоциогенного пищевого поведения выделяют компульсивное ПП (пароксизмальная форма), синдром ночной еды и сезонно-аффективные расстройства. Компульсивное пищевое поведение характеризуется эпизодами переедания, длящимися не более 2 часов, количество съеденного очевидно больше обычного; ощущение невозможности контроля приема пищи (частота эпизодов в среднем не менее 2 раз в неделю на протяжении полугода). Синдром ночной еды проявляется: утренней анорексией, вечерней и ночной булимией, нарушениями сна. Главным отличительным признаком сезонно-аффективных расстройств является возникновение клинических симптомов в основном в темное время года (в нашей географической зоне – с конца октября по начало марта) и самопроизвольное исчезновение в светлое время года. Прием пищи провоцируется внешними раздражителями – внешний вид, запах пищи, реклама продуктов, вид принимающих пищу людей. Данный тип пищевого поведения встречается практически у всех пациентов с ожирением. Для него характерны, прежде всего хаотичные, непоследовательные эпизоды ограничения приема пищи, которые постоянно нарушаются пациентом, что ведет к декомпенсации в психической и вегетативной сферах [11].
По данным различных исследований у пациентов с ожирением наблюдается депрессия, тревога, ухудшение качества жизни, снижение самооценки и социальная дезадаптация [47, 64, 80, 128].
Связь лишнего веса и психологических проблем неоднозначно оценивается в различных исследованиях. Например, некоторые исследования показывают положительную связь симптомов депрессии и тревоги и тяжелой степени ожирения [6], тогда как в других не отмечается никакой связи [9], или даже найдена отрицательная корреляция [85].
Также имеются противоречивые данные о влиянии фактора пола на возникновение депрессивных и тревожных симптомов при ожирении. Большинство работ выполнены на женской выборке, но в тех исследованиях, где в исследуемую выборку входили мужчины, результаты неоднозначны.
В некоторых исследованиях было показано, что депрессия и тревога имеют положительную корреляцию со степенью ожирения только у женщин, тогда как у мужчин не наблюдается данного эффекта [93]. В другом исследовании было показано, что у мужчин с ожирением вероятность возникновения депрессии ниже, чем в общей популяции [5].
По-прежнему является неясным механизм влияния ожирения на возникновение психических симптомов. Причинно-следственные связи между депрессией и ожирением носят сложный характер. С одной стороны, ряд исследователей считает, что ожирение вызывает депрессивные симптомы из-за ухудшения физического здоровья, снижения двигательной и социальной активности [98]. Также важным фактором, способствующим возникновению депрессивных симптомов является чувство стыда и социальная тревога.
С другой стороны, метаболические нарушения при депрессии могут способствовать повышению веса и возникновению ожирения. Последние исследования даже рассматривают ожирение как физическое проявление нейроэндокринных процессов, связанных с депрессией [14]. В частности, в нескольких проспективных исследованиях показано, что стрессы и депрессивная симптоматика в детском возрасте могут служить предиктором возникновения ожирения во взрослом возрасте [75].
Депрессия и ожирение имеют сложную мультифакторную природу, но в любом случае важным общим фактором для депрессии и ожирения являются нарушения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.
Специальные методы исследования
Для изучения уровня глюкагоноподобного пептида -1, инсулина и глюкозы плазмы крови было отобрано 27 молодых мужчин с ожирением. В данном исследовании всем нашим пациентам проводился тест с пищевой нагрузкой. Исследуемую подгруппу составляли 14 пациентов, которые перед пищевой нагрузкой принимали 120 мг орлистата и ранее не имели опыта приема данного препарата. Другие 13 пациентов (подгруппа контроля) орлистат перед пищевой нагрузкой не принимали. Тест с пищевой нагрузкой состоял в приеме натощак в течение пяти минут эмульгированного жира в виде 20%- ой сметаны (из расчёта 130 г жира на 2 м поверхности тела) и 50 г белого хлеба. Данный тест проводился утром натощак, и этому предшествовало ночное голодание в течение не менее 10-12 часов. После забора крови натощак пациент должен был не более чем за 5 минут принять пищевую нагрузку. Забор крови производился натощак, далее через 30 минут и 120 минут после пищевой нагрузки. Обследование на 30-й минуте проводилось для оценки выраженности пиковой секреции ГПП-1. Для оценки пиковой секреции ГПП-1 была выбрана именно 30-я минута, так как в большинстве работ, изучающих секрецию гомонов инкретинового ряда в ходе углеводной нагрузки пиковые значения ГПП-1 приходились на интервал 30-40 минут после нагрузки, а к 120 минутам уровень гормонов возвращался к исходному (Carr R.D., 2010).
В процессе теста пациентам не разрешалось принимать пищу и курить. Для исследования проводился забор крови из локтевой вены в пробирки с ЭДТА. Сразу после забора крови образцы помещались в центрифугу с охлаждением. Пробы с плазмой подвергались быстрой глубокой (-20С) заморозке. Определение уровня глюкагоноподобного пептида-1 (норма натощак 0,5-3,0 нг/мл) производилось с использованием иммуноферментного метода (набор YK160 GLP-1 EIA Kit, Yanaihara institute inc., Япония). Определение инсулина и глюкозы плазмы у исследуемых пациентов осуществлялось натощак и через 120 минут после пищевой нагрузки.
Психологическое обследование испытуемых обеих подгрупп проводилось дважды: перед назначением лечения и после окончания 12-недельного курса. В исследовании были использованы следующие методики: 1. Оценка выраженности депрессивной симптоматики проводилась с помощью опросника депрессии Бека. 2. Оценка выраженности тревожной симптоматики проводилась с помощью опросника тревоги Бека 3. Для оценки выраженности социальной тревоги и дезадаптации использовались шкала Либовица, и шкала тревоги Шихана. 4. Пищевое поведение оценивалось с помощью голландского опросника DEBQ.
Опросник депрессии Бека разработан для оценки степени тяжести депрессивного синдрома. Опросник включает в себя 21 категорию симптомов и жалоб. Каждая категория состоит из 4-5 утверждений, соответствующих специфическим проявлениям/симптомам депрессии. В соответствии со степенью выраженности симптома, каждому пункту присвоены значения от 0 (симптом отсутствует или выражен минимально) до 3 (максимальная выраженность симптома). Некоторые категории включают в себя альтернативные утверждения, обладающие эквивалентным удельным весом. Каждое утверждение оценивается от 0 до 3 баллов в соответствии с нарастанием тяжести симптома. Суммарный балл составляет от 0 до 62. Результаты суммирования набранных баллов определяют наличие депрессии у каждого пациента и степень её тяжести (0-9 -депрессия отсутствует, 10-15 - легкая депрессия (субдепрессия), 16-19 – легкая - умеренная, 20-29 умеренно - выраженная, 30-62 - тяжелая). Шкала Либовица - позволяла оценить расстройства, протекающие с явлениями социальной тревоги. Шкала Либовица состояла из 24 вопросов. Пациентам предлагалось 4 варианта ответа, которые далее оценивались как, наличие страха или тревоги в ходе различных ситуаций или же избегание данной ситуации. Выраженность социальной тревоги оценивалась в суммарном количестве полученных при ответе процентов:
Шкала Шихана, которую разработал Шихан (Sheehan), является достаточно простым в применении диагностическим инструментом для оценки тревоги и позволяет выявить наличие основных симптомов тревоги и панических атак с акцентом на соматизированных и вегетативных компонентах тревожного расстройства. Шкала Шихана (ShARS)-субъективная шкала, позволяющая оценить тяжесть тревожного расстройства (Sheehan DV, Sheehan Кг Int J, 1983).
Шкала сформирована на основании основных клинических симптомов тревоги и панических атак. Выраженность симптомов трактуется в зависимости от их оценки пациентом от 0 до 10 следующим образом: 0-1 - совсем не страдает 1-3 - слегка страдает 4-6 - умеренно страдает 7-9 - сильно страдает 7-10 - очень сильно страдает Пищевое поведение у пациентов оценивалось с помощью голландского опросника DEBQ.
Опросник DEBQ представляет собой анкету, состоящую из 33 вопросов, каждому из которых соответствует 6 вариантов ответов: никогда, редко, иногда, часто, очень часто, всегда (оцениваемых от 0 до 5 баллов). В опроснике DEBQ оцениваются три фактора пищевого поведения: ограничительное, эмоциогенное и экстернальное. Полученные баллы по каждому типу пищевого поведения суммируются и делятся на количество вопросов (10 для ограничительного и эмоциогенного, 13 для экстернального). Нормативные данные опросника по ограничительному ПП 2,4, эмоциогенному - 2,0, экстернальному - 2,7.
Статистическая обработка полученных данных была проведена на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc., 2001, США, версия 6.0) и программы BIOSTATISTICA 4.03 (S.A. Glantz, McGraw HillБ перевод на русский язык – «Практика», 1998).
Для оценки исследуемых групп были использованы методы описательной статистики (Ме –медиана; 25 и 75 – 1 и 3-й квартили). Для сравнения более двух независимых выборок использовался непараметрический метод Краскела -Уоллиса (критерий Н). Для сравнения дитохимических номинальных переменных использовался критерий хи – квадрат (х). Внутригрупповая корреляция признаков осуществлялась методом ранговой корреляции Спирмена (r). Статистически значимыми считались различия при р 0,05.
Характеристика и оценка полученных данных в III–й подгруппе
По мнению авторов, при АГ и избыточной массе тела значимо снижена чувствительность тканей к инсулину по сравнению с больными ожирением, имеющими нормальные показатели АД. При этом наблюдается прямая корреляция между величиной инсулинорезистентности и артериальным давлением (Johnson D., Prudhomme D. 1992). Сочетание ожирения с АГ увеличивает риск развития ИБС в 2-3 раза, а мозговых инсультов в 7 раз [36].
Заслуживает внимание то, что у пациентов с дебютом ожирения с детства, исходно отмечались более высокие показатели антропометрии (масса тела, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ), как в исследуемой подгруппе, где больные получали орлистат, так и в подгруппе контроля.
При оценке показателей углеводного и жирового обменами нами также были отмечены отличия между исследуемыми подгруппами. Уровень глюкозы плазмы натощак статистически не отличался во всех исследуемых группах. Однако нами была выявлена тенденция к более высокому уровню инсулина натощак и уровню инсулинорезистентности по данным индекса НОМА-IR у пациентов с дебютом заболевания в детском возрасте, чем у пациентов с дебютом ожирения с подросткового возраста.
В работе Фоминой (2009) отмечено, что содержание холестерина высокой плотности снижено у всех больных ПЮД. С увеличением степени ожирения — это снижение становится более значимым. Наиболее выраженные изменения атерогенной направленности жирового обмена выявлены при висцеральном типе ожирения у больных ПЮД, проявляющееся гиперхолестеринемией, снижением холестерина высокой плотности, повышением коэффициента атерогенности [35].
По данным работы Полубояриновой (2009), при оценке показателей липидного спектра и их нарушений статистически значимых отличий между ожирением с дебютом в подростковом возрасте и группами с более ранним и более поздним развитием заболевания отмечено не было.
По мнению Williams CL, при обследовании детей, которые имели избыточный вес, отмечено, что повышение уровня ЛПНП, холестерина и триглицеридов увеличено не существенно, по сравнению с детьми с более высокой степенью выраженности ожирения. У детей с высокими показателями ИМТ, повышается уровень триглицеридов и снижается ЛПВП. Также у данных пациентов повышение АД встречается чаще у детей с выраженным ожирением, чем с избытком массы тела, следовательно, повышается риск развития сопутствующих заболеваний, связаных с детским ожирением [149].
Проанализировав частоту встречаемости нарушений основных липидных параметров, мы получили, что у 57 % исследуемых пациентов прослеживается тенденция к гиперхолестеринемии и у 35 % - выявлена гипертриглицеридемия, но чаще, это отмечено в подгруппах с дебютом ожирения с детства. Частота гиперхолестеринемии у молодых мужчин с дебютом ожирения с детства составила 59%, а в подгруппе с дебютом с пубертата 54,0 % случаев. Гипертриглицеридемия была отмечена 29 % пациентов с дебютом ожирения с детства и у 23% исследуемых с дебютом заболевания с пубертата.
Поскольку ожирение может быть вторичным, всем нашим пациентам проводился ряд гормональных исследований, с целью исключения симптоматических форм ожирения. Функциональное состояние щитовидной железы нами оценивалось по уровню ТТГ и свободного Т4: статистических отличий по данным параметрам в группах мы не выявили, гипотиреоз не был выявлен ни у одного из пациентов. Функциональное состояние надпочечников оценивалось по уровню кортизола в крови.
Анализ данных гормонального статуса показал, что исходно уровень кортизола крови был ближе к верхней границе нормы в подгруппах с дебютом ожирения с детства. Во всех подгруппах также определялся уровень пролактина: гиперпролактинемии не было выявлено ни у одного пациента. Также для исключения вторичного (эндокринного) ожирения у пациентов производилось определение уровня тестостерона и эстрадиола. В ряде исследований было показано, что у мужчин с избыточной массой тела повышен уровень эстрадиола и эстрона. Это происходит в результате действия фермента ароматазы, превращающей избыточное количество андрогенов в эстрогены (однако повышенное содержание эстрогенов не сопровождается симптомами феминизации). Среди лабораторных методов диагностики ведущее место занимает определение уровня общего тестостерона. Снижение концентрации общего тестостерона свидетельствует о наличии у пациента гипогонадизма [23].
По литературным данным, у мальчиков с ожирением, среди эндокринных нарушений выявляется ускоренная конверсия андрогенов в эстрогены [31].
Причины, ведущие к изменению содержания тестостерона, до конца не изучены и являются в настоящее время спорными.
Доказано, что гипотестостеронемия является мощным стимулирующим фактором роста висцеральных адипоцитов (Carey D.G. 1998). По мнению Peiris A.N. и соавторов (1987), большое влияние на увеличение висцеральных адипоцитов оказывает сниженная андрогенная активность плазмы у мужчин.
Гипотестостеронемия у мужчин с ожирением является важным фактором поддержания и прогрессирования ожирения. Низкий уровень тестостерона являются предиктором развития инсулинорезистентности и, как следствие, сахарного диабета типа 2 (Stellato R., 2000). По данным ряда исследований Peiris A.N. et al. (1987), Simon D. et al. (1997), Fomina (2009) I.A. выявлена чёткая отрицательная взаимосвязь между уровнем тестостерона и инсулина.
У наших пациентов на скрининге снижение уровня тестостерона было выявлено у 22,0% пациентов, с дебютом ожирения с детства и у 18,0 % исследуемых, с дебютом заболевания с пубертата. При анализе уровня других гормональных показателей изменений не выявлено.
Анализируя полученные данные, существенных различий ни по метаболическим, ни по гормональным показателям у молодых мужчин с дебютом ожирения как с детсва, так и пубертата выявлено не было. Однако у наших пациентов с наличием более выраженных изменений трофики кожи в виде бордовых стрий, в подавляющем случае, дебют ожирения приходился на детский возраст.
